Antikoagülan Tedavi: Genel Bak ş Prof. Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Ünitesi, ANKARA Antikoagülan tedavi, lokalizasyon ve klinik tablo aç s ndan geniş bir spektrum oluşturan tromboembolik hastal klar n profilaksi ve tedavisinde yaşamsal önem taş yan vazgeçilemez bir tedavi yöntemidir. Ancak antikoagülan tedavinin bazen hasta hayat n tehdit edebilen en önemli komplikasyonu kanama olmaktad r. Bu nedenle antikoagülan tedavinin tromboz veya kanamaya yol açmayacak şekilde planlanmas, klinik ve laboratuvar monitörizasyonun titiz bir biçimde düzenlenmesi yaşamsal önem taş maktad r. Bu özel ekte klinik pratik aç s ndan antikoagülan tedavinin temel konular üzerinde durulacakt r. Hemostaz ve trombozun teorik arka plan yaz n n kapsam d ş nda tutulmuştur. Otuz y l aşk n süredir klinik pratikte oldukça etkin ve yayg n olarak kullan lmakta olan klasik antikoagülan tedavi stratejisi, beş-yedi günlük k sa süreli intravenöz (IV) heparin uygulamas n takiben üç-alt ay süreyle oral antikoagülan tedavisidir. Bu yaklaş mda IV heparinin süresini yedi günden daha fazla uzatmamak heparine bağl trombotik trombositopeni sendromu (HITT) riskini azaltmak aç s ndan önemlidir. Oral antikoagülanlar n tedavinin erken döneminde protein C/protein S sistemini bloke etme özellikleri nedeniyle tromboza eğilim doğurmalar söz konusu olduğundan heparin ve oral antikoagülan protrombin zaman (PT) terapötik düzeylere ulaşana kadar (iki-dört gün) birlikte verilmelidir. Daha sonra tek baş na oral antikoagülan ilaç tromboz tedavisi ile birlikte tromboza yol açan klinik riskler ortadan kalkana kadar uygulanmal d r. Bu süre genelde üç-alt ay gibi bir süre olabileceği gibi baz durumlarda, özellikle herediter trombofili ile birlikte düzeltilemeyen trombotik risk faktörü olan hastalarda, yaşam boyu da sürebilir. Tromboza eğilim doğuran kal tsal (herediter trombofili) ve kazan lm ş (akkiz hiperkoagülabilite) risk faktörleri Tablo 1 de özetlenmiştir (1-6). HEPARİN: BİR ESKİ DOST Heparin, yaklaş k 80 y ldan beri bilinen ve antikoagülan amaçl kullan lan bir ilaçt r. Bu amaçta etkin olmakla birlikte farmakokinetik, biyofizik ve biyolojik s n rl l klar vard r. Klasik standart anfraksiyone heparin, büyük ve uzun bir molekül olmakla birlikte esas antikoagülan aktivitesi antitrombin III e bağlanan pentasakkarid bölgesi ile gerçekleşmektedir. Antitrombin III e bağlanan heparin, başl ca trombin, IXa ve Xa koagülasyon faktörlerini inaktive ederek antikoagülan etkisini göstermektedir (3). Heparin, nonspesifik olarak bir dizi plazma proteinine ve plateletler ya da endotel hücrelerinden sal nan proteinlere bağlan r. Histidinden zengin glikoproteinler, fibronektin, lipoproteinler, vitronektin, fibrinojen, ve von Willebrand faktör heparin bağlayan proteinlere örnek olarak gösterilebilirler. Bu proteinlerin bir k sm akut faz reaktan olduklar için akut ve kronik hastal klarda kan düzeyleri nonspesifik biçimde artar. Ayr ca akut trombotik olay sürecinde de say - lan proteinlerden baz lar n n plazma seviyeleri yükselir. Bu proteinler, her ne kadar heparine affiniteleri antitrombin III kadar olmasa da konsantrasyonlar antitrombin III e göre çok daha yüksek olduğu için heparine bağlanmada antitrombin III ile yar ş rlar. Klinik pratikte heparin uygulamas na antikoagülan 4
