KARACİĞER HİSTOLOJİSİ Makroskopik olarak sınırları az çok belirgin dört lob dan oluşmuş bulunan karaciğer vücudun en büyük bezidir. Yetişkinlerde yaklaşık 1500 gr ağırlığındadır ve yetişkin vücut ağırlığının yaklaşık %2,5 ne eşittir. Abdominal boşluğun büyük oranda üst sağ ve kısmen üst sol kısmında yerleşmiştir, kostalar ile korunmuştur.. Yaşam için temel organlardan biridir. Sindirim kanalından emilen besinlerin işlendiği ve diğer vücut kısımlarının yararlanması için bazılarının depolandığı bazılarının ise hemen dolaşıma verildiği bir organdır. Hem ekzokrin hemde endokrin çalışan bir bezdir ve 500 ün üzerinde farklı kimyasal reaksiyon gerçekleştirerek yaşamımızda önemli bir rol oynar. Karaciğerin önemli görevleri arasında şunlar sayılabilir: Yağların sindirimi için önemli bir madde olan safra yı üretir ve bir dış salgı olarak duodenum lumenine boşaltır, Endokrin faaliyet olarak; lipid, karbonhidrat ve protein metabolizmasında önemli bir rol oynar, Birçok toksik maddeyi ve ilaçları inaktive ve metabolize eder. Birçok ilaç ve toksinler ile vücuda yabancı proteinler suda çözünmediklerinden böbreklerden süzülüp atılamazlar. Hepatositler bu tür kimyasalları suda çözünebilir forma dönüştürür, bu işlem faz I (oxidasyon) ve faz II (conjugation) olmak üzere iki evrede gerçekleştirilir. Vücuttaki metabolik artıkları birleştirerek üre ye dönüştürür ve böbreklerden atılmasını sağlar, Demir metabolizmasında, kan plazma proteinlerinin (albumin, lipoprotein, glikoprotein ve diğer taşıyıcı proteinler) yapımında, kan pıhtılaşması için gerekli faktörlerin (protrombin, fibrinojen) sentezinde görev alır, Vitamin A, D, K gibi birkaç vitamini kandan alıp depolar veya biyokimyasal modifikasyona uğratır, Özellikle barsak yoluyla alınan bakterileri ve vücuda yabancı partikülleri fagosite eder, Embryonal dönemde ve yetişkinlerin bazı hastalıklarında hematopoez yeridir. 1
Karaciğer Kan Dolanımı: Karaciğerin yukarda anılan görevleri ile kanlanması arasında yakın bir ilişki vardır. Bu nedenle karaciğerin kan donanımı iyi öğrenilmelidir. Karaciğere kan iki ayrı damarla gelir: 1. Vena porta ( portal ven ): Vena porta karaciğerin fonksiyonel damarıdır, karaciğere gelen kanın %70-80 i bu yolla gelir. Sindirim sistemi, dalak, pancreas taki kapiller yataklardan toplanan kanı ( sindirim organlarının venöz kanı; vena mesenterica inferior, vena mesenterica superior ve vena lienalis ile toplanır, bunlar birleşerek vena porta yı oluşturur) karaciğere getirir. Bu kan besleyici maddelerden zengin, oksijen miktarı bakımından fakirdir. Sindirim tüpü duvarından besin maddelerini ( kompleks lipidler olan şilomikronlar lenf yoluyla taşınır ), pankreas dan ve gastrointestinal sistemin enteroendokrin hücrelerinden salgılanan bazı hormonları, dalak tan ise eritrositlerin yıkım ürünlerini ve diğer atıkları toplayan vena porta bunları işlenmek üzere karaciğere taşır. 2. Arteria hepatica: Aortadan ayrılan turuncus celiaca nın koludur. Karaciğerin besleyici damarıdır. Gelen kanın %20-30 unu sağlar, bu kan oksijence zengindir. İki damarda karaciğere porta hepatis den (karaciğer kapısı, hilum) girer, oldukca kıt olan bağdokusu (stroma) içinde gittikce dallanarak neticede karaciğer lobcuklarının aralarındaki portal alanlarda (Glisson üçgenleri, Kiernan aralıkları, portal alanlar) lobuller arası artercikleri ve venacıkları (prelobuler vena, suplobuler vena) oluştururlar, nihayet bunlardan çıkan küçük bağlantı damarlarıda lobul içi sinuzoidlerle ağızlaşır, sinuzoidler ise lobul merkezini oluşturan sentral venalara (vena sentralis ) bağlanırlar. Böylece a. hepatica ile aortadan gelen oksijenli kan ile vena porta ile sindirim sistemi organlarından gelen besinleri taşıyan kan lobul sinuzoidleri içinde birbirine karışarak, içeriklerini sinusoidlerinin duvarından komşuları olan