VARFARİN KULLANAN HASTALARDA MEYDANA GELEN KOMPLİKASYONLARIN DEMOGRAFİK ANALİZİ VE MORTALİTE ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER

VARFARİN KULLANAN HASTALARDA MEYDANA GELEN KOMPLİKASYONLARIN DEMOGRAFİK ANALİZİ VE MORTALİTE ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER (Retrospektif Çalışma) Dr. Recep DURSUN (Uzmanlık Tezi) Tez yöneticisi Yrd. Doç Dr. Murat ORAK Diyarbakır 2010

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ SİMGELER VE KISALTMALAR 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 13 2.1. Hemostaz 35 2.1. 1 İntrensek yol 66 2.1. 2 Extrensek yol 67 2.1.3 Ortak yol 78 2.2. Antikuagülan ilaçlar 89 2.2.1. Heparin 911 2.2.2. Oral antikuagülanlar 1112 2.3. Varfarin 1213 2.3.1. Varfarin kullanım amaçları 1314 2.3.2. Varfarinin etkileşim gösteren ilaçlar 1415 2.3.3. Varfarin ile etkileşim gösteren besinler 1516 2.3.4. Varfarinin kullanım şekli 1617 2.3.5. Varfarinin kontreendikasyonları 1718 2.3.6. Varfarinin yan etkileri 1819 2.3.7. Varfarin yüksek dozunda tanı 1920 2.3.8. PTZ INR etkileyen faktörler 2023 2.3.9 Varfarin yüksek dozunda tedavi 2327 2.4. Yeni oral antikuagülan ilaçlar 2730 3. YÖNTEM VE GEREÇ 3031 4. BULGULAR 3138 5. MORTALİTE 3842 6. TARTIŞMA 4247 7. ÖZET 4748 8. SUMMARY 4849 9. KAYNAKLAR 4955

ÖNSÖZ Acil Tıp Uzmanlığı eğitimim süresince her türlü bilgi ve tecrübesinden yararlandığım, çalışmalarıma hoşgörülü, teşvik edici, eğitici ve öğretici kişiliği ile yön veren, hiçbir zaman ilgi ve desteğini esirgemeyen, eğitimime önemli katkılar sağlayan Anabilim Dalı Başkanımız Sayın; Prof. Dr. Cahfer GÜLOĞLU na, Sayın; Yrd. Doç.Dr. MuratORAK a, Sayın; Yrd. Doç.Dr. Mehmet ÜSTÜNDAĞ a, Acil kliniğinde birlikte çalıştığımız tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire arkadaşlarıma ve diğer bütün klinik çalışanlarına, Ayrıca beni bugünlere getiren sevgili Aileme, her zaman desteğini gördüğüm eşim Pınar ve kızım Ezgi Bahar a, Rotasyonlarım süresince bilgi ve tecrübelerini bizimle paylaşan değerli hocalarıma, diğer asistan arkadaşlarıma ve özellikle eğitimimde önemli katkıları bulunan hastalara teşekkür ederim. Dr. Recep DURSUN DĠYARBAKIR 2010

SİMGELER VE KISALTMALAR DM: Diabetes mellitus ES: Eritrosit süspansiyonu GİS: Gastrointestinal sistem INR: International normalized ratio IV: Intravenöz MCV: Mean corpuscular volum MI: Miyokard infarktüsü PTZ: Protrombin zamanı SC: Subkütan TDP: Taze donmuş plazma Vit KO: Vit K epoksite VKA: Vitamin K antagonist ajan P.C.C: Prothrombin complex concentrate İ.K.H:İskemik kalp hastalığı SVO: Serebrovasküler olay PTE: Pulmoner tromboemboli DVT: Derin ven trombozu KOAH: Kronik Obstriktif Akciğer Hastalığı KBY: Kronik Böbrek Yetmezliği K.C.S:Karaciğer Sirozu İHD: İskemik Heart Disease VWF: von Willebrand faktörlerini OAT: Oral Antikoagülan tedavi

1.GİRİŞ VE AMAÇ Varfarin tromboembolizm riskinin bulunduğu veya tromboembolik olayların meydana geldiği klinik durumlarda tedavi ve profilaksi amacıyla kullanılan antikoagülan bir ajandır (1). Başka ilaçlarla etkileşime girmesi, devamlı International Normalized Ratio düzeyi (INR) kontrolü ile doz ayarı gerektirmesi ve majör kanamalara neden olabilmesi Varfarinin kullanımını zorlaştırmaktadır (2). Günümüzde en sık kullanılan oral antikoagülan olan varfarin, 1950 li yıllarda klinik kullanıma girmiştir. Etkisini faktör 2, 7, 9, 10 üzerinden gösterir. Karaciğerde sentezlendiğinde inaktif olan bu faktörlerin aktif hale geçebilmeleri için glutamik asit rezidülerinin karboksillenmesi gerekir. Bu reaksiyonda K vitamini de kofaktördür. Epoksit redüktaz K vitaminini eski redükte haline dönüştürür (3). İyi planlanmış klinik çalışmalar, değişik klinik durumlar ve hastalıklarda antitrombotik etkinliğinin varolduğu gösterilen varfarin, etkisini epoksit redüktazı inhibe ederek gösterir (4). Çalışmamızda amaç; Günümüzde en çok kullanılan oral antikoagülan olan varfarinin doz aşımı durumunda ciddi komplikasyonlar çıkmaktadır. Bu çalışmada. varfarin kullanan hastalarda meydana gelen komplikasyonların demografik analizi(varfarin yüksek dozuna bağlı kanamaların yaş, cinsiyet, başvuru şikâyeti, komorbit hastalık, eğitim düzeyi ile ilşkisi)ve mortalite üzerine etkili faktörler araştırılmıştır. 1

