AZATHIOPRINE PCH 50 mg TABLET FORMÜLÜ Her bir tablet 50 mg azatioprin içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri: Azatioprin, 6-merkaptopürinin (6-MP) bir imidazol türevidir. Azatioprin, pürin metabolizmasını antagonize eder. In vivo koşullarda hızla 6-MP ve metilnitro-imidazole dönüşür. 6-MP, hücre zarından kolayca geçer ve hücre içinde en önemli aktif nükleotidi tiyo-inozinik asiti içeren çok sayıda pürinin tiyo analoğuna dönüşür. Metilnitroimidazol bölümünün etkisi tam olarak belirlenmemiştir. Ancak bazı sistemlerde, 6- MP nin etkisi ile karşılaştırıldığında, azatioprinin etkisini değiştirdiği gözlenmiştir. Azatioprin veya 6-MP nin plazma derişimlerinin hesaplanmasında, bu ajanların etkisinin veya toksisitesinin herhangi bir belirleyici değeri yoktur. Direnç: Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz enzim eksikliği veya yokluğu nedeniyle azatioprin veya 6-merkaptopürin direnci gelişebilir. Bu enzimin substrata karşı afinitesinin azalması da dirence yol açabilir. Bir başka direnç mekanizması, alkalen fosfataz aktivitesindeki artıştır. Diğer direnç mekanizmaları muhtemelen 6-merkaptopürin ile hipoksantin guanin fosforibozil transferazın bir araya gelmelerinin önlenmesi, pürin bazı veya ribonükleozid analoglarının indirgenme hızında artış, ribozilamin 6-fosfat sentezinin geri besleme yoluyla inhibisyonunda değişiklik ve adenin fosforiboziltransferaz veya adenozin kinaz enziminin genetik olarak bulunmaması yer alır. Farmakokinetik Özellikleri: Absorbsiyon: Azatioprin tablet, gastrointestinal kanalın üst kısmından iyi absorbe olur. Dağılım: Azatioprinin proteine bağlanma oranı yaklaşık %30 dur. Plasentadan geçiş: Azatioprin ve 6-merkaptopürin plasentadan geçebilir (Bkz. Gebelik ve Laktasyonda kullanım ). Serebrospinal sıvıya geçiş: Azatioprinin serebrospinal sıvıya geçtiğine dair veri mevcut değildir. Metabolizma: Azatioprin, büyük ölçüde karaciğerde metabolize olur. Başlıca metabolitleri, 6- merkaptopürin ve metilnitro-imidazol dür. Dönüşüm hızı hastalara göre değişir. Nükleotidler, hücre zarına geçemedikleri için vücut sıvılarında bulunmazlar. Bu nedenle oluşan 6-merkaptopürin başlıca inaktif (oksidasyon metaboliti) metaboliti olan tiyo ürik asit halinde atılır. Bu oksidasyon, allopurinol tarafından inhibe edilen bir enzim olan ksantin oksidaz tarafından gerçekleşir. 1
Eliminasyon: Azatioprinin eliminasyon yarılanma ömrü 12 dakika, 6-MP nin ise 0,7 3 saattir. Azatioprin, idrar yoluyla başlıca metabolitleri şeklinde atılır. ENDİKASYONLARI Azatioprin, immünosüpresif olarak tek başına veya daha çok diğer ilaçlar (genellikle kortikosteriodler) ve immün yanıt üzerinde etkili olan yöntemler ile birlikte kullanılır. Tedavi edici etkisi haftalar veya aylar sonra açığa çıkabilir. Bu ilaç, kortikosteroidlerin yüksek dozda ve uzun süreli kullanımı ile açığa çıkan toksisitesini, steroidleri parçalama etkisi ile azaltır. Kortikosteroidler ve/veya diğer immünosüpresif ajanlar ve yöntemler ile birlikte kullanılan azatioprin, böbrek, kalp ve karaciğer gibi organ transplantlarının ömrünü uzatmada endikedir ve böbrek nakli geçiren hastaların kortikosteroid alımını azaltır. Azatioprin, klinik yararına (dozunun azaltılması veya kortikosteroid alımının kesilmesi) göre tek başına veya daha çok kortikosteroidlerle ve/veya diğer ilaçlarla birlikte aşağıda verilen hastalıklarda kullanılmaktadır: - Ciddi romatoid artrit - Pemfigus vulgaris - Kronik refrakter idiyopatik trombositopenik purpura - Sistemik lupus eritematozus. Azatioprin, aşağıdaki rahatsızlıkların bulunduğu çok sayıda hastada klinik yarar elde etmek üzere (kortikosteroid dozunun azaltılması veya kortikosteroid uygulamasının kesilmesi) hastada kortikosteroidlerle ve/veya diğer uygulamalarla genellikle birlikte kullanılır. - Dermatomiyozit - Polimiyozit - Poliarterit nodosa - Otoimmün kronik aktif hepatit - Otoimmün