Farmakogenetik Dr. Pınar Saip İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü TIBBİ ONKOLOJİ DERNEĞİ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ KURSU PAMUKKALE- Kasım 2004
İlacın yanıtı ve yanetkisi ile ilişkili faktörler tanı Diğer ilaçlar doz Hasta uyumu çevre Genetik farklılıklar yaş Sağlık durumu diyet Yaşam biçimi
Farmakogenetik neleri inceler İlaç davranışını etkileyen genleri Kalıtsal farklılıkların ilaç metabolizması ve yanıtına etkisini Genetik farklılıklara bağlı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiklerinde oluşan değişiklikleri Kişinin genetik yapısının ilaçlara yanıtı nasıl etkilediğini araştırır
Aynı tanılı tüm hastalar Sanal görüntü
Aynı tanılı tüm hastalar Genotipleri farklı
Aynı tanılı tüm hastalar Alternatif tedavi Cevapsız, toksik Standard tedavi Cevaplı, nontoksik
Farmakogenetiğin avantajları Daha etkili ve emin ilaç kullanımı ciddi yanetki: sıklık %7-10, yatakların1/10 ünü işgal, ABD de 100.000 ölüm/yılda İyileşme sürecinde hızlanma Genetik özelliğe göre doz ayarlama Gelecekteki hastalığın bilinmesi uygun takip ve proflaktik tedavi İlaç keşfi ve ruhsatlanmasında hızlanma Kullanılan ilaç sayısında azalma
Gelişiminin önündeki engeller Genetik farklılıklar karmaşık bir mekanizma İlaç seçenekleri sınırlı Yaygın kullanılan ilaçlarda pazarın daralması Doktorlar genotipleme istemek zorunda kalacaklar Henüz genotipleme teknolojisi kantite ve kalitede standardlaşmadı
Polimorfizim Genetik farklılıklardır. Single nükleotid polimorfizm (%90) Mikrosatellit tekrarları Ekleme/eksilme-(insersiyon/delesyon)
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) DNA sekansında tek bir nükleotidin (A;T;C veya G ) farklı olmasıdır. Her 1000 bazda bir oluşan en basit genomik farklılıklarıdır. 1.42 milyon SNP saptandı, 3-6 milyon olduğu düşünülüyor. Çoğu selim; bazıları genin aktivitesini değiştirirr Hastalık ve tedavi ile ilgili gen bölgeleri saptandıktan sonra, önce SNP varlığı, sonra sıklığı araştırılır. SNP haritasına web den ulaşılabilir
İlaçların metabolizması ile ilişkili genler Tiopurin metil transferaz (TMPT) Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) Sitokrom p 450 (CYP) 5,10 metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) N-asetil transferaz (NAT) UDP glukoroniltransferaz (UGT1 ve UGT2) Multi-drug direnç geni (MDR1) DNA hasar onarım geni(ercc1) Sulfotransferaz SULT1A1)
POLİMORFİZM-İLAÇ İLİŞKİSİ GEN İLAÇ SONUÇ TMPT 6-MP Lösemide etkinlik ve yanetki DHD 5-FU 5-FU toksisitesi UGT1A1 irinotekan Metabolizma ve toksisite ERCC1,GST platinum Tümör cevabı ve sağkalımda azalma SULT1A1 TMX Adjuvan sonuçları etkiler MTHFR MTX Toksisite riski artar
Tiopurin metil transferaz Doğal tipi TPMT1 Alelleri :5 adet aleli mevcut TPMT2,TPMT3A,TPMT3B,TPMT3C, TPMT4 Alellerin 3 ü %95 i kapsar Kişilerin %10 unda aktivite az, %3 ünde hiç yok heterozigotlar dozun %65 ini tolere edebilir, homozigotlar toksisiteden ölür. Bu varyantlar nedeniyle doz indirimi yapılan hastalarda sağkalım= doğal tip alel taşıyıcıları
I-eklenme II-missense mutasyon I- UGT1A*1... TATATATATATA normal (TA)6 UGT1A1*28...TATATATATATATA fonksiyon (TA)7 II- UGT1A1*6 UGT1A1*29...(TA)6... 1 2 3 4 5 UGT1A1*27 UGT1A1*7
UDP glukuronil transferaz UGT UGT super ailesinin bir çok izoformu mevcut. A ana aile UGT1 ve UGT2, A ve B alt gruplarına ayrılır. SN 38 UGTA1 ile inaktive olur. Varyant tipler UGTA1*27 ve UGTA1*28 olanlarda lökopeni ve ağır diyare UGTA1 in azalması 4 kat daha fazla yanetkiye neden olur.
Timidilat sentaz(ts)varyantları 28 pb tandem tekrar bölgeleri TSER*2,TSER*3,TSER *4,TSER*5,TSER*9...CCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCG TSER*2...CCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCGCGCCACTTGCCTCCGTCCG CCGCGC TSER*3
Kolon Ca 5 Fluorourasil TS gen polimorfizmi yanıt mrna düzeyi Adjuvan Tedaviden yararlanma 3R,3R Homozigot TSER*3 2R,2R Homozigot TSER*2 %22 3.5 kat fazla yok %60 SK avantajı
Platinum ile ilişkili genler Toksisiteden arındırma platinum replikasyon Hasarı farketme Uygunsuz onarım Eksizyon onarımı Hücre ölümü
Glutatyon S Transferaz GSTM,GSTT, GSTA ve GSTP İlaç direnci bu transferazların yüksek düzeyi ile ilişkili Çok düşük aktivite: GSTM1 ve GSTT1, düşük aktivite: GSTP1 GSTM1 delesyon...gstm1 Null genotipi GSTT1 delesyon...gstt1 Null genotipi GSTP1 geninde 105. aminoasid kodonunda izolösin yerine valin geçmesi aktiviteyi azaltır (beyaz ırkın %33 ünde mevcut)
ERCC1 onarım geninde polimorfizm ERCC1 nükleotid eksizyon onarımı için özgülleşmiş. Polimofrizmleri: Arg(194)Trp, Arg(280)His, Arg (399)Gln Kolon Ca Gln (199) alel 5FU+OXAP=direnç ve düşük sağkalım. Meme ca Arg(199)alel radyoterapi yanetkileri artar. Gln (399) Arg alel Tedaviye bağlı akut lösemiyi arttırır.
ERCC1 ve gr 3-4 toksisite NSCLC ERCC1 n Gr 3-4% p Tüm C/C 85 12(14) Evreler C/A veya 62 19(30) 0.01 A/A Evre C/C 72 11(15) III C/A veya 53 17(32) 0.02 A/A
Sonuç Bugün için tanımlanmış polimorfizmler taranarak en iyi tolere edilebilen ve en iyi yanıt alınacak stratejileri uygulamak mümkün. Fakat genler izole etki etmemekte, metabolik yollar karmaşık ve birçok geni içermekte. Gelecekte ilaç metabolizmalarında rol alan tüm genler, farklılıkları ve birbirleri ile ilişkileri saptandığında en etkili ve en az yan etkili ilaçlar seçilerek kullanılabilecektir.