2.GENEL BİLGİLER 2.1.HEMOSTAZ Hemostaz terimi yaralanmış bir damardan çıkan kanın durması için gerçekleşen olaylar dizisi sonucu kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Geçen yüzyılda Virchow tarafından tarif edilen hemostaz; vasküler sistemde kan akımı, hümoral faktörler ve hücresel elementler arasındaki dengenin sağlanması halidir (5). Hemostazı primer ve sekonder olarak ikiye ayrılır. Primer hemostaz; zedelenmeden sonra çok kısa süre içinde meydana gelir. Hasar gören damar duvarında trombositlerin aktivasyon, adhezyon ve agregasyonu ile trombosit tıkacının oluşumudur. Kapiller, arterioller ve venüller gibi ufak çaplı damarlardaki kanamanın durdurulmasında başrolü oynar. Sekonder hemostaz ise; plazma koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile başlar. Ardından pıhtılaşma faktörleri belirli bir sıra ile aktive olur, fibrin oluşumuyla da sona erer. Fibrin, primer hemostatik tıkacı güçlendirir ve damar çeperindeki defektin açılarak tekrar kanamasını önler. Bu reaksiyon büyük damarlar için önemlidir. Travmadan saatler ve günler sonra oluşabilecek kanamaları önlemede etkilidir (5,6). Bir damar zedelendiğinde çeşitli mekanizmalarla hemostaz sağlanır. Bu mekanizmalar sırasıyla (5); I. Damar spazmı II. Trombosit tıkacı oluşumu III. Kanın koagülasyonu sonucu pıhtı oluşumu IV. Fibröz dokunun pıhtı içine büyümesi ile damardaki defektin kalıcı olarak kapatılmasıdır 2

Şekil1: Hemostaz mekanizması Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2008) 5, 766780. Damar Spazmı (Vazokontraksiyon) Damar hasarından hemen sonra sinirsel refleksler, lokal miyojenik spazm ve hasarlanan dokular ile trombositlerden kaynaklanan lokal humoral faktörler sonucu damar duvarı kasılır. Ortaya çıkan bu lokal damar spazmı dakikalar ve hatta saatlerce sürebilir (5). Trombosit Tıkacı Oluşumu Trombositler kemik iliğinde megakaryositlerin fragmantasyonu sonucu oluşan çekirdeksiz, disk şeklinde kan hücreleridir. Bu hücreler kontraktil olup birçok depo granül içerir. Alfa (α) granülleri; trombosit faktör 4, β tromboglobulin, PDGF (trombositten türeyen büyüme faktörü), fibrinojen, faktörv, von Willebrand faktörlerini(vwf) içerir. Dens granüller ise ATP, ADP ve serotonin içerir. Ayrıca trombositlerin lokal hormonlar olan ve bir çok damarsal ve diğer lokal doku reaksiyonlarını sağlayan prostaglandinleri sentezleyen enzim sistemleri de bulunur (5,7). Trombositlerin hücre membranı da önemlidir. Trombosit yüzeyini kaplayan glikoprotein örtüsü, trombositlerin damar çeperinde hasarlanan alanlara ve açığa çıkan kollajene yapışmalarını sağlar (7). Etkin bir hemostaz üç ana olaya dayanır: 3

I. Aktive edilen trombositlerin adezyonu II. Granül içeriklerinin salınması III. Trombositlerin agregasyonu (6). Normal koşullarda trombositler endoteldeki trombojenik olmayan etkenler nedeniyle damar duvarına yapışamazlar. Damarsal travma durumlarında antitrombotik devamlılık ortadan kalkar, trombositler subendotelyal dokularla temas ederek kollajen liflere yapışır ki bu da adhezyon olarak adlandırılır. Trombosit adhezyonu glikoprotein Ia ve IIa'dan oluşan kollajen reseptörler aracılığı ile olur. Adhezyonu takiben trombositler aktive olurak şekil değiştirir, pseudopod formasyonu oluşur. Ardından kontraktil proteinleri kasılarak çok sayıda aktif faktörler içeren granüllerin salınmasını sağlar. Trombosit granüllerindeki içerikler; trombositlerin aktivasyonu, agregasyonuna ve koagülasyon sisteminin aktivasyonuna yol açar. Bilinen birçok agregan ajan trombosit granüllerinin içeriklerinin salınmasına neden olur. Bunlar tromboksan A2, trombosit aktive edici faktör, serotonin, epinefrin, immün kompleksler ve fibrinojendir (5). Trombosit membranı çeşitli reseptörler içerir. Bunlar trombin, 5 OHtriptamin, tromboksan A2 ve α adrenerjik reseptörlerdir. Ek olarak glikoproteinlerde reseptör gibi davranırlar. Örneğin; kollajen için GPIa/IIa, fibrinojen için GPIIb/IIIa, vwf için GPIb gibi (5). Adrenalin, kollajen, trombin kendilerine özgü reseptörleri aktive ederek fosfolipaz C ve fosfolipaz A2'yi uyarırlar (7). Fosfolipaz A2'nin etkisiyle araşidonik asit yapımı artar. Siklooksijenaz araşidonik asiti siklik endoperoksitlere (PGG2 ve PGH2'ye) ve tromboksan A2'ye çevirir. Bunlarda fosfonozitidazı aktive ederek hücre içi kalsiyum düzeyinin artmasına neden olurlar. Böylece protein kinaz C'yi aktive ederek bir dizi fosforilasyon reaksiyonu başlatırlar. Membrandaki Ca kanallarından iyon girişini arttıran bazı faktörler de vardır. Kalsiyum kalmodülinle birleşir, bu komplekse bağımlı protein kinazı aktive eder. Trombosit içindeki aktomiyozin sistemi aktive olur, trombosit şeklini değiştirir ve granüller salınır (8). TXA2; trombositlerin aktivasyonu ve sekresyonunu stimüle eder. Araşidonik asitin metabolizması sonucu oluşan prostasiklin, camp düzeyini azaltarak trombosit aktivasyonunu inhibe eder (8). Trombositlerin aktivasyonunu takiben dens granüllerden kalsiyum, serotonin, ADP; α granüllerden ise çeşitli proteinler, vwf, fibronektin, trombospondin, PDGF, trombosit faktör 4 salınır. Salınan ADP aktive olduğunda GPIIb/IIIa kompleksi ile yakındaki trombositle hemostatik tıkaç oluşturmak için fibrinojen bağlanmasına neden olur (8,9). Sonuçta trombositlerin kollajene yapışması sonucu salınan ADP ve tromboksan A2; çevredeki trombositleri aktive ederek onların da aktiflenmiş trombositlere yapışmasını sağlar. 4

