TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Serap Karaman 1, Dr. Sema Anak 2 1 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye 2 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye e-posta: drkaramans@yahoo.com Anahtar Sözcükler Çocuk, EBV, Lenfoproliferatif hastalık 442 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR Özet Herpes virüs ailesinin bir üyesi olan EBV, morfolojik olarak diğer herpes virüslerden ayırt edilemez. B lenfositler ve epitel hücreleri olmak üzere iki hedef hücresi vardır. Enfekte ettiği hücreye sitopatik etki yapmaz. Ancak EBV ile enfekte olup, viral genom içeren hücre, devamlı üreme özelliği kazanabilir. EBV enfeksiyonları, enfeksiyöz mononükleoz gibi kendini sınırlayabilen selim bir hastalık tablosundan, epitel ve lenfoid hücrelerden köken alan malinitelere kadar uzanan geniş bir spektrum içinde gelişebilir. Virüsün, nasofarinks karsinomları, Burkitt ve lenfoproliferatif hastalıkların etyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. EBV nin neden olduğu lenfoproliferatif hastalıklar, B veya T/NK hücrelerinden köken alır. Bu yazıda, özellikle EBV nin neden olduğu ve çocuklarda çok nadir görülen sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıklar ve Hydroa vacciniforme benzeri lardan bahsedilecektir. Epstein-Barr virüsü (EBV), human herpes virüs grubunda yer alan ve insanlarda maliniteler ile ilişkisi gösterilen ilk virüstür. Tükürük ve boğaz salgıları ile yakın temasla, kan yoluyla ve bunlarla kontamine eşyalarla bulaşır. EBV, dünyada çok yaygın olup, erişkinlerin %90 ından fazlası virüsle enfektedir. Gelişmiş ülkelerde EBV ile karşılaşma, 5 yaş altında nadir iken, gelişmekte olan ülkelerde daha sıktır. Çoğu kişi hastalığı asemptomatik geçirir ve virüs konakçıda ömür boyu kalır. EBV nin neden olduğu enfeksiyonlar, enfeksiyöz mononükleoz (EMN) gibi kendini sınırlayan benign bir hastalıktan, hemofagositik sendrom veya epitel-lenfoid hücre kökenli malinitelerin yer aldığı geniş bir spektrum gösterir (Tablo 1) (1).
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR 443 Virüs, yüzeyindeki glikoproteinler ile faringeal epitel hücrelerine ve B lenfositlerinde bulunan reseptörlere (CR2, CD21) tutunarak hücre içine girer ve çoğalır. Virüsün hücreye girişi ile konak hücre çekirdeğinde Epstein- Barr nükleer antijenleri (EBNA-1 ve 2) saptanır. Bu antijenlerin oluşturduğu uyarılar sonucu latent membran proteinleri (LMP-1 ve 2) ve çeşitli proteinler sentezlenir. Bu proteinlerin kompleks ilişkileri sonucunda EBV gen kopyası içeren hücreler oluşur (Latent enfeksiyon). Normal kişilerde primer enfeksiyondan sonra EBV, enfekte B lenfositlerde latent olarak kalmaya devam eder (immortalize grup) ve bu enfekte hücreler, belli aralıklarla virüsün çoğaldığı litik replikasyon fazına girerler. Latent enfeksiyondan litik enfeksiyona geçişte viral replikasyona yol açan viral transkripsiyon aktivatörleri (EBV ZEBRA ve BCRF-1) rol oynar. Bu sırada hücre yüzeyinde erken (early) antijen (EA) ve viral kapsid antijeni (VCA) saptanırken enfeksiyon da litik form kazanır. Sonuçta konak hücre yıkımı ile birlikte serbest virüsler ortaya çıkar (litik enfeksiyon) (2). EBV enfeksiyonu, hem humoral hem de hücresel immün sistemi uyarır. Ancak, enfeksiyonun kontrolünde hücresel immün yanıt daha önemlidir. Sitotoksik