Tablo 1. Tromboza eğilim doğuran herediter ve kazan lm ş risk faktörleri. Herediter trombofili nedenleri Protein C eksikliği Protein S eksikliği Antitrombin III eksikliği Aktive protein C rezistansı Faktör V Leiden mutasyonu Faktör V Cambridge mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Disfibrinojenemi Homosisteinemi Kazanılmış tromboza eğilim nedenleri Postoperatif dönem Ortopedik cerrahi İmmobilite İleri yaş (65 yaş üstü) Kanser Oral kontraseptif ilaçlar Gebelik Variköz venler ve/veya venöz yetmezlik Miyeloproliferatif hastalıklar (esansiyel trombositoz, polisitemia vera vd.) Paroksismal noktürnal hemoglobinüri Ülseratif kolit Heparine bağlı trombotik-trombositopeni (HITT) Antifosfolipid antikorlar Lupus antikoagülan Sistemik lupus eritematozus (SLE) Diabetes mellitus Cushing sendromu Hepatik yetmezlik Konjestif kalp yetmezliği Miyokard infarktüsü Serebrovasküler olay Majör travma ve kırıklar Renal yetmezlik Nefrotik sendrom yan t n tahmin edilememesi, yoğun bireysel değişkenlikler göstermesi ve baz hastalarda heparin rezistans varken baz lar nda düşük dozlarda bile kanaman n oluşabilmesinin alt nda yatan mekanizma heparinin bu farmakokinetik k s tl l ğ d r (3-6). Son 15 y ld r giderek yoğunlaşan çal şmalarla anfraksiyone klasik standart heparinden bir dizi düşük molekül ağ rl kl heparin (DMAH) klinik kullan ma uygun ilaç olarak üretilmiştir. Say lar sürekli artan DMAH grubundan olan heparin moleküllerinin anti- FXa etkileri antitrombin etkilerine göre daha fazla olduğu için kanama yan etkileri anfraksiyone heparine göre daha seyrek olarak ortaya ç kmaktad r. DMAH, heparinin bağland ğ proteinlerden çoğuna bağlanmad klar için yukar da anlat lan farmakokinetik riskleri heparine göre daha düşüktür (3,4). KLASİK STANDART ANFRAKSİYONE HEPARİN Standart heparin moleküllerinin yaklaş k üçte biri esas fonksiyone pentasakkarid bölgesini içerir. Kalan k sm n antikoagülan etkinliği minimaldir. Anfraksiyone heparin, fibrine bağlanm ş durumda olan trombini ve plateletlere bağlanm ş durumda olan Faktör Xa y inaktive edemez. Bu heparinin biyofiziksel bir s n rl l ğ d r. Bu k s tl l k nedeniyle klinik pratikte heparin, yüksek riskli koroner anjiyoplasti, koroner by-pass cerrahisi ve koroner trombolizde tek baş na etkin değildir. DMAH grubu ilaçlarda da bu biyofizik k s tl l k vard r. Hirudin gibi direkt trombin inhibisyonu yapan moleküllerde bu s n rlama yoktur ve klinik aç dan trombin inhibitörlerini heparinlere karş avantajl k lar. Heparinin diğer etkileri doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) sal n m n artt rmas, trombosit fonksiyonlar n bozmas ve vasküler permeabiliteyi artt rmas d r (3). Standart heparine antikoagülan yan t hastalar aras nda çok farkl l k gösterir. Bu nedenle heparin tedavisi uygulanan her hastada tedaviye başlamadan önce aktive parsiyel tromboplastin zaman (aptt) ve/veya p ht laşma zaman bak lmal tedavi süresince de klinik seyir ile birlikte bu parametrelerin monitörizasyonuyla tedavi dinamik bir biçimde titre edilerek yönlendirilmelidir. Heparinin plazma proteinleri, endotel hücreleri ve plateletlere bağlanma derecesi antikoagülan yan t etkiler. Baz hastalarda terapötik aptt seviyeleri elde edebilmek için yüksek dozlarda heparin gerekebilmektedir (heparin rezistans ). Tedavinin ilk 24-48 saatlik k sm nda yetersiz dozda heparin alanlarda sonraki dönemde trombotik olay n nüks ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle uygulamada geri kal nmamal d r. Pratikte standart heparinle antikoagülan tedaviye başlarken 5000 veya 10.000 U IV bolus yap lmas n takiben IV sürekli infüzyon şeklinde günde 30.000 U uygulanmas önerilir. Hastada var olan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre başlang ç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler 5