Böylece, damarın zedelenen herhangi bir noktasında, hasara uğrayan damar duvarı gittikçe artan sayıda trombositin aktive olması ve bu aktiflenen trombositlerin de yeni trombositleri aktive etmesiyle gelişen bir kısır döngüyü başlatarak trombosit tıkacının oluşumunu sağlar ve primer hemostaz tamamlanmış olur (5). Tablo1: Kanda pıhtılaşma reaksiyonlarının bileşenleri Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2008) 5, 766780. Kan ve dokularda pıhtılaşmayı kolaylaştıran maddeler prokoagülan madde; pıhtılaşmayı inhibe edenler ise antikoagülan madde adı verilmektedir. Normal sağlıklı bir dolaşımda antikoagülan maddeler baskın olduğundan dolaşımda pıhtılaşma olayı görülmez. Ancak, bir damar zedelendiğinde hasarlanan alandaki prokoagülan maddeler aktive olarak antikoagülan maddeleri baskılar ve pıhtı oluşumunu sağlar (5). Geçmişte pıhtılaşma mekanizmasının intrensek ve ekstrensek olmak üzere iki ayrı yol ile başladığı ve faktör Xa'nın oluşumu ile ortak bir yol izledikleri görüşü geçerli idi. Fakat son yıllarda bu iki yolun faktör Xa'nın oluşumundan önce birleştikleri görüşü kabul edilmiştir. Her iki yolda da bir seri plazma proteinleri önemli rol oynar. Bunlara pıhtılaşma faktörleri adı verilmiştir. Çoğunluğu proteolitik enzimlerin inaktif formlarıdır. Pıhtılaşma faktörlerinin önemli bir bölümü (F II, VII, IX, X, XI, XII ve prekallikrein) fonksiyonel bakımdan serin 5

proteazlarıdır. F V, F VIII ve doku faktörü enzimatik olmayan protein kofaktörüdür. F V trombosit içinde ve plazmada serbest olarak bulunur. Doku faktörü plazmada bulunmaz, damar çeperinde kan ile temas etmeyen subendotelyal hücrelerin membranı zedelendiğinde pıhtılaşmanın ilk tetikleyicisi olarak rol alır. Patolojik durumlarda endotoksin, TNF ve IL 1'de doku faktörü üretimine neden olur (6,10). 2.1.1. İntrensek Yol Koagülasyonun intrensek ya da kontak fazı; Hageman faktörü (FXII), yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMWK) ve prekallikreinin kompleks oluşturmasıyla başlar (9,10). Bu kompleks laboratuar koşullarında cam ya da kaolin partikülleri ile oluşurken, fizyolojik ortamda kollajenden zengin subendotelyal dokuda oluşur (10). HMWK'nın etkisiyle Faktör XII yavaşça aktifleşir. Aynı zamanda trombositler de kollajene yapışırlar ve trombosit faktör 3 denen lipoproteini içeren trombosit fosfolipidleri ortama salınırlar. F XIIa prekallikreini de kallikrine dönüştürür. Kallikrein de F XII'nin aktifleşmesinde rol oynar. FXIIa FXI'i enzimatik olarak aktive eder. Aktive faktör XI yine enzimatik etki ile faktör IX'u aktive eder. FXII, HMWK ve prekallikrein eksik bile olsa hemostaz gerçekleşmekte ve klinik olarak bir kanama olmaması FXI'in aktifleşmesi için alternatif bir mekanizmanın olduğunu göstermektedir (6,9). 2.1.2. Ekstrensek Yol Bu yola doku faktörü fazı da denmektedir. Faktör VII'nin aktive edilmesiyle başlar. Travmatize dokudan doku faktörü ya da doku tromboplastini denen çeşitli maddeler salınır. Travmadan hemen sonra FVII, kalsiyum ve doku faktörü bir kompleks yapar. FVIIa faktör X'nu aktive eder. 6