hepatositlere aktarılır ve onlar tarafından işlenir. Hepatositlerde işlenerek elde edilen son ürünler ; ya dış salgı olarak (safra) safra kanalları aracılığıyla duodenum a gönderilir, ya da iç salgı olarak (çeşitli proteinler, lipidler ) tekrar sinuzoidlere aktarılır ve oradan kan dolaşımıyla ilgili yerlere dağıtılırlar. Karaciğere giren bu iki damarın (a. hepatica ve v. porta ) dönüşü tektir ve vena hepatica adını alır. Lobcukların merkezindeki sentral venalar lobcuk boyunca ilerledikce daha çok sinusoid alır ve çapı giderek artar, lobcuğu terkedince; diğer lobullerden çıkanlarla birleşirler ve lobcuk altı venleri ( postlobuler vena, sublobuler vena ) oluştururlar. Bunlarda giderek birbirleriyle birleşir ve sonuçta hepatik vena yı ( vena hepatica) oluştururlar, bu da karaciğerin 2
diaframaya bakan yüzünden iki veya daha fazla kol halinde organı terkeder ve vena cava inferior a açılırlar. Karaciğer Yapısal Organizasyonu Diğer bezlerde olduğu gibi, karaciğer de 1. Stroma ve 2. Parankima olmak üzere iki bölümden oluşur. 1. Karaciğer in stroma sı : Karaciğer en dıştan peritonun visceral yaprağı ile sarılmıştır (diafragmaya temas ettiği dar bir alan hariç). Bu periton yaprağı; tek katlı mezotelial hücreler ve altında kollagen ve elastik lifler, bağ doku hücreleri içeren sıkı bağ dokusu yapısındadır, Glisson kapsülü adını alır. Glisson kapsüla sı karaciğerin ön yüzünün (visseral yüz) orta kısımlarında kalınlaşır, burası organın hilus u veya porta hepatis (karaciğer kapısı) adını alır. Porta hepatis ten organa ; arteriya hepatika, vena porta ve sinir lifleri girer, duktus hepatikus ve lenf damarı çıkar. Hilustan damarlar ve sinirler etrafında içeri giren, kapsülanın yani Glisson kapsülasının devamı olan ince ve gevşek bağ doku bölmeleri organı karaciğer lobcukları denen birimlere ayırır. Glisson kapsülü terimi lobcuklar arasındaki bu bağ dokuyu da kapsar. Organa giren-çıkan damar, sinir ve kanallar bu bağ dokusu içinde seyrederler. Lobcuklar arasındaki bu bağ dokusu bilhassa insanlarda oldukca kıttır. Sadece komşu üç lobcuğun birleştiği köşelerde diğer yerlerdekinden daha genişce bağ dokusu bulunur, buralara portal alanlar veya Glisson üçgenleri veya Kiernan aralıkları gibi isimler verilir. Portal alanlarda ; bir arteriol (a.hepatika ya ait), bir venül (buradaki venüllerin çoğunluğu v. porta ya ait suploluber venalardır. Vena hepatika ya ait olan sublobuler venalara ise lobçukların hemen birişiğinde değil, biraz daha uzağında raslanır), bir kanal ( ductus biliferi ye ait) bulunur (bunların üçüne birden triad adı verilir) ve birçok lenf damarı ile sinir telleri bulunur. Bu yapıların tanınmasında şu özelliklere dikkat edilir: venül kesitleri ; en geniş, oldukca ince duvarlı, kas telleri çok seyrek veya yoktur. hepatik arteriol kesitleri ; en küçük çaplıdır, duvarı kalındır, kas tabakası (media) belirgindir. ductus biliferi ler ; çapları orta boydur, duvarları tek katlı kübik, açık boyalı hücrelerle sınırlanmıştır. lenf damarları ; endotelium zayıftır, valvulalar görülür. sinir telleri ; rutin preparatlarda pek iyi seçilemezler. 3
Stromanın görevleri ; organı dıştan sarmak, onu lobcuklara ayırmak, parenşimaya desteklik etmek ve damar,kanal,sinirleri organ içlerine kadar taşımak olarak özetlenebilir. Stroma karaciğer lobcukları içine oldukca kıt, ince bir retiküler bağ dokusu halinde girer, parenşimal hücrelere desteklik eder, sinuzoidlerin tutunmasını sağlar, hücrelerin rejenerasyonunu kolaylaştırır. 