hemolitik anemi. KONTRENDİKASYONLARI Azatioprin, 6-merkaptopürin veya ilacın içinde bulunan diğer maddelerden herhangi birine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda Azatioprin kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda veya yakın zamanda gebe kalma olasılığı bulunan hastalarda azatioprin tedavisine başlanmamalıdır. UYARILAR / ÖNLEMLER İzleme: Bu ilacın kullanımının neden olabileceği muhtemel riskler mevcuttur. Yalnızca hastanın, tüm tedavi boyunca karşılaşılabilecek toksik etkiler açısından gerektiği gibi kontrol edilebileceği durumlarda reçetelenmelidir. Tedavinin ilk sekiz haftası boyunca haftalık olarak veya yüksek doz uygulanıyorsa ya da ağır böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu varsa daha sık olarak, trombosit sayısı da dahil olmak üzere tam kan sayımı yapılmalıdır. Bu dönemden sonra hasta izleme işlemi daha seyrek olarak yapılabilir ancak tam kan sayımının ayda bir veya üç ayı geçmeyen aralıklarla tam yapılması önerilir. 2
Azatioprin kullanan hastalar, herhangi bir enfeksiyon belirtisini, nedensiz çürükleri, kanama veya diğer kemik iliği depresyonu belirtilerini hekime bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıtsal tiyopurin metiltransferaz (TPMT) enzim eksikliği görülen hastalarda, azatioprininin miyelosüpresif etkisine duyarlılık ve azatioprin tedavisinin başlamasından sonra hızlı kemik iliği depresyonu gelişimine meyil nadiren görülür. Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği: Böbrek yetmezliği durumunda azatioprin toksisitesinin artabileceği ileri sürülmüştür, fakat yapılan kontrollü çalışmalarda bunu destekleyen bulgular elde edilememiştir. Yine de uygulanacak dozların, normal doz aralığının alt sınırında olması ve dikkatli bir hematolojik takibin yapılması önerilmektedir. Hematolojik toksisite ile karşılaşıldığında doz azaltılmalıdır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda azatioprin dikkatli uygulanmalı ve düzenli olarak tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu hastalarda azatioprinin metabolizması yavaşlayabilir ve bu yüzden azatioprin dozu, önerilen doz aralığının alt sınırına indirilmelidir. Hematolojik toksisite veya karaciğer toksitesi ortaya çıktığında dozun daha fazla azaltılması gerekir. Eldeki sınırlı veriler, hipoksantin guanin fosforiboziltransferaz eksikliği (Lesch-Nyhan sendromu) bulunan hastalarda azatioprinin yararlı olmadığı yönündedir. Bu nedenle, bu hastalardaki metabolizma anomalisi göz önüne alınarak, azatioprin uygulanması önerilmemektedir. Mutajenite: Azatioprin ile tedavi edilen erkek ve kadın hastalarda, kromozom anomalisi gözlenmiştir. Bu anomalilerin gelişmesinde azatioprinin oynadığı rolü belirlemek zordur. Transplant alıcılarının çocuklarının lenfositlerinde, bir süre sonra kaybolan kromozomal bozukluklar gözlenmiştir. Çok nadir bildirilen vakalar hariç, azatioprin tedavisi gören hastaların bu çocuklarında herhangi bir kalıcı fiziksel hasar görülmemiştir. Çeşitli hastalıkların tedavisi için azatioprin verilen hastalarda azatioprin ve uzun dalga boyunda ultraviyole ışığın sinerjik, klastojenik etki gösterdiği görülmüştür. Teratojenesite: İnsanlardan elde edilen teratojenite verileri çelişkilidir. Tüm sitotoksik kemoterapilerde olduğu gibi, çiftlerden biri azatioprin tedavisi gördüğü taktirde, diğerine uygun doğum kontrol yöntemleri tavsiye edilmelidir. Karsinojenesite: Terapötik dozlarda azatioprinin insanlarda onkojenik etkiye sahip olduğuna ilişkin kesin bulgular olmamakla birlikte, bu konu henüz açıklığa kavuşmamıştır. Agresif immünsüpresif tedavi gören hastalarda transplantasyon sonrası lenfoma gelişme riski artmıştır. Böyle bir tedaviye, etki gösteren en düşük doz seviyesinde devam edilmelidir. Genel popülasyona oranla immün sistemi baskılanmış olan romatoid artrit hastalarında, lenfoma gelişme riskinin artmış olması, en azından kısmen hastalığın kendisi ile ilgili görünmektedir. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda, genel popülasyona göre deri kanserinin sıklığının arttığı ve bunun kısmen immünosüpresif tedavi ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. 3