Tablo2: Hemostaz mekanizması Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2008) 5, 766780. 2.1.3. Ortak Yol Faktör X'nun aktivasyonu için ilk yol intrensek yolda kalsiyum ve lipid bağımlı kompleksin (FVIII, FIX ve FX'nu içerir) FIX'u FXIa yoluyla aktive etmesi ile başlar. Aktive faktör IX kofaktör VIII ile FX'nu aktive eder. İkinci yol yukarıda bahsedildiği gibi ekstrensek yoldaki doku faktörüfviia kompleksinin FX'nu aktive etmesi şeklindedir. Üçüncü yol ise faktör IX ve faktör X'nun doku faktörü FVIIa kompleksi ile direk olarak aktive edilmesidir. Bu direkt aktivasyon intrensek ve ekstrensek koagülasyon yolları arasında önemli bir bağlantı sağlar (9,10). Doku faktörüfaktör VIIa kompleksinin faktör IX'u aktive ettiği son yıllarda kabul edilen bir görüş haline gelmiştir. Pıhtılaşma olayının devam ettirilmesinde bunun önemli olduğuna inanılmıştır (10). Faktör X'nun doku faktörüfaktör VIIa tarafından direkt 7

aktivasyonu koagülasyonun hızla başlamasına neden olur. Fakat hızlı başladığı gibi inhibitör enzimlerce de hızla inhibe edilirler (10). Aktive faktör IX ve doku faktörüfaktör VIIa trombin oluşumunu başlatırlar. Ortak yolda protrombin faktör X, kalsiyum ve fosfolipidler ile birlikte faktör V ile birleşerek protrombin aktivatörü denen bir kompleks oluşturur (5,10). Birkaç saniye içinde protrombin trombine parçalanır. Trombinin hemostazda önemli fonksiyonları vardır. En önemli özelliği fibrinojenin fibrine dönüşümünde rol oynamasıdır. Ayrıca faktör V, VIII ve XIII'ü aktive edebilir, trombosit agregasyonunu ve sekresyonunu stimüle edebilir. Yine trombomodüline bağlanarak antikoagülan protein C'yi aktive eder (10). Trombin proteolitik etkisiyle her bir fibrinojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidi ayırır ve diğer fibrin molekülleriyle kendiliğinden polimerize olma yeteneği taşıyan bir molekül olan fibrin monomeri oluşturur. Bunlar da fibrin iplikçiklerine polimerize olurlar. Polimerizasyonun ilk aşamasında fibrin monomer molekülleri zayıf nonkovalan hidrojen bağlarıyla bir arada tutulurlar. Bu yüzden oluşan pıhtı zayıftır ve kolayca çözünebilir. Fakat, pıhtı içinde tutulan trombositlerden salınan fibrin stabilize edici faktör adı verilen faktör XIII fibrin monomer molekülleri arasında kovalan bağlar ile komşu fibrin iplikçikleri arasında çapraz bağlar kurulmasını sağlar. Böylece fibrin ağının yapısı kuvvetlenir (5). Pıhtı lizisi ve damarın tamiri hemostatik tıkaç oluştuktan hemen sonra başlar. Fibrinolitik sistemin üç tane potansiyel aktivatörü vardır: Hageman faktör fragmanları, üriner plazminojen aktivatörü veya ürokinaz ve doku plazminojen aktivatörü. Doku plazminojen aktivatörü ve ürokinaz endotelyal hücrelerden diffüze olurlar ve plazminojeni plazmine çevirirler. Plazmin fibrin polimerlerini küçük parçalara ayırır. Bu parçalarda monositmakrofaj sistemi ile yok edilirler (5). 2.2.ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR Bu grup ilaçlar heparin ve oral antikoagülanlar olarak iki grupta incelenebilir. 2.2.1.Heparin Heparin 1916 yılında ilk kez karaciğerden elde edildiğinde bu ad verilmiştir. Kan pıhtılaşmasını in vivo ve in vitro olarak etkileyen bir maddedir. Organizmada hemen her organda bulunmakla birlikte en çok akciğerlerde bulunur. Sülfatlanmış polisakkarit karışımıdır. Mast hücrelerinin granülleri içinde oluşmaktadır. Bu hücrelerde heparin lipoprotein kompleksi halinde bulunmaktadır. Doğal preparatların kaynağı hayvan akciğer ve karaciğerleridir. 8