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış için heparin dozaj aptt yi terapötik düzeylerde, örneğin kontrolün iki kat, tutacak şekilde ayarlan r. Diğer yandan aptt ölçümlerinde laboratuvarlar ve koagülometreler aras nda belirgin farkl l klar olduğu için tercihen monitörizasyonun ayn laboratuvarda yap lmas uygun olacakt r. aptt yan t nda diurnal varyasyon olduğu için plazma örneklerinin olabildiğince ayn saatlerde, örneğin sabah aç karn na, al nmas önerilmektedir. Örnek al m nda tüm koagülasyon testlerinde olduğu gibi özenli davran lmal, aş r venöz staz uygulanmamal, mayi giden yoldan kan örneği al nmamal, özel örnek tüpe önerilen oranlara uygun miktarlarda venöz kan dikkatlice konulmal - d r. Uzun süre beklemiş ve/veya p ht oluşmuş tüplerde çal şma yap lmamal d r. Trombozdan koruyucu dozda (profilaktik) heparin subkütan (SC) olarak günde 2 veya 3 kez 5000 U uygulamad r. Antitrombotik profilakside bu doz başar yla uygulanabilmektedir. SC uygulama uzun süreli olursa aptt yi uzatabilmektedir (3). Heparin kullan lmas n n bir dizi komplikasyonlar vard r. Komplikasyonlar IV veya SC uygulama s ras nda görülebilir. Bunlardan en önemlisi kanamad r. Kanama temelde altta yatan klinik risk faktörlerine bağl d r. Yaşl larda, özellikle 65 yaş üstünde ve kad nlarda heparine bağl kanama komplikasyonunun daha s k görüldüğü bildirilmiştir. Heparin kullan m - n n son derece önemli ancak az tan nan bir komplikasyonu heparine bağl olarak gelişip trombositopeni ve arteryel ve/veya venöz trombozlarla seyreden HITT sendromudur. Heparin kullanan hastalar n %5-7 sinde değişik klinik ciddiyette ortaya ç kmaktad r. Daha önceden heparin alan hastalarda veya yedi günden uzun süreli uygulamalarda risk daha fazlad r. HITT tan nmad ğ nda heparine devam edilip, hatta trombotik olaylar nedeniyle heparin dozu artt r ld ğ nda vahim durumlarla karş laş labilir. Klinik morbidite ve mortalitesi çok ağ r olabilmektedir. Tedavisinde hirudin ve argatroban gibi spesifik trombin inhibitörleri, heparinoid bir antikoagülan ilaç olan danaparoid, ve defibrinojenize edici ajan olan Ankrod kullan l r. HITT gelişen hastalarda heparin hemen kesilmeli ve yaşam boyu bir daha verilmemelidir. Bu hastalarda DMAH de uygulanmamal d r. Çapraz reaksiyon verebilirler. Heparinin diğer yan etkileri, özellikle gebelerde osteoporoz, karaciğer enzimlerinde yükselme, hipoaldosteronizm, hipersensitivite ve allerjik cilt döküntüleridir. DMAH grubu ilaçlarda bu yan etkiler anfraksiyone heparin ile karş laşt r ld ğ nda daha seyrek olarak ortaya ç kmaktad r (3,4,7). DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER (DMAH) DMAH grubu ilaçlar, çok büyük olan anfraksiyone heparin molekülünün kimyasal veya enzimatik tekniklerle kontrollü depolimerizasyonu sonucunda elde edilmektedir. Standart heparinin molekül ağ rl ğ (MA), 12.000-15.000 kda iken, DMAH lerin MA, 4000-6500 kda aras ndad r. Değişik DMAH antikoagülanlar molekül ağ rl klar, plazma klerensleri, TFPI sal m dereceleri, glikozaminoglikan içerikleri, ve biyoyararlan mlar aç s ndan farkl l k arzederler. Anti-FXa/anti-FIIa aktivite oran en yüksek olan DMAH (s kl kla 2/1 ile 4/1 aras ndad r): Hemorajik yan etkisi en az, antitrombotik aktivitesi en fazla bulunan yani ideal s n rlarda olan ilaçt r. Plazma proteinlerine standart heparinlere göre daha az bağlanmas da farmakokinetik aç dan önemli bir avantajd r. Yar ömürleri daha uzundur. Günde tek doz uygulama ve hospitalizasyon olmaks z n ayaktan tedavi mümkün olabilmektedir. DMAH lerin trombini inhibe etmeleri standart heparine göre çok daha az olduğu için pratikte DMAH kullan m s ras nda p ht laşma zaman