2. Karaciğerin parankima sı : Karaciğer parankimi, yaklaşık 2x1 milimetre çapındaki, poligonal şekilli (limon ya da fıçı şeklinde) lobcuklardan oluşmuştur. Bunlar ( hepatik lobul ler) karaciğerin yapısal ve fonksiyonel birimleridir. Her lobcuğun ortasında merkezi bir vena (vena sentralis) bulunur. Vena sentralis ten lobcuğun periferine doğru ışınsal şekilde karaciğer sinuzoidleri uzanır. Sinuzoidler arasındaki retiküler dokuyu yine radier şekilde, merkezden perifere doğru yetişkinlerde tek sıralı ( 6 yaşına kadar çift sıralı ) endodermal orijinli karaciğer epitel hücreleri (hepatosit ler) doldurur. Portal alanlardaki bağdokusu içine gömülü yapılar hepatik lobülden sınırlayıcı hepatosit plakları ile ayrılmışlardır. Hepatositler in lobcuğun merkezinden periferine doğru yaptığı radier dizilere Remark kordonları denir. Çok yüzlü olan hepatositler 20-30 mikron çapındadırlar. Bu hücrelerin tümünün birbirinin aynısı olduğu sanılmamalıdır, boyutları ve ince yapıları ; lobül içindeki konumlarına, bir lobul ün içerdiği hücre sayısına ve kişinin yaşına bağlı olarak değişebilir. Karaciğerde bulunan tüm hücrelerin yaklaşık %80 ini hepatositler oluşturur. Her hepatosit in 6 veya daha fazla yüzü vardır, bu yüzler temas ettiği veya baktığı yöne göre ; Disse aralığına bakan yüz, safra kanalcıkları oluşumuna katılan yüz, diğer hepatosite veya portal alana bakan yüz diye isimlendirilebilir. Hepatosit in sinuzoidal aralığa bakan yüzünde çok sayıda düzensiz şekil ve büyüklükte mikrovilluslar bulunur. Böylece hücrelerin kanla temas yüzü yaklaşık altı kat artırılarak absorbsiyon ve sekresyon için geniş bir yüzey oluşturulur. Hepatositler büyük, yuvarlak ve merkezi nukleuslara sahiptir. Bazen çift çekirdekli olabilir. Normalde düşük mitotik aktivitelidir. Yaşla birlikte çift çekirdek sayısı artar, bazı hücreler çok çekirdekli olabilir, bazen de poliplodi gözlenir. Her nukleus bir veya iki adet iyi belirgin nukleolus içerir. Hepatositlerin yaklaşık beş aylık yaşam süreleri vardır, sindirim sistemiyle ilişkili diğer hücrelerle kıyaslandığında nispeten uzun ömürlü hücreler olarak kabul edilebilirler. Ayrıca önemli ölçüde rejenerasyon yeteneklerinin olduğu bilinmektedir. Hepatosit sitoplazması hem düz hem de granüllü ER dan zengindir. Bunların hücre içindeki miktarları hücrenin lobul içindeki konumuna ve fizyolojik durumuna bağlı olarak değişebilir. 4
Bir lobcukta; merkezi bölgedeki hücrelerde granülsüz ve granüllü tip eşittir, orta bölgede granüllü tip fazla granülsüz tip azdır, periferal bölgede granüllü tip çok fazla düz tip ise çok azdır. Granüllü ER: Hepatosit sitoplazması genelde asidofiliktir. Granüllü ER kesecikleri ve serbest ribozomlar ise sitoplazma içinde kümeler oluşturan bazofilik cisimcikler şeklinde gözlenir. Bunların polizom ve keseciklerinde: - Kandan alınan çeşitli amino asitler işlenerek albumin, fibrinojen, protrombin, lipoproteinler gibi birçok protein sentezlenir. Granüllü ER da sentezlenen bu proteinler genellikle sitoplazmada depo edilmezler, direkt olarak kan dolaşımına verilirler. - Benzer şekilde, vücudun değişik hücre ve dokularında protein metabolizması sonucu oluşan ve vücut için zararlı olan protein atıkları kan yoluyla karaciğere ulaştığında, hepatositler tarafından birleştirilerek (aminoasit deaminasyonu) üre ye dönüştürülür ve böbreklerden süzülmek üzere tekrar kana verilir. Bunlar karaciğerin endokrin fonksiyonuna işaret eden örneklerdir. Granülsüz ER: Sitoplazma içinde genellikle dağınık olarak bulunan granülsüz ER, hücrenin fizyolojik durumuna bağlı olarak, granüllü ER ve Golgi aygıtı arasında da sıklıkla gözlenir. Hepatositlerdeki granülsüz ER ; sık alkol ve ilaç (phenobarbital, anabolic steroid ve progesteron) kullanımında, kanser tedavisinde kullanılan bazı kemoterapötik ilaçların alımında önemli miktarlarda artış gösterir. Granülsüz ER; karbontetraklorür (CCI 4 ) gibi bazı toksik maddelerin etkisinde daha hızlı bir metabolik aktivite gösterir. Granülsüz ER da gerçekleştirilen önemli işlemler ( aşağıda anılan işlemler başlıca granülsüz ER da gerçekleştirilmekle birlikte bazılarında granüllü ER unda katkısı olduğu unutulmamalıdır.): - Çeşitli ilaçların ve maddelerin vücuttan atılmadan once, zehirlenmeyi önlemek için oksidasyon, metilasyon ve konjugasyon işlemlerinden geçirilerek etkisizleştirilmelerini sağlayan enzimler granülsüz ER da bulunur. - Suda çözünmeyen toksik bilirubin i glukuronil transferaz enzimi arcılığıyla suda çözünen ve toksik olmayan biluribin glukuronid e dönüştürür. Bu bileşik büyük 5