CXD4+, CD8+ T ve NK hücreleri, primer enfeksiyonu sınırlamaya ve immortalizasyon özelliği taşıyan hücreleri kontrol etmeye çalışır. T hücre yanıtının oluşması ile birlikte klinik iyileşme olur, fakat virüs konaktan tamamen arındırılamaz. Ancak T hücre yanıtının oluşamadığı bazı immün yetmezliklerde ve immün yanıtta sorun oluşturan durumlarda EBV ile enfekte hücre genişlemeye başlar. Bu hücrelerin sayı ve fonksiyonlarının azaldığı durumlarda EBV ye bağlı HLH, KAEBV enfeksiyonu, lenfoproliferatif hastalık, gibi hastalıklar oluşur. EBV nin aktive ettiği B lenfositlerinin proliferasyonu sürebilir ve hücrelerine transforme olabilir (3). Bu olayda EBV nin kodladığı latent genler görev alır. EBV, BHFR1 ve LMP-1 olarak TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. EBV ile ilişkili Hastalıklar 1) Primer sendromlar: Enfeksiyoz mononükleoz (EMN) Kronik aktif EBV enfeksiyonu (KAEBV) X e bağlı lenfoproliferatif sendrom Hemofagositik lenfohistiositoz (HLH) 2) EBV ilişkili tümörler Posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar Burkitt /NHL Nazofaringeal karsinoma T/NK hücreli Hodgkin (de novo ya da post allo HSCT) Anjioblastik T hücreli 3) EBV ilişkili posttransplant hastalıklar: Ensefalit/miyelit Pnömoni Hepatit
444 2013:3 2 adlandırılan ve apoptozisi inhibe eden proteinleri kodlar. Böylece enfekte B hücre proliferasyonunu artırır. Virüs, ayrıca BCRF1 ve BARF1 adlı sitokin ve reseptörlerini kodlayarak immün sistemden kaçar (4). Kronİk aktif EBV enfeksiyonu (KAEBV) Patogenezi tam bilinmemekle birlikte, EBV nin replikasyonunun baskılanamadığı ya da kontrol mekanizmasında bozukluk olduğu durumlarda geliştiği düşünülmektedir. Daha çok Japonlarda ve Korelilerde görülmesi, ırksal yatkınlık olduğu görüşünü desteklemektedir. Hastalık, ilk olarak hedef B hücrelerinin persistan EBV enfeksiyonu olarak tanımlanmışken, yıllar içinde T hücrelerinin ve daha az sıklıkla da NK hücrelerinin EBV ile ilişkili enfeksiyonu olduğu görüşü yerleşmiştir (5). CD 4 hücreleri, CD 8 den daha aktif rol oynar. Enfeksiyöz mononuleoz semptomlarının 6 ay boyunca devam etmesi, ya da yinelemesi, EA ve VCA ya karşı yüksek titrede antikor varlığı, başka bir hastalıkla açıklanamayan persistan hepatit veya splenomegali, pnömoni, üveit, nöropati, lenfadenit, kardiomyopati ve pansitopeni gibi klinik ve laboratuvar bulgularının varlığı, tanıyı destekleyen bulgulardır (6,7). Hem periferik kanda, hem de enfekte dokularda EBV RNA veya proteinlerinin artışı görülür. Letal form, multiorgan yetmezliği, hemofagositik sendrom ve gelişimi ile karakterizedir. KAEBV de en sık bulgu ateştir. Hastalarda, kızarıklık ve sivrisinek ısırığına artmış duyarlılık gibi deri bulguları da görülebilir. Sadece deri bulguları olan hastalarda prognoz daha iyidir. EBV ile enfekte hücrelerin çoğu T kökenlidir ve T hücreli KAEBV de 5 yıllık sürvi, NK hücreli olana göre daha düşüktür. Hayatı tehdit edici komplikasyonlar arasında en sık hemofagositik sendrom olmak üzere, hepatik yetmezlik, peptik ülser ya da perforasyon, koroner arter anevrizması, santral sinir sistemi komplikasyonları, myokardit ve intersitisyel pnömoni görülebilir (8-10). KAEBV in T/NK hücreli malin bir hastalığın tipi mi, yoksa hızlı ilerleyen enfeksiyöz bir süreç mi olduğu tartışmalıdır. KAEBV çalışma grubu, hastalığı 4 kategoriye ayırmıştır (11). Grup A1 (T/NK hücrelerin polimorfik ve poliklonal çoğalması), Grup A2 (T/NK hücrelerin polimorfik ve genellikle monoklonal çoğalması), Grup A3 (T/NK hücrelerin monomorfik ve monoklonal çoğalması) ve Grup B (Fulminan gidişli T hücreli lenfoproliferatif hastalık). Grup A1-A3 genellikle kronik seyirli olup, yıllarca sürebilir. Grup B, çocukluk çağının sistemik EBV (+) T hücreli lenfoproliferatif hastalığı ile eşdeğerdir (12). Bu grupta, beş yaşın altında EBV enfeksiyonu geçiren hastalarda, enfeksiyondan kısa bir süre sonra fulminan klinik gidiş gözlenir. Tanı anında tüm gruplarda çok yüksek viral yük saptanırken, grup B de düşük viral yük de saptanabileceği bildirilmiştir (12). Tedavide antiviral ajanlar (asiklovir, gansiklovir), immünmodülatörler (IF-α, IL-2), siklosporin, etoposid ve steroid içeren kemoterapi protokolleri, EBV ye spesifik sitoksik T hücrelerine yönelik tedaviler denenmiştir. Son yıllarda akraba içi, akraba dışı ya da kordon kanından yapılan başarılı nakil olguları bildirilmektedir (13,14). Özellikle letal formda uygulanan hematopoetik kök hücre nakliyle, EBV ile enfekte hücreler ortadan kaldırılmakta, immün sistem yeniden düzenlenmekte ve graft versus tümör etkisi gelişmektedir. Ancak hematopoetik kök hücre nakline bağlı komplikasynlar sıktır. Japon EBV
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR 445 çalışma grubu, nakile bağlı komplikasyonlar nedeniyle 5 yıllık sürviyi %53 olarak bildirmiştir. EBV nin neden olduğu lenfoproliferatif hastalıklar, B veya T/NK hücrelerinden köken alır. DSÖ nün 2008 deki sınıflamasına göre yapılan yeni tanımlamada, sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıklar ve Hydroa vacciniforme benzeri lar, matür T/NK hücreli neoplaziler alt başlığında yer almaktadır (15). Tablo 2 de hematopoetik ve lenfoid dokudan kaynaklanan tümörlerin DSÖ sınıflaması yer almaktadır. Tablo 2. Hematopoetik ve lenfoid dokudan kaynaklanan tümörlerin DSÖ ye göre sınıflaması Matür B hücreli maliniteler Matür T hücreli ve NK hücreli maliniteler KLL B hücreli prolenfositik lösemi Splenik marjinal zon Tüylü hücreli lösemi Splenik /lösemi Waldenström macroglobulinemisi Plazma hücreli miyelom Kemik plazmositoması Kemik dışı plazmositoma MALT Nodal marginal zon Pediatrik nodal marjinal zon Foliküler Pediatrik foliküler Mantle hücreli Difüz büyük B hücreli EBV-pozitif difüz büyük B hücreli Lenfomatoid granulomatozis Primer mediastinal büyük B hücreli ALK pozitif büyük B hücreli Plazmablastik Castleman hastalığı Burkitt B hücreli Hodgkin T hücreli prolenfositik lösemi T- hücreli büyük granüler lenfosittik lösemi NK hücreli krronik lenfoproliferatif hastalıklar Agresif NK hücreli lösemi Çocukluk çağının sistemik EBV (+)T hücreli lenfoproliferatif hastalıkları Hydroa vaksiniforme benzeri Erişkin T hücreli lösemi / Extranodal NK/T- hücreli, nasal tip Enteropati ilişkili T hücreli Hepatosplenik Thücreli Mikosiz fungoides Sézary sendromu Deri kütanöz CD30 (+) T hücreli lenfoprliferatif hastalıklar Lenfoomatoid papülozis Deri kütanöz anaplastik büyük hücreli Deri kütanöz δβ T hücreli Deri kütanöz CD8 (+) aggressif epidermotropik sitotoksik T hücreli Periferik T hücreli (sınıflandırılamayan) Angioimmünoblastik T hücreli Anaplastik büyük hücreli, ALK-pozitif Anaplastik büyük hücreli, ALK-negatif Posttransplantation lenfoproliferatif hastalıklar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