Kimyasal yapısı kompleks polisakkarit olan heparinin molekül ağırlığı 5000 ile 30,000 Dalton arasında değişmektedir (kristalize halde). Yapısında çok sayıda sülfürik asit grupları bulundurur; bu nedenle güçlü asit özellikleri vardır ve elektriksel olarak negatif yüklü bir bileşiktir. Antikoagülan etkisinin bu özelliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Heparinin Etki Mekanizması Heparin kanama zamanını değiştirmez ancak pıhtılaşma zamanını uzatır. Bu etkisini antitromboplastin aktivitesi ile gösterir(11). Antitrombin III (heparin kofaktör) inaktif haldeyken, heparin etkisiyle aktifleşir ve hemen tüm pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek (özellikle faktör Xa) protrombinin trombine dönüşümünü engeller(12). Daha yüksek dozlarda trombini inaktive ederek fibrinojenin fibrine çevrilmesini de engeller. Heparinin trombin oluşumu üzerinde etkisi yoktur. Fibrin stabilize edici faktör olarak da bilinen faktör XIII ün aktivasyonunu inhibe eder. Heparin fibrinolitik etkili değildir. Heparinin Kullanım Endikasyonları Venöz trombozun, pulmoner tromboemboli ve periferik arteriyel embolinin profilaksi ve tedavisi Atriyal fibrilasyonda oluşan trombus, emboli ve inme tedavisi Stabil olmayan angina ve akut miyokard infarktüsü (MI) Protez kapaklar ve koroner arter cerrahisi Romatizmal kalp kapak hastalıkları İskemik serebrovasküler hastalıklar Heparinin Kullanılmaması Gereken Durumlar Heparine aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen kanamalar Ciddi trombositopenik olgular Arteriyovenöz malformasyonlar Malign tümörler Yakın zamanda geçirilmiş cerrahi, travma veya derin biyopsi Kontrol edilemeyen hipertansiyon Aktif gastrointestinal sistem (GİS) ülserleri gibi kanama riski olan durumlar Ağır böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı tartışmalıdır (12). 9

Heparinle tedavi gören hastalarda sık aralıklarla kanın pıhtılaşma süresi ölçülmektedir. Bu sürenin normal değerin üç katı kadar uzaması en uygun tedavi sınırıdır (11). Heparinin önemli yan etkileri olmamasına karşın seyrek olarak cilt döküntüleri tarzında duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Heparin kullanımındaki başlıca tehlike yüksek dozdan kaynaklanabilecek kanamalardır (11). Özellikle kadınlar, yaşlı hastalar, aşırı alkol tüketenler, sürekli asetil salisilik asit (ASA) kullananlarda görülebilir. Bu durumun tedavisi için Toluidin Mavisi ve Protamin Sülfat kullanılabilir (11). Trombositopeniye yol açması, vazoplastik yanıt gelişmesi, aldosteron sentezini baskılayarak hiperkalemiye zemin hazırlaması {uzun tedavilerde potasyum (K+) takip edilmelidir}, daha çok intramüsküler (im) uygulamada izlenen, uygulama sonrası orta dereceli ağrı, hematom veya ülserasyon izlenmesi ve osteoporoz gibi yan etkileri de bulunmaktadır (12). Yüksek doz uygulamalarında osteoporoz gelişmektedir. Heparinin antilipemik etkisi vardır. Damar endotelindeki protein lipazı aktive ederek (dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin miktarını artırarak) lipoprotein düzeylerini azaltır; başka bir deyişle lipid seviyesini düşürür (11,12). Bir mililitre (ml) sitratlı koyun kanı üzerine % 1 lik kalsiyum klorürden 0,2 mg eklendiğinde bir saatlik süre sonunda pıhtılaşmaya engel olan en küçük heparin miktarı bir ünite heparin olarak kabul edilir. Heparinin dozu tam kanda aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı ve aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı ile takip edilmektedir. Heparinin Emilimi, Metabolizma ve Atılımı Heparin, gastrointestinal sistemde parçalandığından ağız yoluyla kullanılamamaktadır. im yoldan kullanıldığında emilim yavaş ve düzensizdir bu uygulamada kaslar arasında hematom oluşma riski söz konusudur ve bu uygulama kullanılmamaktadır. En iyi uygulanış yolu yan etki olasılığının düşük olması ve ilacı kontrol edebilme kolaylığı nedeniyle intravenöz (İV) yoldur (11). İv uygulamada etkisi hemen başlar ve doza bağımlı olarak sürer. Heparin dolaşıma katıldığında kan elemanları tarafından tutulmaz. Parenteral uygulama sonrası süratle damar endoteline ve retiküloendoteliyal sisteme (RES) geçer (11,12). Heparin karaciğerdeki heparinaz aracılığıyla hidrolize edilerek etkisiz hale gelmektedir. Kanda heparinaz aktivitesi yoktur. Heparin, heparinaz ile üroheparine dönüşür ve idrarla atılır. Heparin yüksek dozda verildiğinde idrarda heparine rastlanmaktadır. Yüksek ateş, antihistaminik, tetrasiklin ve digital gibi ilaçların kullanımı heparinin antikoagülan etkisini azaltacağından bu durumlarda heparin dozunun artırılması gerekebilir. Heparin gebe ve emziren hastalarda da plasentayı aşamadığı ve süte geçmediği için tercih edilmektedir (11). 10