Gebelik ve Laktasyonda Kullanım Gebelik: Gebelikte kullanım kategorisi D dir. Uygulamanın getireceği risk ve avantajların dikkatli bir değerlendirmesi yapılmadan gebelik boyunca azatioprin kullanılmamalıdır. Annelere uygulama sonrasında, fetal kan dolaşımında ve amniyon sıvısında düşük derişimlerde azatioprin ve metabolitleri bulunmuştur. Gebelik boyunca anneleri azatioprin kullanan çok sayıda yenidoğanda lökopeni ve/veya trombositopeni bildirilmiştir. Gebelik boyunca çok dikkatli bir hematolojik takip yapılması önerilmektedir. Cinsel açıdan olgun erkek ve kadın hastaların, azatioprin tedavisi süresince ve tedavinin kesilmesinden sonra en az üç ay boyunca doğum kontrol yöntemleri kullanmaları gerekir. Laktasyon: Azatioprin tedavisi gören annelerin kolostrumunda ve sütünde merkaptopürine rastlanmıştır. Emzirme sırasında azatioprin kullanımı önerilmemektedir. Araç ve makine kullanmaya etkisi: Bu ürünün, araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bununla birlikte, herhangi bir etkinin olması ihtimali çok düşüktür. Kullanımı önerildiğinde hastaların genel durumları göz önünde bulundurulmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Aşırı duyarlık reaksiyonları: Azatioprin uygulaması sonrasında,idiyosenkratik duyarlık niteliğinde belirtiler gösteren çeşitli klinik sendromlar zaman zaman tanımlanmıştır. Klinik semptomlar arasında genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, ishal, ateş, katılık, ekzantem, döküntü, miyalji, artralji, böbrek fonksiyon bozuklukları ve hipotansiyon yer alır. Bir çok vakada yapılan tekrar uygulama sonrasında bu belirtilerin yinelenmesi, Azatioprinle ilişkisini ortaya koymuştur. Azatioprin uygulamasının hemen kesilmesi ve gerekli hallerde kan dolaşımının düzenlenmesine yönelik önlemlerin alınmasıyla çoğu vakada düzelme gözlenmiştir. Çok nadir olarak bildirilen birkaç ölüm vakasında nedenin altta yatan başka önemli bozukluklara bağlı olduğu gözlenmiştir. Özellikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalar ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları olan hastalar başta olmak üzere, Azatioprin uygulanan hastaların küçük bir bölümünde pankreatit bildirilmiştir. Pankreatit gelişimini tek bir ilaca bağlamak güç olsa da, tekrar uygulama sonrasında yapılan değerlendirmeler, bir çok vakada azatioprin ile pankreatit arasında ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Azatioprine karşı gelişen bir aşırı duyarlılık reaksiyonu sonrasında, tedaviye devam etmenin gerekli olup olmadığına, her hasta için dikkatlice değerlendirilmelidir. Hematolojik toksisite: Azatioprinin terapötik kullanımı, kemik iliğinin fonksiyonunda, dozla ilişkili, genellikle geçici ve çoğunlukla lökopeni, bazen de anemi ve trombositopeni biçiminde kendini gösteren bir baskılamayı beraberinde getirebilir. 4
Azatioprin tedavisi ile ilişkili olarak, ortalama eritrosit hacmi (MCV) ve eritrosit hemoglobin konsantrasyonunda doza bağımlı ve geçici artışlar gözlenmiştir. Bunun yanı sıra megaloblastik kemik iliği değişiklikleri de bildirilmiştir ancak ağır megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazi nadiren gözlenmiştir. Allopurinol uygulaması esnasında azatioprin dozunun azaltılmaması, ciddi kemik iliği depresyonuna ve pansitopeniye neden olabilir. Gastrointestinal toksisite İlk kez azatioprin kullanıldığında az sayıda hastada bulantı ve kusma görülür. Tabletlerin yemeklerden sonra alınması halinde bu durum ortadan kalkar. İmmünosüpresif tedavi gören transplant alıcılarında kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu gibi ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir. Bununla