oranda hepatositler tarafından safra kanalcıkları içine atılır, bir kısmıda böbreklerden süzülür. Bu olayda aksama görülürse sarılıkla karakterize çeşitli hastalıklar gelişir. Yenidoğanlarda sıkca görülen sarılığın ( neonatal hiperbilirubinemi) nedeni de hepatositlerde granülsüz ER keseciklerinin henüz yeteri kadar gelişmemiş olmasının sonucudur. - Kandan alınan glukoz granülsüz ER da glikojene dönüştürüldükten sonra sitoplazmada depo edilir (depo glikojen PAS boyaması ile pozitif boyanır). Depo glikojen granülsüz ER keseciklerine yakın bir konumda bulunur, kan glukoz düzeyi normalin altına düştüğünde glikojen tekrar granülsüz ER tarafından glukoza dönüştürülerek kana verilir ve enerji gereksinimleri için kullanılır. - Hepatositlerde yağ da sentezlenir (farklı boyutlardaki yağ damlacıkları uygun tespitlerden sonra Sudan veya toluidine boyaması ile iyi gösterilir). Vena porta yoluyla karaciğere gelen yağ asitleri (kompleks lipidler olan şilomikronlar lenf yoluyla taşınır) sinuzoidlerden Disse aralığına, oradan da pinositozla hepatosit içine alındıktan sonra granülsüz ER içinde esterleştirilerek trigliseridlere dönüştürülür, daha sonra granüllü ve granülsüz ER işbirliğiyle lipoproteinler oluşturulur, Golgi de yoğunlaştırılan ve ekzositozla hücreden atılan bu lipoproteinler kan veya lenf yoluyla yağ dokularına taşınarak orada depo edilirler. Memelilerin aksine balıklarda karaciğer aynı zamanda yağ depo eden organ özelliğindedir, balık yağı olarak hekimlikte kullanılan preparat balık karaciğerinden elde edilir. - Hücre membranının ana elemanı olan ve diğer birçok steroidin prekürsörü olan kolesterol biyosenteziyle ilgili enzimler de granülsüz ER da bulunur. Kolesterol ayrıca, karaciğerde granüllü ve granülsüz ER Golgi aygıtı işbirliğiyle sentezlenen çok küçük yoğunluklu lipoproteinlerin ( very low density lipoprotein, VLDL) de bir elemanıdır. - Lipidlerin ve aminoasitlerin glukoneogenez adı verilen karmaşık bir enzimatik olayla glukoza dönüştürülmesi ( granülsüz ve granüllü ER birlikte). - Deiyodinasyon yapar, yani; tiroksin (T4) ve triiodotronin (T3) den iyodun uzaklaştırılması ( granülsüz ve granüllü ER birlikte). - Alkol metabolizmasında görev yapar. Alkol midede emilimini takiben karaciğere gelir, hepatositlerde asetaldehit ve asetata metabolize olur (1.yol; alkol dehidrogenaz (ADH), 2. yol; mikrozomal etanol okside edici sistem (MEOS). - Safra: Karaciğerin ekzokrin salgısı olarak, hepatositlerde granülsüz ER da sentezlenen en önemli ürün ise safra dır (yetişkin bir insanda günde yaklaşık bir litre salgılanır). 6
Safra yapımı ve salınımı barsaklardaki enteroendokrin hücreler tarafından salgılanan kolekistokinin, gastrin, motilin gibi hormonlar ve otonom sinirler tarafından regüle edilir. Hepatositler kandan aldığı su, elektrolitler (Na ve Cl), safra asitleri, fosfolipidler, kolesterol ve bilirubin i birkaç işlemden geçirdikten sonra safraya dönüştürür. duodenumda yağların emülsiyon haline getirilmesinde önemli bir işlem görerek bunların daha sonra pancreas enzimi olan lipaz tarafından sindirilmelerini ve emilmelerini sağlar, kolesterol, fosfolipidler, safra tuzları, konjuge bilirubin ve elektrolitlerin atılımını sağlarlar, ilaçların ve ağır metallerin metabolik atıklarının atılmasını sağlarlar, IgA yı barsak mukozasına taşırlar (enterohepatik sirkülasyon). ( Safra salgısı sitolitik etkili bir maddedir, bu nedenle kan dolaşımından uzak tutulur. İki hepatosit in birbirine