veya aptt gibi laboratuvar testleriyle monitörizasyona gerek yoktur. Bu önemli bir pratik avantajd r. Hastane d ş antikoagülan tedavi yaklaş - m nda rahat ve güvenli uygulama ile birlikte laboratuvar monitörizasyon gerekmemesi DMAH kullan m n rasyonel k lmaktad r. Akademik olarak DMAH uygulanmas s ras nda hemostatik monitörizasyon istenirse Faktör Xa düzeyine bak larak yap labilir (4,8). DMAH ler pratik olarak standart heparinin uyguland ğ hemen her alanda denenmektedir. İskemik strok ve anstabil anjina gibi arteryel trombotik olaylarda da etkinliği gösterilmiştir. Koroner anjiyoplasti sonras restenoz riskini azaltmada heparinin olduğu gibi DMAH grubu ilaçlar n da etkinliği yoktur. DMAH preparatlar n n farmakolojik profilleri çok heterojen ve değişken olduğundan bu ilaçlar birbirleriyle, plaseboyla ve standart heparinle karş laşt rmalar n yapan çal şmalar n, özellikle meta-analizlerin yorumlanmas güçlük göstermektedir. Profilaksi ve tedavi amac yla kullan labilen enoksaparin, tinzaparin, dalteparin, nadroparin, klivarin, ardeparin gibi DMAH preparatlar mevcuttur. Bu ilaçlarla trombotik olay n profilaksi ve tedavisinde klinik gidiş genelde paralellikler göstermekle birlikte bazen bireysel farkl l klar gözlenebildiğinden DMAH ile antitrombotik yaklaş mda hastadaki klinik yan ta göre preparat değişikliği yoluna gidilebilmektedir. DMAH uygulan rken kullan lan preparat n farmakokinetik profili ve klinik tabloya göre gereken doz ve uygulama modifikasyonlar yap lmal d r (8,9). 6
ORAL ANTİKOAGÜLAN (VARFARİN) TEDAVİSİ Varfarin, vitamin K ya bağ ml koagülasyon faktörlerini inhibe ederek etki gösterir. Vitamin K antagonizminin antikoagülan etkiye sahip olduğu 1930 y l ndan beri bilinmektedir. Bu alanda geliştirilen kumarin derivelerinin tipik bir örneği olan varfarin ad s k klinik kullan m nedeniyle oral antikoagülan terimiyle sinonim hale gelmiştir. Oral varfarin gastrointestinal sistemden süratle absorbe olur. Varfarinin 36-42 saatlik bir yar ömrü olmakla birlikte antikoagülan etkisi günlerce sürebilir (10). Geniş bir klinik spektrum şeklinde kendisini gösteren arteryel ve venöz tromboembolik olaylar n profilaksi ve tedavisinde varfarin başar yla kullan lmaktad r. Kumarin deriveleri vitamin K ya bağ ml olarak sentezlenen Faktör II, VII, IX ve X un inaktivasyonu yoluyla antikoagülan etkilerini gösterir. Protein C ve protein S antikoagülan molekülleri, yar ömürleri nedeniyle varfarinden koagülasyon faktörlerine göre daha çabuk etkilenip inaktive olduklar ndan varfarin tedavisinin erken döneminde tromboza ek-eğilim doğar. Hastalar, heparin gibi başka bir antikoagülan ile etkin biçimde antikoagüle edilmeden varfarin başlan rsa bu dönemde yeni ve ciddi bir trombotik olayla karş laş labilir. Kumarine bağl cilt nekrozu ad yla tan mlanan klinik olay n alt nda yatan patogenetik mekanizman n temeli budur. Varfarin başlan rken genelde 10 mg l k bir yükleme dozunu takiben INR (International Normalized Ratio) 2.0-3.0 aras nda tutulacak şekilde idame dozu ayarlan r. Varfarin klinik uygulamas s ras nda hastalar n mutlaka PT veya daha iyisi INR ad verilen PT standardizasyonu temelli laboratuvar parametresi kullan larak monitörize edilmeleri gerekir. INR nin uygulamaya giriş nedeni değişik laboratuvarlarda kullan lan değişik tromboplastinlerin PT incelemesinde farkl sonuçlar vermesi nenediyle hastalar n hemostatik izleminde belirgin sorunlar n oluşmas d r. INR, (hastan n PT değeri/laboratuvar n normal PT değeri) ISI formülüyle hesaplan r. Buradaki ISI parametresi International Sensitivity Index in k salt lmas olup, bu