KRİPTOKOKOZ Dr. Süheyla Kömür ÇÜTF Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD 1
Kriptokokoz Saklı küre Cryptococcus neoformans Sferik, kapsüllü Cryptococcus gattii 2
Güvercin ve diğer kuş çıkartıları Çevrede, bitkilerde Hayvanlarda (Kedi, köpek, at, koyun, inek) 3
Risk grupları HIV Kortikosteroid Organ nakli Sarkoidoz TNF alfa blokeri Malignite KBY Siroz 4
Kriptokokozepidemiyolojisi HAART öncesi HIV enfeksiyonu olanların %5-8 inde Yıllık 1 milyon olgu, 600.000 ölüm Genellikle CD4 sayısı <100 /mm 3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19182676. 5
6
Kriptokokoz İnhale edildikten sonra enfeksiyon başlar Konağın fizyolojik durumu belirleyici SSS negeçiş Transselüler, paraselüler ve truva atı yoluyla 7
8
Klinik Tanı anında genellikle dissemine Herhangi bir organı tutabilir Cilt lezyonları İzole akciğer tutulumu olabilir, PCP ile karışır 9
10
11
12
Kedilerde görülen en sık mantar enfeksiyonu 13
Klinik Santral sinir sistemini en sık etkileyen mantar enfeksiyonu Yer kaplayıcı lezyon Menenjit Meningoensefalit AIDS tanımlayıcı hastalıklar arasında 14
Klinik En sık subakutmenenjit/meningoensefalit Klasik meningealirritasyon bulguları* Ense sertliği, fotofobi, kusma 1/3 hastada 1-2 hafta içinde sessizce başlangıç 15
16
En önemli virülansfaktörü: kapsül Mannandanzengin polisakkarityapıda İmmünsistemden kaçma Antikor aracılı öldürme ve komplemandan kaçma İnvazyonsonrası büyüme Makrofaj, dendritikhücre ve nötrofilinhibisyonu IL-10 aktivasyonu Proinflamatuvarsitokininhibisyonu 17
18
Biyofilmoluşturma Kapsül oluşumunun artması Antifungal direnç Makrofajlariçinde yaşama 19
Kriptokok-Antioksidan Sistem Nötrofillertarafından intraselüleröldürmeden korur SOD1, SOD2 Glutatyon peroksidaz 1,2 Melanin SitokromC peroksidaz 20
Melanin üretimi Melanin sentezinde L-DOPA yıkullanabiliyor bu mantarın nörotropizminiaçıklayabilir. Melanin çevre koşullarına dayanıklılık AmfoterisinB ve kaspofunginekarşı mantarı korur 21
Hücresel immünitedebozukluk en önemli risk NK, CD4, CD8 hücreleri savunmada önemli CD4 <100 olan HIV hastaları 22
Tanı Öykü Nörolojik muayene Çini mürekkebi ile boyama Serum kriptokokalantijen (CrAg) Kan kültürü Nörogörüntüleme BOS incelemesi Biyokimya Kültür CrAg 23
24
25
26
Cryptococcus neoformans 27
Kriptokokantijeni Serum kriptokokantijeni nörolojik semptomlardan 3 hafta önce saptanabilir Antijenemiprevalansıcoğrafik bölgeye göre farklılık göstermekte Serum antijeni pozitifse LP yapılmalı Int J STD AIDS, 2010 28
Serumda kriptokokantijeni % 93-100 duyarlı Titre yüksekse mikroorganizma çok Tedaviyi takipte kullanılmamalı CurrTrop MedRep, 2015 29
Serumda kriptokokantijeni CD4 <100 serumda rutin tarama? McKenney J, BaumanS, NearyB, et al. Prevalence, correlates, andoutcomesof cryptococcal antigen positivity among patients with AIDS, United States, 1986-2012. ClinInfectDis. Mar 15 2015;60(6):959-965. 30
CID, 2015 31
Kültür Sabouraud-dekstroz agar C.neoformans37 0 C de ürer --Patojenitefaktörü 24-48 saat Krem renkli-mukoid koloni 32