dönük yüzleri arasında çok dar tubuler bir aralık bulunur, safra kanalcıkları sisteminin başlangıcını oluşturan bu 0.5-1 mikronmetre çapındaki kanallara safra kanalcıkları (bile canaliculus, kolanjiol ler) denir. Bu kanalcıkların çapı sekresyon durumuna göre daha da genişleyebilir. Hepatositlerin hücre membranı bu bölgede ATP ase etkisi gösterir ve kapillarlarının lumenine uzanan çok sayıda mikrovilluslara sahiptir. Safra salgısının etkisinden korunmak için kanalcıkları oluşturan membranlar özel bir glikokaliks ile kaplanmıştır. Kanalcığı oluşturmak üzere karşı karşıya gelen hepatosit membranları birbirleriyle zonula okludens ve dezmozom yapısında bağlantılarla sıkıca birbirlerine bağlanırlar, böylece safra salgısının intersellüler aralığa ve oradan da Disse aralığına ve sinuzoidlere geçmesi önlenmiştir. Bu kanalcıklara yakın olan sitoplazma kısımlarında bol miktarda aktin filamanları mevcuttur. Safra kanalcıklarındaki akış yönü lobcuk periferine doğrudur, tam periferde bunlar küçük safra kanalları yla (bile ductules, Herring kanallar) devam ederler, bunların duvarları önce tek katlı yassı daha sonraları kübik, soluk renkli epitellerle çevrilidir. Bunlar kısa bir mesafe seyrettikten sonra Kiernan aralığındaki safra kanallarına (bile ducts, ductus biliferi) açılırlar. Ductus biliferiler giderek birbirleriyle birleşirler ve nihayet sağ ve sol hepatik kanalları (duktus hepatikus dekster ve sinister) oluşturarak porta hepatisten karaciğeri terkettikden sonra birleşerek duktus hepatikus u yaparlar. Duktus hepatikus safra kesesinden gelen duktus sistikus ile birleştikten sonra duktus koledokus adını alır ve pankreas ın kanalıyla birleşerek duodenumun başlangıç kısmına açılır. Safra kanalları başlangıçta tek katlı kübik, daha sonra tek katlı pirizmatik bir lamina 7
epitelyalis ile bunun altında ince lamina propriya ve çok ince bir düz kas tabakasıyla sarılmıştır). Hepatosit sitoplazması Golgi aygıtı, lizozom, peroksizom, mitokondriyon gibi organellerce de oldukca zengindir. Golgi aygıtı; TEM ile incelemelerde rutin inceleme metodlarına göre daha belirgin şekilde gözlenirler, irili ufaklı, üç-beşi birarada bulunan 50 kadar kesecik, vezikül, vakuoller halindedirler. Bir kısmı safra kanalcıklarına yakın konumdadırlar ki, muhtemelen ekzokrin safra salınımıyla ilişkilidirler. Diğer bazı Golgi kesecik ve vezikülleri ise sinuzoidal yüze yakın konumda bulunurlar, bunlar ise VLDL (very low density lipoproteins), glikoproteinleri, plasma proteinleri ve diğer lipoproteinleri sentezleyip endokrin salgı olarak Disse aralıkları aracılığıyla dolaşıma verirler (bu grubun içinde, buraya yakın granülsüz ve granüllü ER keseciklerinin genişlemiş kısımları içinde de gözlenen 25-80 nm çapında yoğun granüllersalgı ürünü- bulunur). Golgi aygıtı ayrıca lizozomların ve peroksizomların oluşturulması gibi işlerde görev yapar. Lizozomlar; Golgi aygıtına ve safra kanalcıklarına yakın konumdadırlar. Normal lizozomik enzimlerin yanısıra, TEM incelemelerinde pigment granülleri (lipofuscin), kısmen sindirilmiş sitoplazmik organeller ve myelin figürleri de içerdikleri gözlenir. Kansızlık, viral hepatitler, basit safra kanalı tıkanmalarına kadar değişen çeşitli patolojik durumlarda hepatositlerdeki lizozomların sayısında artış görülür. Başlıca fonksiyonları hücre içi yaşlı organellerin yıkımı ve dönüşümüdür, demirin geri dönüşümü için demirli bileşiklerin yıkımında çok önemlidir, depo glikojenin turnover ı için de önemlidir. Peroksizomlar; hepatositlerde bol (200-300 adet) bulunurlar (diğer bol bulundukları bir hücre de böbrek hücreleridir), lizozomlardan daha küçüktürler. Hücrede oksijenin bulunduğu ana yerlerden biridir, bu nedenle mitokondriyonlara benzer fonksiyon yaparlar. Yaklaşık 50 kadar değişik enzim taşırlar. En önemli enzimleri oksidaz ve katalaz