birlikte, etiyoloji tam olarak belirlenmemiştir ve yüksek doz kortikosteroid uygulamasına bağlı olabilir. İnflamatuvar bağırsak hastalığı nedeniyle azatioprinle tedavi edilen hastalarda, yeniden uygulama ile tekrarlayan şiddetli ishal bildirilmiştir. Bu hastalar tedavi edilirken, semptomların ilaçla ilişkili olarak şiddetlenebileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Azatioprin tedavisi ile bağlantılı olarak kolestaz ve karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir ve bu rahatsızlıklar tedavinin kesilmesiyle birlikte genellikle düzelmektedir. Azatioprin tedavisi gören hastaların az bir bölümünde aşırı duyarlık belirtisi olmaksızın pankreatit gözlendiği bildirilmiştir. Özellikle transplant alıcılarında, kronik azatioprin uygulamasıyla bağlantılı olarak nadiren ancak yaşamı tehdit eder nitelikte olan hepatik veno-okluziv hastalık bildirilmiştir. Bazı vakalarda azatioprinin kesilmesi, karaciğer dokusunda ve belirtilerde geçici veya kalıcı iyileşme ile sonuçlanmaktadır. Enfeksiyonlara karşı hassasiyet: Azatioprin ve kortikosteroidlerin birlikte uygulandığı transplant alıcılarında, gerek deride ve gerekse diğer vücut sistemlerinde (bazen fırsatçı) viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı hassasiyet artmaktadır. Akciğerler: Çok seyrek olarak düzelebilen nitelikte pnömonit bildirilmiştir. Alopesi: Çok sayıda hastada, azatioprin ve diğer immünosüpresif ajanlarla tedavide saç dökülmesi bildirilmiştir. Bir çok vakada, tedaviye devam edilmesine rağmen saç dökülmesi düzelmektedir. Alopesi ve azatioprin tedavisi arasındaki ilişki kesin değildir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Allopurinol-oksipurinol-tiyopurinol: Allopurinol, oksipurinol ve tiyopurinol ksantin oksidazın etkisini inhibe ederek böylece biyolojik olarak aktif 6-tiyo-inozinik asidin inaktif 6-tiyo-ürik aside dönüşümünde azalmaya yol açar. Eğer allopurinol, oksipurinol ve tiyopurinol azatioprinle birlikte uygulanırsa, azatioprin dozu, orijinal dozun % 25 ine düşürülmelidir. 5
Nöromusküler bloke edici ajanlar: Azatioprin, süksinilkolin gibi depolarize edici ilaçların yaptığı nöromüsküler blokajı güçlendirebilir ve tübakürarin gibi depolarizasyon yapmayan ilaçların oluşturduğu blokajı antagonize eder. Bu etkileşimin şiddeti önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Varfarin: Azatioprinle birlikte kullanıldığında varfarinin antikoagulan etkisinin inhibisyona uğradığı bildirilmiştir. Sitotoksik/miyelosüpresif ajanlar: Sitotoksik ilaçların veya penisilamin gibi miyelosüpresif etki gösterebilen ilaçların birlikte kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Azatioprin ile ko-trimaksazol arasında, ciddi hematolojik anormalliklere neden olan ilaç etkileşimleri ile ilgili çelişkili klinik raporlar mevcuttur. Azatioprin ve kaptoprilin birlikte kullanımına bağlı hematolojik anormalliklerin ortaya çıkabildiğini bildiren bir olgu raporu yayınlanmıştır. Simetidin ve indometazinin, azatioprin ile birlikte kullanıldıkları takdirde miyelosüpresif etkiyi arttırabilecekleri ileri sürülmüştür. Diğer ilaçlar: Furosemidin, in vitro koşullarda insan karaciğer dokusunda azatioprin metabolizmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Aşılar: Azatioprinin immünsüpresif etkisi, canlı aşılara karşı atipik ve potansiyel olarak zararlı bir yanıta yol açabilir ve bu durumda azatioprin ile tedavi edilen hastalara canlı aşıların uygulanması teorik açıdan kontrendikedir. Cansız aşılara karşı yanıtın azalması söz konusudur. Azatioprin ve kortikosteroid kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda hepatit B aşısına verilen yanıtta böyle bir azalma olduğu bildirilmiştir. Az hasta sayılı bir klinik çalışmada, antikapsüler spesifik antikor konsantrasyonu değerlendirilmesi ne dayanarak, standart terapötik dozlarda uygulanan azatioprinin, polivalan pnömokok