indeks değeri kullan lan kit standard içinde belirtilmektedir. Günümüzde var olan koagülometrelerin çoğu INR değerini bilgi işlem olanaklar içinde otomatik vermektedir (3,10). Klinikte varfarin kullan m endikasyonlar ve antikoagülasyon aç s ndan ideal INR oranlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Varfarin kullan m n n en önemli yan etkisi kanamad r. Antikoagülan girişimlerin doz ve süre olarak yoğunluğu, renal yetmezlik, karaciğer fonksiyon bo- Tablo 2. Varfarin endikasyonlar ve önerilen ideal INR oranlar. Klinik durum Önerilen INR Venöz tromboemboli profilaksisi 2.0-3.0 Venöz tromboemboli tedavisi 2.0-3.0 Kronik atrial fibrilasyon 2.0-3.0 Sistemik arteryel emboli 2.0-3.0 Trombotik serebrovasküler olay 2.0-3.0 Periferik arter hastalıkları 2.0-3.0 Mitral kapak hastalığı 2.0-3.0 Prostetik kalp kapakçıkları 2.5-3.5 Tekrarlayan miyokardial infarktüsü 2.5-3.5 zukluğu, senilite, al nan diğer ilaçlar ve hastal klar kanama riskini artt ran faktörlerdir. İdeal oral antikoagülasyon bireysel olarak uygun laboratuvar monitörizasyonuyla sağlanabilir. Temel amaç, PT ve/veya INR değerlerini trombozdan korunma ve tedavide gereken s n rlarda tutarken ayn zamanda kanamal komplikasyonlar n ortaya ç kmamas n sağlamakt r. İlac n terapötik penceresinin darl ğ özellikle yaşam boyu antikoagüle olmas gereken hastalarda bu amaca ulaşmay zorlaşt rmaktad r. Ayr ca, klinisyenlerin çok iyi bildiği gibi varfarin antidiyabetik, antihipertansif, antiagregan pek çok ilaçla etkileşebilir. Bu nedenle polifarmasi uygulanan hastalarda kanama komplikasyonu aç s ndan daha da uyan k olunmal - d r. INR 3.0-4.5 düzeyine yükseldiğinde kanama olas l ğ terapötik aral ktaki INR ye göre (2.0-3.0) üç kat artmaktad r. Varfarin tedavisine antiagregan dozlarda aspirin eklemek tedavi amac na uygun bir yaklaş m olmakla birlikte bu yaklaş mda başta gastrointestinal kanamalar olmak üzere hemorajik komplikasyonlar n ortaya ç kabileceği ak ldan ç kar lmamal d r. Prostetik kalp kapakç ğ tak lan hasta grubunda INR 2.5-3.0 dolaylar nda iken tedaviye 80-100 mg aspirin eklenmesinin antitrombotik etkinliği artt rd - ğ belirlenmiştir. Derin ven trombozu (DVT) tedavisinde, eğer ilk trombotik ataksa ve ek risk faktörü yoksa, alt ayl k tedavi uygundur. Önceden sağl kl bir bireyde cerrahiyi takiben gelişen DVT de dörtalt haftal k varfarin yeterli olmaktad r (10). Son y llarda varfarin kullan m alanlar genişlemiştir. Nonvalvüler atrial fibrilasyonda özellikle ileri yaşta, diyabetik, hipertansif, önceden emboli öyküsü olan, sol ventrikül fonksiyonlar bozuk bulunan hastalarda uzun dönem varfarinle antikoagülasyon önerilmektedir. Genelde 60 yaş alt olup say lan risk faktörlerini taş mayanlarda böyle bir uygulama yoktur. Risk fak- 7
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış törlerinin say s artt kça emboli riski de artmaktad r. Yayg n anterior miyokard infarktüsü geçiren, mural trombusu olan, sol ventrikül yetmezliği bulunan ve emboli öyküsü olan hastalarda da üç ay süreyle varfarinle oral antikoagülasyon önerilmektedir. Kanser ve hiperkoagülabilitenin birlikte göründüğü hastalarda düşük doz varfarin (INR yaklaş k 2.0 civar nda tutacak şekilde) tedavisi trombozdan korunmada yararl olabilmektedir. Metastatik meme kanseri olan hastalarda bu yönde yap lm ş çal şmalar yaklaş m n yararl olduğunu göstermiştir (10). Geliştirilmeye çal ş lan yeni oral antikoagülan ilaçlar, örneğin oral trombin inhibitörleri veya oral Xa inhibitörleri, henüz varfarine alternatif olamam şlard r (3,10). Ancak bu alandaki çal şmalar devam etmektedir. ÖZEL KLİNİK