446 2013:3 2 Çocukluk Çağının sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalığı Aktif sitotoksik fenotipli EBV ile enfekte T hücrelerinde klonal çoğalma ile giden, çocukluk çağının oldukça nadir görülen bir hastalığıdır. Hastalık, bağışıklık sistemi normal olan çocuklarda sıklıkla Asya (özellikle Japonya ve Tayvan) ve Latin Amerika yerlilerinde gözlenmektedir. Bu coğrafik bölgelerde yaşayanların EBV ye karşı T hücre cevabında genetik bir defekt olabileceği de ileri sürülmüştür. Sadece çocukluk çağında değil, adölesan ve genç erişkinlerde de gözlenmektedir (16). Hastalığın geliştiği erişkin hastalarda, kronik hepatit virüs enfeksyonunun T hücre cevabını bozduğu, bu nedenle enfekte virüsün yok edilemediği ileri sürülmüştür. Hastaların çoğunda, hemofagositik lenfohistiozu taklit eden sistemik inflamatuar yanıt semptomları mevcuttur. Ateş ve halsizlik ön plandadır. En sık tutulan bölgeler karaciğer, dalak, lenf nodu ve kemik iliğidir. Lenfadenomegali, hepatosplenomegali, karaciğer yetmezliği gelişebilir. Çoklu organ yetmezliği, hemofagositik sendrom ve ölümle sonuçlanabilen hızlı ve agressif bir seyir gösterir. Prognoz oldukça kötüdür. Ölüm sıklıkla birkaç hafta içinde gelişir. Tanı koymak zor olsa da erken tanı, hastalığın kontrolü bakımından önem taşır. Olguların çoğunda hastalık, hızlı gidişli olup, akut primer EBV enfeksiyonunu takiben gelişmekteyse de, bazılarında KAEBV enfeksiyonu gösterilmiştir. Fulminan vakalarda CD 4 hücreleri, KAEBV enfeksiyonunda ise CD 8 hücreleri daha aktif rol oynar. Bu hastalık, klinik olarak hızlı seyirli NK hücreli lösemi ile benzer özellikler gösterir (NK hücreli lösemide, yüzey CD3- ve CD8 - ve CD 56 + hücreler mevcuttur). Neoplastik T hücreleri, immünfenotipik olarak CD2+, CD3+, CD8+ ve CD56- özellik gösterirler. T hücre fenotipi ve monoklonal olarak T hücre reseptör (TCR) rearanjmanı taşırlar ve Ebstein- Barr kodlu RNA (EBER) içerirler (11). Morfolojik olarak genellikle küçüktürler ve belirgin sitolojik atipi içermezler (12). Ancak düzensiz nükleuslu ve sık mitoz yapan, farklı büyüklükte hücreler de görülebilir. Spesifik bir tedavisi yoktur, hemofagositik sendrom geliştiyse hızla kontrol altına alınmalıdır. Kemoterapiye geçici yanıt verseler de hızlı seyir, ölümle sonuçlanır (11,17). Ortalama sürvi, hala 1 yılın altındadır. Bu nedenle yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç vardır. Hİdroa Vaksİnİforme Benzerİ Lenfoma Hidroa vaksiniforme benzeri T hücreli, sıklıkla çocukluklarda gözlenen, EBV nin (+) olduğu bir çeşit deri malinitesidir. EBV ile enfekte olan T hücreleri ya da daha az sıklıkla NK hücreleri, klonal olarak çoğalırlar ve sistemik EBV pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalıkta olduğu gibi neoplastik hücreler T hücre reseptör (TCR) rearanjmanı taşırlar. Hastalıkta, güneşe karşı artmş duyarlılık mevcuttur. Bu nedenle lezyonlar, derinin güneşe daha fazla maruz kaldığı bölgelerde, özellikle de yüzde gözlenir. Lezyonlar, sivrisinek ısırığının alerjik döküntüsüne benzer. Lezyonlar önce papülovezikülerdir, sonra yerini ülserasyon ve nedbe dokusuna bırakır. İlginç olarak KAEBV enfeksiyonlu olguların yaklaşık 1/3 ünde sivrisinek alerjisi ve NK hücre proliferasyonu gösterilmiştir (5).