aşı yanıtı üzerinde negatif etkisiye sahip olmadığını göstermiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Azatioprin enjeksiyonları, sadece oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda kullanılmalı ve hasta oral tedaviyi tolere eder etmez kesilmelidir. Özel klinik koşullarda, tedaviye yardımcı olması bakımından literatüre bakılması önerilir. Transplantasyonlarda uygulanan doz yetişkinler ve çocuklar: Uygulanan immünosüpresif rejime bağlı olarak, oral yoldan veya intravenöz olarak tedavinin birinci gününde en fazla 5 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozu uygulanabilir. İdame dozu 1 ile 4 mg/kg vücut ağırlığı/gün aralığında olmalı ve klinik koşullara ve hematolojik toleransa göre ayarlanmalıdır. Elde edilen bulgular, greftin reddedilme riski nedeniyle, Azatioprin tedavisine düşük dozlarda süresiz olarak devam edilmesi gerektiği yönündedir. Diğer durumlarda uygulanan doz yetişkinler ve çocuklar: Genel başlangıç dozu, 1 ve 3 mg/kg vücut ağırlığı/gün arasıdır ve klinik yanıta (haftalar veya aylar sonra bile ortaya çıkmayabilir) ve hematolojik toleransa bağlı olarak bu limitler içinde kalınmalıdır. 6
Terapötik yanıt elde edildiğinde, idame dozunun bu yanıtla uyumlu en düşük seviyeye düşürülmesi düşünülmelidir. Eğer 3 ay içinde hastanın durumunda herhangi bir düzelme olmazsa, azatioprin uygulamasına son verilmesi düşünülmelidir. Gerekli idame dozu, tedavi uygulanan klinik bozukluğa ve hematolojik tolerans dahil olmak üzere hastanın tedaviye verdiği yanıta göre 1 mg/kg vücut ağırlığı/gün den daha az doz ile 3 mg/kg vücut ağırlığı/gün arasında değişebilir. Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda normal aralığın alt sınırındaki doz uygulanmalıdır. (Bkz. Uyarılar/ Önlemler) Yaşlılarda uygulanan doz için ayrıca bkz. Uyarılar/ Önlemler. Azatioprinin yaşlı hastalarda kullanımı ile ilgili sınırlı miktarda bilgi vardır. Her ne kadar mevcut veriler, yaşlı hastalarda yan etki sıklığının, azatioprinle tedavi edilen diğer hastalardan daha fazla olduğu yönünde olmasa da, uygulanacak dozun, uygulama aralığının alt sınırında olması önerilmektedir (Ayrıca bkz. Transplantasyonlarda uygulanan doz ve Diğer durumlarda uygulanan doz ). Hematolojik yanıtın takibine ve idame dozunun, klinik yanıt için gerekli minimum doza indirilmesine özen gösterilmelidir. DOZ AŞIMI Semptomlar Açıklanamayan enfeksiyonlar, boğaz ülserasyonları, morluklar ve kanamalar aşırı doz azatioprin kullanımının başlıca belirtileridir. Bu belirtiler, 9-14 gün sonra en üst seviyeye ulaşabilecek olan kemik iliği depresyonundan kaynaklanmaktadır ve bir defalık doz aşımından ziyade, kronik doz aşımı durumunda ortaya çıkma ihtimalleri daha fazladır. Bir hastanın bir defalık 7.5 g aşırı doz azatioprin aldığı bildirilmiştir. Bu doz aşımı vakasında akut toksik etki olarak bulantı, kusma ve ishal belirtilerinin ardından hafif bir lökopeni ve hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir. Bu belirtilerde komplikasyonsuz bir iyileşme sağlanmıştır. Tedavi İlacın spesifik bir antidotu yoktur. Gastrik lavaj uygulanmaktadır. Gözlenen yan etkilerin hızla düzelmesini sağlamak için hematolojik takip gereklidir. Azatioprin diyaliz edilebilir, ancak hızla metabolize olduğu ve metabolitleri doku hücreleri tarafından emildiği için diyalizin etkinliği tartışmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI Işıktan korunarak oda sıcaklığında (15-25 C), kuru yerde ve ambalajında saklanır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 100 tablet içeren plastik tüplerde. 7
RUHSAT SAHİBİ MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş. Bankalar Cad.Bozkurt Han.19/4 34420 Karaköy / İstanbul RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI 14.04.2005 117/53 ÜRETİCİ Pharmachemie BV, Haarlem, HOLLANDA Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: 09.03.2005 93.129.086 - A 8