2.2.2.ORAL ANTİKOAGÜLANLAR Tromboembolik olayların önlenmesi veya tedavisi için kullanılırlar. Ağızdan kullanım olanağı ve ucuz olmaları tercih nedenidir. Etkileri oral yoldan alındıktan 24 saat sonra ortaya çıktığı için acil yanıt beklendiğinde tercih edilmezler. Kumarin türevleri ve indandion türevleri olmak üzere iki grupta sınıflandırılır. Pıhtılaşma faktörlerinin fonksiyonlarını etkilemezler; ancak üretim basamaklarını bozarak gecikmeye sebep olurlar. Bu da etkilerinin ortaya çıkması için geçen süreyi açıklar (11,12). İndandion Bileşikleri Kimyasal yapıları kumarinden farklıdır ancak farmakolojik özellikleri benzerlik gösterir. Protrombin oluşumunu önleyerek etki gösterirler. K vitaminini antagonize ederler. Ağız yoluyla kullanılırlar. Bu bileşiklere karşı alerjik reaksiyonlar ve agranülositoz tarif edilmiştir. Fenindion, Difenadion, Anisidon bu bileşiklerdendir Kumarin Türevleri Kumarin bileşenleri arasında dikumarol, tromekzan, kumadin, siklokumarol sayılabilir. Sindirim sisteminden emilimleri yavaştır. Kumarin Türevlerinin Farmakolojik Etkisi Kumarin bileşikleri karaciğer hücresini etkileyerek, protrombin, faktör VII, faktör IX ve faktör X un sentezini engelleyerek koagülasyonu önlerler(12,13). Kumarin bileşiklerinin etkileri protrombin zamanının değerlendirilmesiyle ölçülür. Etkisiyle hem protrombin zamanı hem aktive parsiyel tromboplastin zamanı uzamıştır. Ağızdan alınmasından 12 15 saat sonra protrombin zamanında uzama gözlenebilmektedir. Damar içi uygulama antikoagülan etkinin başlamasını hızlandırmaz. Sistemik olarak kullanılan antikoagülanlar (12,13): 1 Acenocoumarol 2 Anisindione 3 Dicumarol 4 Varfarin 11

2.3.VARFARİN Varfarin sodyumun kimyasal yapısı Şekil2 : Kimyasal formülü C 19 H 15 NaO 4 dir Varfarin piyasada Coumadin, Jantoven, Marevan,ve Waran marka adlarıyla da bilinir. Kan pıhtısı oluşumunu, pıhtı şekillenmesini ve büyümesini engeller. Hidrokinonun aktif şeklinin oluşumundan sorumlu olan K vitamini epoksitinin redüksiyonunu, K vitamini epoksit redüktaz enzimini inhibe ederek engeller (11) Warfarinin etki süresi 2 6 gün, yarılanma ömrü 37 40 saattir. Ağızdan alındığında GİS ten süratle ve tam olarak emilir (11,12). Varfarin yaygın olarak kullanılmaktadır ve genellikle ömür boyu kullanımı söz konusudur. 2.3.1.Varfarin kullanım amaçları Tablo3:Varfarin kullanım amaçları(4) Varfarin kullanım amaçları Atriyum fibrilasyonlu hastada rekürren sistemik embolizmin önlenimi Kalp kapakçığı hastalığı olan hastalarda sistemik arteryel embolizmin önlenimi Venöz tromboembolizm primer ve sekonder profilaksisi(dvt,pte) Yüksek riskli hastalarda akut mıyokard infarktüsünün (MI) önlenimi Akut MI lı hastada inme, rekürren MI, ve ölümleri azaltma 12

Tablo4:Oral antikoagülan endikasyonları ve hedef INR değerleri (14). Endikasyon Hedef INR Pulmoner emboli 2,5 Proksimal Derin Ven Trombozu 2,5 Ven trombozu ( baldır bölgesinde ) 2,5 Tekrarlayan Venöz Tromboemboli 2,5 Varfarin kullanılmadığı sırada Tekrarlayan Venöz Tromboemboli 3,5 Varfarin kullanımı sırasında Semptomatik kalıtımsal trombofili 2,5 Antifosfolipid sendrom 2,5 Nonromatizmal atrial fibrilasyon 2,5 Romatizmal kalp hastalığı, konjenital kalp 2,5 hastalığı ve tirotoksikozis varlığında oluşan atrial fibrilasyon Kardioversiyon 2,5 / 3,0 Mural trombus 2,5 Kardiyomyopati 2,5 Mekanik prostetik kalp kapağı Aort 2,5 / 3,0 Mekanik prostetik kalp kapağı Mitral 3,0 / 3,5 Biprostetik kapak Antikoagüle ise 2,5 Arteryal greft Antikoagüle ise 2,5 Koroner arter trombozu Antikoagüle ise 2,5 Kardiyomyopati 2,5 13

2.3.2.Varfarin ilaç etkileşimi Tablo5: Varfarin ile etkileşen ilaçlardan bir kısım (15,16) A. Varfarin etkisini arttıran ilaçlar Asetaminofen Flukonazol Kinidin Allopurinol Furosemid Kinin Amiodaron* Genfibrozil İtrakonazol Sulfonilure Sefalosiporinler (sefaklor*) Tetrasiklin Klofibrat Kinolonlar Amoksisilin* Kloksasilin* Prednizon* Anabolik steroidler İzoniazid Sulfinprezon Aspirin* (>1,5 g/g) Ketokonazol Tamoksifen Simetidin Metronidazol Tiroid hormonları Trisiklik antidepresanlar Disulfiram Propafenon Seratoninuptake inhibitorleri Ranitidin* Trimetopsulfometaksazol* Heparin Eritromisin Propranolol Vitamin E Siklofosfamid Omeprazol Mikronase B. Varfarin etkisini azaltan ilaçlar Alkol Fenitoin* Rifampin Barbiturat Kolestiramin Sukralfat Karbamazepin* Griseofulvin Ostrojenler Vitamin K Fenobarbutal* Kortikositeroidler 14