DURUMLARDA ANTİTROMBOTİK/ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Herediter Trombofilisi Olan Hastalara Antitrombotik Profilaksi ve Tedavi Yaklaş m Protein C eksikliği, protein S eksikliği, antitrombin III eksikliği, aktive protein C rezistans (Faktör V Leiden veya Faktör V Cambridge mutasyonlar ), hiperhomosisteinemi, disfibrinojenemi, protrombin gen mutasyonu gibi herediter anormallikler tromboza eğilim doğurmaktad rlar (Tablo 1). Genç yaşlarda, atipik, yayg n, standart tedavilere dirençli trombozlarla karş m za gelen ve diabetes mellitus, organ yetmezlikleri, immobilite, staz, yayg n cerrahi gibi kazan lm ş risk faktörleri bulunmayan hastalar mutlaka hiperkoagülabilite nedeni olabilecek herediter risk faktörleri aç s ndan araşt r lmal d r. Protein C, protein S, antitrombin III gibi moleküller aktif tromboz s - ras nda azald klar için bu dönemde yap lan araşt rmalar n en az üç-alt ay sonra hastan n antikoagülan almad ğ bir dönemde tekrarlanmas tan n n doğrulanmas için mutlaka gereklidir. Başta varfarin olmak üzere antikoagülan yaklaş mlar n bu parametreleri düşüreceği de ak lda tutulmal d r. Kesin herediter trombofili tan s konduğunda hastan n yak nlar da taranarak pedigri incelenmelidir (6). Herediter trombofiliye yol açan risk faktörleri s kl kla ek bir risk faktörü klinik tabloyu presipite ettiğinde tromboza yol açmaktad r. Bu hastalarda trombotik olay n standart tedavisi yap ld ktan sonra antikoagülan tedavinin ne kadar süreyle devam ettirilmesi gerektiği konusu tart şmal d r. Birden fazla risk faktörü olan ve/veya birden fazla trombotik atak geçiren hastalarda yaşam boyu antikoagülasyon gerekebilmektedir. Herediter trombofilisi olan bir hasta yüksek tromboz riskli bir durumla, örneğin bir kalça cerrahisiyle, karş laşt ğ nda da yoğun antikoagülan tedavi uygulanmal d r (5,6). Cerrahi Öncesi Antitrombotik Profilaksi Cerrahi girişimler, özellikle majör abdominal operasyonlar ve ortopedik kalça cerrahisi, sonras nda DVT ve/veya pulmoner tromboemboli s k görülen ve bazen mortaliteye yol açabilen ciddi komplikasyonlard r. Cerrahi girişim öncesi SC heparin veya DMAH ile antitrombotik profilaksi trombozdan korunmada yararl olabilmektedir. Operasyondan iki saat önce 5000 U SC heparin başlan p, 12 saat aral klarla postoperatif yedi gün süreyle uygulanmas n n tromboz riskini %25 lerden %8 e indirdiği bildirilmiştir. Profilaktik dozda enoksaparin ve nadroparin gibi DMAH preparatlar ile de antitrombotik profilaksi uygulanabilmektedir. DMAH grubu ilaçlar ile kanama riski daha az olmakla birlikte en önemli dezavantajlar pahal olmalar d r (11,12). Derin Ven Trombozu (DVT), Pulmoner Tromboemboli (PTE) Profilaksi ve Tedavisi DVT veya PTE tan s konulduktan sonra tedavide pratik olarak standart heparin 5000 veya 10.000 U IV bolus yap lmas n takiben IV sürekli infüzyon şeklinde günde 30.000 U uygulanabilir. Heparin dozunun bolus uygulamada 80 U/kg, günlük heparin infüzyonunun ise 18 U/kg/saat olarak düzenlenebileceği de bildirilmiştir. Hastada var olan trombotik veya hemorajik risk faktörlerine göre başlang ç dozu modifiye edilebilir. Sonraki günler için heparin dozaj n n aptt yi 60-80 saniyede ve klinik kanama olmayacak şekilde tutulmas uygundur. Heparin tedavisinin ikinci veya üçüncü günü varfarine başlan r, PT uzad ğ nda IV heparin kesilerek üç-alt ay varfarine devam edilir. İkinci klinik atakta bu süre alt -dokuz ay, üçüncü kez tekrarlayan trombotik atakta ise ömür boyudur (9,11,12). Gebelikte Antitrombotik Profilaksi ve Tedavi Gebelik seyri s ras nda venöz staz ve prokoagülan elemanlardaki art şa bağl olarak tromboza eğilim ortaya ç kar. Trombotik olaylar, özellikle pulmoner tromboemboli, gebelikte maternal morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Varfarinin gebelik s ras nda özellikle embriyogenez döneminde kullan m kontrendikedir. Teratojenik etkisi nedeniyle varfarin embriyopatisine (nazal hipoplazi, optik atrofi, mental retardasyon, dijital anomaliler) neden olur. Standart heparin ve DMAH grubu ilaçlar gebelikte plasentadan geçmedikleri için güvenle kullan - 8