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA GÖRÜLEN EBV-POZİTİF T-HÜCRELİ LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR 447 Klinik gidiş değişkendir. Lezyonlar tekrarlayıcı olabilir. Hastalığın geç döneminde ateş, zayıflama, lenfadenopati ve hepatosplenomegalinin eşlik ettiği sistemik semptomlar gelişir. Allojeneik transplantasyon, tek küratif tedavi şeklidir. EBV ye spesifik sitotoksik T lenfositlerine yönelik immün tedavilerin etkinliği ile ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (8-14). Kaynaklar 1. Styczynski J, Reusser P, Einsele H,de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, Ljungman P, Engelhard D. Management of HSV, VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT, European Conference on Infections in Leukemia.BMT 2009;43:757-770. 2. Scholey RT: EBV. In:Mandell G. Principles and Practise of Infectious Disease, 5 th ed.the Oxford University Press Inc:New York, 2000:1599-1608. 3. Gross TG, Shiramizu B.Lymphoproliferative Disorders Related to Immunodeficiencies. Pizzo PA, Poplack DG (eds). In: Principles and Practice of Pediatric Oncology 5t h ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2011:695-721. 4. Martel C, Franceschi S. Infections and cancer:established associations and new hypotheses.crit Rev Oncol Hematol 2009;70:183-194. 5. Kimura H, Hoshino Y, Kanegane H,Tsuge I, Okamura T, Kawa K, Morishima T. Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection. Blood 2001;98:280-286. 6. Carbone A, Gloghini A, Dotti G. EBV-associated lymphoproliferative disorders: classification and treatment. Oncologist 2008;13:577-585. 7. Katz BZ. Epstein-Barr virüs (mononucleosis and lymphoproliferative disorders). In: Principles and Practise of Infectious Disease. 2th ed. (eds). Long SS, Pickering LK, Prober CG. Phileadelphia:Churchill Livingstone; 2003:1057-68. 8. Cohen JI, Kimura H, Nakamura S, Nakamura S, Ko YH, Jaffe ES. Epstein-Barr virusassociated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts: a status report and summary of an international meeting, 8-9 September 2008. Ann Oncol 2009;20:1472-1482. 9. Kimura H, Morishima T, Kanegane H,Ohga S, Hoshino Y, Maeda A, Imai S, Okano M, Morio T, Yokota S, Tsuchiya S, Yachie A, Imashuku S, Kawa K, Wakiguchi H. JapaneseAssociation for Research on Epstein-Barr Virus and Related Diseases. Prognostic factors for chronicactiveepstein-barr virus infection.j Infect Dis 2003;187:527-533. 10. Kimura H. Pathogenesis of chronicactiveepstein-barrvirusinfection:is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? Rev Med Virol 2006;16:251-261. 11. Ohshima K, Kimura H, Yoshino T, Yoshino T, Kim CW, Ko YH, Lee SS, Peh SC, Chan JK. CAEBV Study Group. Proposed categorization of pathological states of EBVassociated T/natural killer-cell lymphoproliferative disorder (LPD) in children and young adults: overlap with chronic active EBV infection and infantile fulminant EBV T-LPD. Pathol Int 2008;58:209-217. 12. Quintanilla-Martinez L, Kumar S, Fend F, Reyes E, Teruya-Feldstein J, Kingma DW, Sorbara L, Raffeld M, Straus SE, Jaffe ES. Fulminant EBV(+) T-cell lymphoproliferative disorder following acute/chronic EBV infection: a distinct clinicopathologic syndrome. Blood 2000;96:443-451. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
448 2013:3 2 13. Gotoh K, Ito Y, Shibata-Watanabe Y, Shibata-Watanabe Y, Kawada J, Takahashi Y, Yagasaki H, Kojima S, Nishiyama Y, Kimura H. Clinical and virological characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2008;46:1525-1534. 14. Sato E, Ohga S, Kuroda H,Yoshiba F, Nishimura M, Nagasawa M, Inoue M, Kawa K.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virusassociated T/natural killer-cell lymphoproliferative disease in Japan. Am J Hematol 2008;83:721-727. 15. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyn, France:International agency Research on Cancer 2008. 16. Quintanilla-Martinez L, Kimura H, Jaffe E: EBV (+)T cell lymphoproliferative disorders in childhood. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4 ed. Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Lyn:IARC; 2008;278-280. 17. El-Mallawany NK, Frazer JK, Van Vlierberghe P, Ferrando AA, Perkins S, Lim M, Chu Y, Cairo MS. Pediatric T- and NK-cell lymphomas:new biologic insights and treatment strategies. Blood Cancer J 2012;2:65. doi: 10.1038/bcj.2012.8.