2.3.3.Varfarin ile gıda etkileşimi (17) Varfaringıda etkileşmesi üç değişik formda karşımıza çıkabilmektedir. Bunlar warfarin kullanan hastanın: 1. Çok yüksek oranda K vitamininden zengin diyetle beslenmesine bağlı gelişen kazanılmış, geçici warfarin rezistansı. 2. Yüksek oranda K vitamini diyetine bağlı düşük antikoagülan etki. 3. Düşük oranda K vitamini diyetine bağlı yüksek antikoagülan etki olarak sıralanabilir. Bu sınıflandırmada görüldüğü üzere varfarin gıda etkileşmesi tedavide ciddi sorunlar olarak karşımıza çıkabilir. Koyu yeşil yapraklı bitkiler, örneğin; ıspanak, lahana, brokoli ve roka diyetle alınan K vitamininin temel kaynaklarıdır. Bu bitkilerin tazelikleri ve klorofil içerikleri K vitamini konsantrasyonları ile doğru orantılıdır. Ayrıca bitkinin yetiştiği bölgedeki yağış miktarı, güneş ışığı ve toprak yapısı bu oranları etkilemektedir. Buna karşın, bu doğal K vitamini kaynaklarını dondurmak, kaynatmak, buharda veya mikrodalgada pişirmek filakinon oranlarını değiştirmez(17). Zeytin, soya fasülyesi ve kanola diğer doğal filakinon kaynaklarıdır. Bitkisel yağlardaki K vitamini güneş ışığı veya floresan ışıkta 48 saatte %5095 oranında yıkıma uğrar. Salata sosları, margarinler ve mayonez gibi gıdalar eğer bunların yağlarından yapılmışlarsa bu gıdalarda filakinon açısından zenginleşebilir.(4) Buna karşın yer fıstığı, mısır, fındık, antep fıstığı ve ceviz filakinon içeriği açısından fakirdirler. Ayrıca patates, havuç, turp, soğan ve sarmısak gibi köklü bitkiler de filakinon oranları düşük gıdalardır. Genel olarak süt ve süt ürünleri ile hayvansal gıdaların filakinon içerikleri azdır. Bunun yanı sıra K vitamininden zengin yağlarla işlem görmüş et ve yumurtalar (et terbiyesi, kızartma vs.) diyetle alınan K vitamini oranlarını artırabilirler(17). 2.3.4.Varfarin kullanım şekli Başlangıç dozu 5 10 mg dır (ilk iki gün için). Bu grup ilaçların farmakokinetik yanıtlarının çok değişken olması, dozun bireyselleştirilmesini gerektirir. Doz bireye özel olarak protrombin zamanı ve INR ye bağlı olarak 2 10 mg aralığında düzenlenir. INR 8,0 in üzerindeyse yaygın kanamalar görülür. Spesifik antidotu fitomenadion (Vit K1 ), pıhtılaşma faktörleri (II, VII, IX, X) ve taze dondurulmuş plazmadır. Toksisitesi izlendiğinde varfarin tedavisi sonlandırılarak, vit K1 İV 0,5 mg (yavaş injeksiyon) veya 15

ağızdan 5 mg şeklinde uygulanır. Aynı zamanda yoğunlaştırılmış faktör II, VII, IX, X verilir. Titrasyon 50 IU/kg faktör IX olarak hazırlanır (IU=International Unit). Konsantre pıhtılaşma faktörleri hazırda olmadığında, taze dondurulmuş plazma infüzyonu yapılabilir. Sonuç alınamadığı durumda yüksek doz K vitamini önerilmektedir. Etkinin ortaya çıkması için birkaç saat geçmesi gerektiği ve yüksek doz K vitamininin antikoagülan etkiyi en az bir hafta önleyeceği unutulmamalıdır. Tedavi için uygun olan INR değerlerinde kanamalar izleniyorsa doz aşımı dışındaki nedenler araştırılmalıdır(12). 2.3.5.Varfarin kontre endikasyonları Tablo 6:Varfarin kullanımının kontrendike olduğu durumlar(4) Gebelik Kanama eğilimi ve diskrazileri Yeni operasyon veya yakın zamanda operasyona girecek olma Santral sinir sistemi Göz Geniş yüzey açılımlı travmatik cerrahi Kanamaya eğilim yapacak aktif ülser veya aşikâr kanama Solunum sistemi, gastrointestinal, genitoüriner Serebrovasküler hemoraji Anevrizma, diseksiyon Perikardit ve perikardial effüzyon Bakteryal endokardit Eklampsi / preeklampsi ile ilişkili düşük Yaşlılık, alkolizm, psikoz ve benzeri nedenlerle gelişen bilinç durum değişikliği Spinal ponksiyon ve diğer tanı tedavi girişimleri Varfarin hassasiyeti 16

Kullanımının uygun olmadığı durumlar, arteriyel anevrizmalar, çeşitli organ ve sistemlerde yaygın kanamalar, yakın zamanda geçirilmiş operasyon ve karaciğer böbrek biyopsileri dahil olmak üzere ciddi yaralanmalar, ağır hipertansiyon, ağır peptik ülser, GİS ve üriner sistem tümörleri ile bakteriyel endokardit ve perikarditler olarak sayılabilir(12) Tablo 7: Antikoagüle hastalarda spontan veya minimal travma ile oluşabilecek problemler (18) Hemotoraks Hemoperitonyum Kas hematomu, kompartman sendromuna da yol açabilir. Hemartroz İzole ve multipl sinir palsileri Karpal tünel sendromu Femoral sinir palsisi İntrakraniyal hematom Spinal ekstradural hematom Dalak rüptürü 2.3.6.VARFARİN YAN ETKİLERİ Varfarin sodyum potansiyel yan etkileri; Ölümcül veya herhangi bir doku veya organ da nonfatal kanama. Bu antikoagülan etkisinin bir sonucudur. Semptomların şiddeti kanama bölgesine göre değişecektir. Hemorajik komplikasyonlar felç olarak ortaya çıkabilir; parestezi, baş ağrısı, göğüs, karın, eklem, kas veya diğer ağrı, baş dönmesi, nefes darlığı, zor nefes alma ve yutkunma; açıklanamayan şişme, halsizlik, hipotansiyon veya açıklanamayan şok. Bu nedenle kanama olasılığını açık bir tanı olduğu anlamına gelmez şikâyetleri ile herhangi antikoagüle hastanın durumuna değerlendirmede dikkate alınmalıdır(15). 17