Tablo 3. Geliştirilme sürecinde olan koagülasyonla ilgili ilaçlar ve temel özellikleri. Adı Fonksiyonu Özellikleri Vasoflux Antikoagülan Faktör Xa oluşumunu ve fibrine bağlanmış trombini inhibe eder. Akut miyokardial iskemide kullanımı preklinik-klinik düzeyde denenmektedir. Oral heparin Heparinaz I (Neutralase TM ) Heparin pentasakkarid PEG-hirudin rnapc2 (rekombinan nematod antikoagülan c2 proteini) DX-9065a BX-807834 CT50034 TNK-tPA Lanoteplaz (npa) Clopidegrel Abciximab (ReoPro, c7e3 Fab) SR121566A ve SR121787 Likid formda oral antikoagülan Heparin degrade edici enzim Antikoagülan-antitrombotik Fibrinolitik-trombolitik Fibrinolitik-trombolitik Antiagregan Antiagregan-erken antitrombotik Antitrombotik-antiagregan Heparin, değişik bir taşıyıcı moleküle bağlanarak, likid formülasyonda oral uygulandığında aptt, anti-fiia, anti-fxa, TFPI düzeylerini etkilemektedir. Heparin etkisini rebound tromboz olmaksızın (örneğin CABG sonrası) nötralize etmeye yönelik ilaç. Heparinin anti- FIIa etkisini tümüyle kaldırırken, geride %10-15 anti-xa etkisi bırakmaktadır. Sentetik oligosakkarid, antitrombin III e yüksek afinitesi vardır. Yüksek anti-fxa etkilidir. Polietilen glikol (PEG), taşıyıcı bir molekül olarak hirudine eklenmiş. Böylece antikoagülan aktivitenin süresi uzatılmıştır. Direkt trombin inhibisyonu yapar. İn vivo koagülasyonun başlangıç noktası olan Faktör VIIa/ doku faktörü kompleksini inhibe eder. Deneysel modellerde arteryel ve venöz trombozları önlemede etkili olmuştur. Direkt Xa inhibitörü. Protrombinaz kompleksi içindeki Xa yı inaktive ederek AT-III e gerek olmaksızın trombini inhibe edebilmektedir. Direkt Xa inhibitörü. Köpek ve primatlarda oral olarak antikoagülan etki göstermekte ve kanama varfarin ya da direkt trombin inhibitörlerine göre çok daha az olmaktadır. Sentetik Xa inhibitörü. Potent ve selektif olarak protrombinaz aktivitesini inhibe etmektedir. tpa nın selektif mutasyonuyla üretilmiştir. Yarı ömrü uzun, fibrine spesifik ve PAI-1 e dirençlidir. Sentetik mutant tpa. Akut miyokard infarktüsünde tek doz bolus uygulamanın klinik çalışmaları sürmektedir. ADP reseptör antagonisti, yan etkileri aspirin ve tiklopidine göre daha az platelet antiagreganı ilaç. Potent ve hızlı trombosit glikoprotein IIb/IIIa integrin reseptör blokeri. Fibrinojen platelet reseptör antagonistleri. labilirler. Gebelikte DVT tan s konursa uygulanacak tedavi 5-10 gün süreyle IV tam-doz heparin, sonras nda da gebelik bitimine (elektif indüksiyondan 24 saat öncesine) kadar SC heparin ya da DMAH tedavisidir. Gebelik sonland ktan sonra en az iki hafta daha oral varfarin ya da DMAH ile antitrombotik tedaviye devam edilmelidir. Varfarinin anne sütüne geçmediği söylense de bu konuda dikkatli olunmal d r. Prostetik kalp kapakç ğ olan gebelerde gebelik s ras nda varfarin kesilip profilaktik dozda SC heparin 9