dır. Oksidaz Hidrojen peroksit oluşumunu sağlar. Katalaz ise yağ ve alkol metabolizması sonucu oluşan ve hücre için toksik bir madde olan olan hidrojen peroksitin yıkılmasnı sağlar (katalaz enzimi bu ürünü oksijen ve su açığa çıkartacak şekilde yıkıma uğratır). Ayrıca, pürinlerin fazlasının ürik aside yıkılması, kolesterol, safra asitleri ve myelin yapımında kullanılan bazı lipidlerin sentezi gibi görevlerle ilgili enzimler içerir. Mitokondriyonlar; her karaciğer hücresinde sitoplazma içinde dağınık olarak yüzlerce mitokondriyon bulunur (800-1000 adet kadar, hatta daha fazla olabilecekleri bildirilmiştir, 8
vital boyalarla iyi boyanırlar). Çeşitli metabolik olaylar için gereken enerji (ATP) üretimine yönelik enzimler içerirler. Karaciğer sinuzoidleri : Portal aralıkta bulunan vena porta ve arteria hepatika nın dalları, kanlarını lobcuk içindeki sinuzoidlere boşaltırlar. Sinuzoidler içinde kan gayet durgun bir akışa sahiptir. Sinuzoidler vena sentralislere açılırlar. Vena sentralisler birleşerek sublobuler vena ları, onlarda birleşerek vena hepatika yı yaparlar, bu da vena cava inferior e açılır. Karaciğer sinuzoidlerinin duvarında endotel hücreleri ve Kupffer hücreleri olmak üzere iki tür hücre bulunur ( bazı yazarlar bu iki hücrenin dışında; pit cell= intermediet hücre adını verdikleri üçüncü bir hücre tipi de tanımlamışlardır. Sinuzoid duvarında oldukca seyrek görünen bu hücrenin farklılaşmamış endotel hücrelerine benzer yapıda olduklarını, yoğun merkezi granüller içerdiklerini, endokrin görevli olabilecekleri veya naturel killer cell benzeri özellikler taşıdıklarını, gerektiğinde diğer hücrelere dönüşebilecekleri yolunda görüşler belirtmişlerdir ): 1) Endotel hücreleri: Tek katlı yassı, pencereli (diyaframsız, pencereler yaklaşık 100 nm çaplıdır) hücrelerdir. Koyu boyanan yassı nukleusları vardır. Sitoplazma ve organelleri azdır, sitoplazmada küçük pinositoz vezikülleri vardır. Bazal membranları incedir ve kopuntuludur. Endotel hücreleri arasındaki aralıklar, diyaframasız olan 100 nm çaplı pencereler, kopuntulu bazal membran yapısı kan plazmasının rahatlıkla perisinuzoidal aralığa geçerek hepatositlerle direkt temas etmesine olanak sağlar. 2) Kupffer in yıldız hücreleri: Mononukleer fagositik sisteme dahil, monosit orijinli hücrelerdir, ilk kez tanıtan Kupffer in adıyla anılırlar, kuvvetli fagositoz yaparlar. Komşu endotel hücreleri ile bağlantı yapmazlar, onlardan daha koyu ve büyüktür, yıldız şekillidir, sitoplazmik uzantıları vardır. Lizozom ve diğer organeller bakımından daha zengindir, peroksidaz reaksiyonu pozitiftir (endotel hücrelerinde negatif). Karaciğer hücre topluluğunun yaklaşık %15 ini oluştururlar. Sitoplazmalarında ferritin formunda demir ve alyuvar parçacıkları görülmesi bunların; dalaktan kaçan yaşlanmış alyuvarların metabolize edilmesi, hemoglobinin sindirilmesi gibi görevler yaptığına işarettir. Bu görev bilhassa dalağı çıkarılmış (splenectomy) vakalarda gayet açık bir şekilde gözlenir. Ayrıca barsaklardan alınan ve vena porta ile buraya taşınan bakterileri ortadan kaldırmak, immunolojik olaylarla ilgili proteinleri salgılamak başlıca görevlerindendir. 9
Sinuzoidler kapiller damarlardan daha geniş çaplıdırlar, pencereli tiptirler, bazal membran yer yer kesintilidir. Disse aralığı = perisinuzoiadal aralık: Sinuzoid duvarı ile hepatositler arasında dar bir aralık bulunur, buraya; Disse aralığı = perisinuzoidal aralık = subendotel aralık gibi isimler verilir. Disse aralığında retiküler ve nadiren kollagen lifler bulunursada amorf madde bulunmaz, kan plazması Disse aralığı içinde rahatca hareket eder. Hepatositlerin Disse aralığına bakan yüzleri çok sayıda mikrovillus içerir. Bu mikrovilluslar sayesinde hepatositlerin sinuzoid içindeki kandan Disse aralığına süzülen kan plazmasını işleme yüzeyi yaklaşık altı