HIV-Kriptokokmenenjiti Kan kültürü pozitifliği %55 BOS kültürü pozitifliği %95 https://aidsinfo.nih.gov/guidelines 33
Görüntüleme LP öncesi yer kaplayıcı lezyon dışlanmalı 34
BOS Bulguları Az sayıda mononükleerhücre (<50/mm 3 ) Düşük glikoz Hafif protein yüksekliği Basınç yüksekliği Kültür pozitifliği olan %25-30 hastada normal 35
BOS basıncı Genellikle >25 cm H 2 O Morbiditeve mortaliteile ilişkili Sitokin ilişkili inflamasyon Araknoid villusların antijenlerle tıkanması, fibrozis 36
Yüksek BOS basıncına yaklaşım Tekrarlayan boşaltıcı LP Hasta asemptomatikve BOS basıncı normale gelinceye kadar* Kalıcı VP şant(indüksiyon tedavisi sonrası) Steroidönerilmiyor IRIS hariç 37
Tedavi İndüksiyon Konsolidasyon İdame 38
İndüksiyon: En az 2 hafta LipozomalAMB 3-4 mg/kg + Flusitozin25 mg/kg AI AMB deok0.7-1 mg/kg İv + FlusitozinAI 39
İndüksiyon-Alternatif rejimler AMB lipidkompleks 5 mg/kg/gün IV + flucytosine25 mg/kg PO (BII) LiposomalAMB 3 4 mg/kg IV + Flukonazol800 mg PO oriv (BIII) AmphotericinB (deoxycholate0.7-1.0 mg/kg IV daily) plus fluconazole800 mg PO oriv daily(bi) LiposomalAMB 3 4 mg/kg IV (BI) AmphotericinB deoxycholate0.7 1.0 mg/kg IV (BI) Fluconazole400 mg PO oriv dailyplusflucytosine25 mg/kg PO QID (BII); Fluconazole800 mg PO oriv dailyplusflucytosine25 mg/kg PO QID (BIII); or Flukonazol1200 mg PO oriv (CI) 40
AmfoterisinB + Flusitozin(2 hafta) BOS kültüründe üreme VAR YOK Tedaviye devam İki haftada bir LP Konsolidasyon tedavisi 41
Konsolidasyon 8 hafta Flukonazol400 mg oral/iv AI Itrakonazol 2x200 mg CI İdame 1 yıl Flukonazol200 mg 42
Prognoz HIV ile enfektehastalarda akut mortalite%6-16 Kötü prognozgöstergeleri; ilk haftalarda Bilinç bozukluğu BOS CrAg> 1/1024 BOS WBC < 20 hücre/mm 3 43
Tedavinin kesilmesi Semptom olmaması ve En az 3 ay CD4>100 ve viralyük negatif ise CD4< 100 olursa idame tedavi tekrar başlanır AIII 44
45
Öneri... HIV + CD4 <100 Ateş + başağrısı BT/MR Serum kriptokok antijeni 46
Tedavi başarısızlığı Uygun medikal tedavi ve yüksek basıncın yönetimine rağmen ikinci haftanın sonunda klinik iyileşmenin olmaması İndüksiyon tedavisi yetersizliği İlaç etkileşimi IRIS https://aidsinfo.nih.gov/guidelines 47
Relaps Başlangıçta klinik yanıt alınması, semptomların tekrarlaması ve BOS kültür pozitifliği https://aidsinfo.nih.gov/guidelines 48
Kriptokokoztedavi SSS dışı, ekstrapulmonerve difüzakciğer tutulumunda tedavi SSS enfeksiyonu ile aynı Fokaltutulumda ve izole serum antijen pozitifliğinde Flukonazol 400 mg/gün-12 ay https://aidsinfo.nih.gov/guidelines 49
Kriptokokoztedavi Flusitozineklenmesi BOS sterilizasyonunu hızlandırır, relapsı önlemede etkili Flusitozin serum düzeyi takip gerektirir Kortikosteroid IRIS haricinde rutinde önerilmiyor Basıncı düşürmede mannitol ve kortikosteroid faydasız Guidelines forthepreventionandtreatmentof OpportunisticInfectionsin HIV-Infected Adults and Adolescents, 2011 50
Kriptokokoztedavi Ekinokandinlerin etkinliği yok Posakonazol ve vorikonazol in vitro etkili Kurtarma tedavisi? Azol direnci yaygın değil.. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adultsand Adolescents, 2011 51