Antikoagülan Tedavi: Genel Bakış veya DMAH ile antitrombotik korunma sürdürülmelidir. Önceden tromboz öyküsü olan gebelerde, özellikle herediter trombofilisi (örneğin, Faktör V Leiden mutasyonu) veya kazan lm ş hiperkoagülabilitesi (örneğin, antifosfolipid antikor sendromu) olanlarda koruyucu SC heparin veya DMAH tedavisi gerekli olmaktad r. Klinik olarak belirgin bir tromboembolik olayla karş laş l rsa heparin dozlar terapötik düzeylere yükseltilir. Bu hastalarda klinik tablo titiz biçimde değerlendirilmeli ve yarar/risk oran tart larak tedavi yönlendirilip hastalarda ne tromboz ne de patolojik kanama olmaks z n sağl kl bir gebelik seyri sağlanmaya çal ş lmal d r (5,13). Antikoagülasyonda Dün, Bugün ve Gelecek Koagülasyon, fibrinolizis ve tromboz (pato)biyolojisi alan ndaki bilgilerimiz giderek artmaktad r. Bu bilgi birikimi belli oranda klinik pratiğe yans sa da, henüz her trombotik olayda etkin, uygulan m kolayl ğ olan, hemorajik/toksik yan etkileri çok s n rl olan ve ekonomik antikoagülan/ antitrombotik/ trombolitik/antiagregan ilaçlar serisine kavuşmuş olduğumuz söylenemez. Halen standart k sa süreli IV tamdoz heparin ile birlikte orta-uzun süreli oral varfarin tedavisi pek çok trombotik olayda mevcut seçenektir. Günümüzde yeni, daha etkin ve güvenli tedavi seçenekleri üretmek için yoğun çal şmalar sürmektedir (3,14). Deneysel, preklinik, klinik araşt rmalar düzeyinde olan bir dizi yeni molekül Tablo 3 te gösterilmiştir. Bu çal şmalar n verimli olup kliniğe yans mas tüm insanl k için önemli bir hizmet olacakt r. KAYNAKLAR 1. Kitchens CS. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Am J Med 1998; 104: 381-5. 2. Schreiber W, Stuehlinger HG, Brunner M, et al. Preclinical management of thromboembolic disorders. Semin Thromb Hemost 1996; 22: 3-14. 3. Hirsh J. Anticoagulants: The old and the new. In: Hematology 1996 (The Education Book of the American Society of Hematology), Orlanda, FL, 1996: 74-8. 4. Goodnight SH, Feinstein DI. Update in hematology. Ann Intern Med 1998; 128: 545-51. 5. Andrew M, Brooker LA, Ginsberg JS, et al. Clinical problems in anticoagulation therapy. In: Hematology 1997 (The Education Book of the American Society of Hematology). San Diego, CA, 1997: 8-28. 6. Griffin JH, Motulsky A, Hirsh J. Diagnosis and treatment of hypercoagulable states. In: Hematology 1996 (The Education book of the American Society of Hematology). Orlanda, FL, 1996: 106-11. 7. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparininduced thrombocytopenia: Toward consensus. Thromb Haemost 1998; 79: 1-7. 8. Koopman MW, Buller HR. Low-molecular-weight heparins in the treatment of venous thromboembolism. Ann Intern Med 1998; 128: 1037-9. 9. Hull RD, Raskop GE, Pineo GF, et al. The treatment of proximal vein thrombosis with subcutaneous lowmolecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1995; 1: 151-9. 10. Kearon C, Hirsh J. Changing indications for warfarin therapy. In: Poller L, Ludlam CA (eds). Recent Advances in Blood Coagulation. New York: Churchill Livingstone, 1997: 141-60. 11. Agnelli G. Prevention and treatment of venous thromboembolism. In: EHA-2 Meet the Expert Booklet. Paris, 1996: 52-6. 12. Pineo GF, Hull RD. Low-molecular-weight heparin: Prophylaxis and treatment of venous thromboembolism. Annu Rev Med 1997; 48: 79-91. 13. Ray JG, Ginsberg, JS. Thromboembolism in pregnancy and its prevention. In: Poller L, Ludlam CA (eds). Recent Advances in Blood Coagulation. New York: Churchill Livingstone, 1997: 97-110. 14. Cate H, Cate JW. New antithrombotic agents. In: Poller L, Ludlam CA (eds). Recent Advances in Blood Coagulation. New York: Churchill Livingstone, 1997:183-200. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Hematoloji Ünitesi 06100 S hhiye-ankara e-mail: haznedar@yahoo.com 10