kat artırılmış olur. Hepatositlere işlenen ve sentezlenen proteinler, lipoproteinler ve diğer bazı ürünler yine aynı yüzeyden Disse aralığına boşaltılarak kan dolaşımına verilir (bu işlemin karaciğerin endokrin fonksiyonuna işaret ettiğine dikkat ediniz!!). Disse aralığı lobcuğun periferinde Mall aralığı ile devam eder, Mall aralıkları Portal alanlardaki lenf kapillarlarının başlangıcını oluşturur. Disse aralığı içinde bulunan yıldızsı hücrelere İto hücreleri (perisinuzoidal hücre) adı verilir. Bu hücreler mezenşimal orijinlidirler, sitoplazmalarında yağ içerirler ve vitamin A nın metabolizmasında ve depolanmasında rol oynarlar. Sağlıklı karaciğerde bu hücreler retinoidlerin alınması, depo edilmesi ve salınması, bazı ekstrasellüler matriks proteinlerinin ve proteoglikanların sentezi ve salgılanması, büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin salgılanması ve çeşitli düzenleyici maddelere (örn. prostaglandinler, trombaksan A2) yanıt olarak sinusoid çapının düzenlenmesi gibi işlevler görürler. Bu hücreler fötal dönemde ise olasılıkla hemopoezi sağlayan stem cel olarak görev yaparlar. Daha çok lobcuğun periferine doğru yerleşen bu hücreler altın ile iyi boyanırlar. Bazı patolojik durumlarda ise bu hücreler lipid ve vitamin A depolama yeteneklerini kaybederek myofibroblast karekterinde bir hücreye dönüşürler ve Disse aralığı içine Tip I, Tip III kollagen sentezleyerek karaciğer fibrosis ine sebep olurlar. Ayrıca, bu İto hücreleri karaciğer yaralanmaları sonrası ekstrasellüler matriksin yenilenmesinde de rol oynarlar. Karaciğerin lenf drenajı: Disse aralıkları karaciğerde lenfin oluştuğu yerdir (sinuzoid duvarından Disse aralıklarına geçen kan plazması ile gevşek bağ dokusundaki, kapillarlardan çıkarak oluşan, doku sıvısı göletleri arasında işlevsel olarak ilişki kurmanın yanlış olmayacağı kanaatindeyim. Burada hepatositler; Disse aralığındaki kan plazmasından istediklerini alır, işler ve işlenmiş ürünleriyle birlikte metabolik artıklarını da Disse aralığına boşaltarak lenf sıvısını oluştururlar ). Yukarıda izah edildiği gibi, Disse aralığı lobcuğun periferinde Mall 10
aralığı ile devam eder, Mall aralıkları Portal alanlardaki lenf kapillarlarının başlangıcını oluştururlar, lenf kapillarları Glisson kapsülü içinde zengin bir lenf ağı oluştururlar ve bunların giderek çapları büyür, birleşerek Porta hepatis ten organı terk eder, alt taraf ana lenf damarı olan duktus torasikus a katılır. Duktus torasikus daki lenfin büyük bir bölümü karaciğerden az bir kısmı ise mezenterik lenfatikler aracılığıyla barsaklardan gelmektedir. Karaciğerde oluşan lenf sıvısı diğer yerlerdekinden daha fazla protein içerir. Karaciğerin Lobulasyonu: Histolojik ve fizyolojik bazı kriterler göz önüne alınarak, üç farklı karaciğer lobulü (veya ünitesi) tanımlanmıştır: 1. Klasik karaciğer lobülü: Poligonal veya hekzagonal şekillidir, köşelerinde Glisson üçgenleri, ortasında vena sentralis vardır. Köşelerde genellikle 6 portal alan bulunur. Kan akımı periferden merkeze doğrudur. Safra akışı merkezden perifere doğrudur. Yetişkin karaciğerinde yaklaşık 1 milyon adet klasik karaciğer lobülü vardır. Bu tür lobül tanımı karaciğerin endokrin fonksiyonunu açıklamakta avantaj sağlar. 2. Portal lobül: Bu ayırımda safra salgılanışı gözönüne alınmıştır. Birbirine komşu üç klasik lobülün vena sentralis lerini köşe kabul eden üçgen şeklindeki sahanın içi portal lobuldür. Lobulün merkezi portal alan (Kiernan aralığı) dır. Bu lobül de kan akımı merkezden perifere doğrudur, safra akış yönü periferden merkeze doğrudur. Bir bakıma, portal lobulün merkezi hepatositlerde salgılanan safranın toplandığı merkezdir. Bu tür lobül tanımı karaciğerin ekzokrin fonksiyonunu açıklamakta kolaylık sağlar. 3. Hepatik asinus: İki komşu klasik lobül içinde aynı hepatik arter ve vena porta dalından kanlanan hücre grupları hepatik asinus olarak tanımlanır. Lob; merkezi klasik lobüllerin bitişik kenarları (iki portal alan kapsayacak şekilde), dış sınırları her iki klasik lobüle ait vena sentalis ler olan baklava dilimi veya elipsoid şekillidir. Bu lobulusta hepatositler dağıtıcı damarlara olan yakınlıklarına göre 3 zona ayrılır. Birinci zondaki hücreler kana ilk, ikinci zondaki hücreler kana ikinci, üçüncü zondaki hücreler ise kana üçüncü derecede cevap veren hücrelerdir. Birinci zondaki hücreler damarlara en yakındır, bu nedenle de sinuzoide gelen kandaki oksijenden, besinlerden, toksinlerden ve safra kanalı tıkanmalarından ilk etkilenen ya da yararlanan hücrelerdir. Üçüncü zondaki hücreler bu olumlu/olumsuz etkilere daha geç muhatap olur, bu bölgede ischemic nekroz ve hücre yağlanması öncelikle gözlenir. İkinci zondaki hücreler ise söz konusu etkenlere zon 1 ve zon 3 deki hücrelere göre orta derecede tepki verirler. 11
Bu lobulde kan akışı merkezden perifere, safra akışı periferden merkeze doğrudur. Bu zonal düzenleme ise; kan ve hepatositler arasındaki metabolik işlevleri, ayrıca hepatositlerin çeşitli ajan veya hastalıklardan farklı derecelerde etkilenmelerininin açıklanmasında yarar sağlar. Bazı hastalıkların gelişmesinin de açıklamasına yardımcı olur. Karaciğerde hücre yenilenmesi ve rejenerasyon: Normal durumda karaciğer hücrelerinde yenilenme çok yavaş bir tempoda seyreder. Ortalama 10-20 bin hücrede bir adet mitotik figür izlenir. Hepatositlerin yaşam süreleri yaklaşık 150 gün veya daha fazladır. Durum böyle olmakla birlikte, karaciğer dokusunun cerrahi yolla kısmi kayıplarında veya çeşitli travmatik etkiler veya toksik maddelerin etkisiyle bölgesel işlev kaybı durumunda hepatositler ileri derecede rejenerasyon yeteneği gösterir ve çok kısa sürede kayıp dokunun yenilenmesi sağlanır. Sıçanlarda %75 i çıkarılmış karaciğerin bir ay içinde kaybedilen dokunun tamamen rejenere olduğu gözlenmiştir. İnsanlarda bu özellik biraz daha sınırlıdır. Rejenerasyonun miktarı ve hızının; kişinin yaşına, hasarın büyüklüğüne ve türe göre değişebileceği bildirilmektedir. Genç rodentlerde kayıp miktarı ile rejenerasyonun hemen hemen birbirine eşit olduğu, buna karşın yaşlı rodentlerde rejenerasyonun kayıp miktardan daha az olduğu rapor edilmiştir. İnsanlarda ise rejenerasyonun kayıptan daima daha az olduğu, ve ayrıca ; yaşlı ve kilolu kişilerde rejenerasyonun genç ve silim kişilere göre daha sınırlı olduğu bildirilmektedir. Rejenerasyon geride kalan sağlam hepatositlerin mitozu ve büyümesi ile sağlanır. Vücudumuzu meydana getiren hücrelerin mitozu kanda dolaşan ve chalon lar adı verilen büyüme faktörleri tarafından düzenlenir. Karaciğer chalonları hepatositlerin sitoplazmalarında sentezlenir ve yeteri düzeyde bulunduklarında DNA sentezini baskılayarak normal koşullarda hepatositlerin çoğalmaları ve rejenerasyon üzerine negatif bir etki uygularlar. İşte normal, sağlıklı karaciğerde, chalon sentezi zirvede bulunduğundan mitoz figürlerine çok az sayıda raslarız. Karaciğer zarar gördüğünde ya da kısmen çıkarıldığında; buna bağlı olarak, dokudaki chalon miktarı azalacağından dokudaki mitotik aktivite artar. Rejenerasyon ilerledikce dokudaki chalon miktarı normal düzeyini bulur ve mitotik aktivite tekrar azalarak normal seyrine girer. Sürekli ya da sık sık tekrarlanan karaciğer hasarlarında, karaciğer de hepatosit rejenerasyonu yanında bağ dokusu artımı da hızlandığından, giderek bağ dokusu artar ve siroz denen patolojik durum şekillenir. Hepatosit rejenerasyonunu kontrol eden başlıca maddeler şunlardır: 12
.Hepatosit growth faktör,. TGF-alfa (transforming growth faktör alfa). TGF-Beta (transforming growth faktör beta). EGF (epidermal growth faktör). İnterlökin-6 Bu maddelerin çoğu İto hücreleri tarafından salgılanır. 13