Hematolojik Gizli veya aşikâr kanama en sık görülen yan etkilerdir. Kanama komplikasyonu paralizi, parestezi, baş ağrısı, göğüs, karın, eklem, kas veya diğer ağrı, baş dönmesi, nefes darlığı, nefes darlığı ya da yutma olarak ortaya çıkabilir açıklanamayan şişlik, halsizlik, hipotansiyon, ya da açıklanamayan şok. Kanama hematom, melena, hematüri, ekimoz, burun kanaması da, neden olabilir ve hematemez. künt travma sonrası spontan intraspinal hematomlar, omurilik kanama, gastrointestinal kanama, intrakranial kanama, gözde kanama, batın içi kanama, hemopericardium, kompartman sendromu ve diğer ciddi kanama olayları rapor edilmiştir. Anemi nadiren bildirilmiştir. Hematolojik risk faktörleri inme öyküsü, ciddi bir komorbid durum, gastrointestinal kanama, atriyal fibrilasyon, ileri yaş öyküsü ve aspirinin birlikte kullanılması sayılabilir. Ayrıca, CYP450 2C9 genetik varyasyonlar ve VKORC1 enzimler olan hastalarda bu değişim olmayanlara göre kanama riski daha fazladır(12,16). Dermatolojik Deri ve diğer dokuların nekrozu gibi dermatolojik yan etkiler bildirilmiştir. Dermatit, ürtiker, alopesi, döküntü, büllöz döküntüler, kaşıntı ve solgunluk nadiren görülen diğer yanetkilerdir. Varfarinderi nekrozu bağlı ağırlıklı olarak obez kadın (4 kat kadınlarda daha fazla görülmesi) ve etkiler genellikle tedavinin başlangıcında 10 gün içinde, ancak birkaç ay ya da tedaviye birkaç yıl sonra oluştu oluşur. Lezyonların çoğunluğu (% 80) uyluk, göğüsler, karın bölgesi, kalça gibi bol yağ olduğu bölgelerde meydana ve ekstremitelerde. Lezyonlar genellikle ağrılı, başlangıç, eritematöz, purpurik ani ve keskin sınırlıdır(8). Kardiyovasküler Kardiyovasküler yan etkileri belirti ve bulgular çeşitlidir. livedo reticularis mor ayak sendromu, döküntü, bacak, ayak ülseri, kas ağrısı,hipertansiyon, serebral iskemi, omurilik enfarktüsü, pankreatit, belirtiler poliarteritis veya damar uzlaşma embolik tıkanıklığına bağlı diğer sekel simülasyonu. Hemopericardium ve kardiyak tamponadı da bildirilmiştir. Hipotansiyon,ödem, angina sendromu ve göğüs ağrısı nadiren bildirilmiştir(12). Karaciğer Hepatik yan etkiler nadiren bildirilmiştir. sarılık, intrahepatik kolestaz, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artış olabilir(2,6). 18

Midebağırsak En sık yan etkisi kanamadır. Özellikle aspirin veya antiplatelet tedavi alan hastalarda bu oran artmaktadır(4). Diğer GİS yan etkiler nadiren bildirilmiştir. Bulantı, ishal, karın kramp, kusma ve gaz / şişkinlik bildirilmiştir Genitoüriner Hematüri, renal hematom, diğer renal yan etkiler nadiren bildirilmiştir, akut böbrek yetmezliği interstisyel nefrit nedeniyle ve priapizm gibi semptomlar yapabilir(4). Aşırı duyarlılık anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren bildirilmiştir. lökositoklastik kutanöz vaskülit olgusu bildirilmiştir(4). Sinir sistemi Sinir sistemi yan etkileri ender olarak bildirilmiştir. senkop, bilinç kaybı ve koma ateş, halsizlik, uyuşukluk, halsizlik, asteni, ağrı, baş ağrısı, baş dönmesi, tat almada, soğuk intoleransı, görülebilir (12). Solunum Solunum yan etkileri ender olarak bildirilmiştir. Hemoptizi, trakeal veya trakeobronşiyal duyarlılık yapabilir(12). OkülerOküler yan etkiler subkonjonktival kanama ve retinal kanama, periorbital ekimoz görülebilir(12,16). 2.3.7.TANI Varfarin yüksek dozunda tanı klinik ve laboratuar değerleri ile konur.ancak çoğu hasta varfarin yüksek dozu olup herhangi bir klinik semptom vermeyebilir.bu durumda laboratuar değerleri daha değerli olur Labaratuvar değerleri Varfarin yüksek dozunda en çok kullanılan test PTZ INR değerleridir. Protrombin zamanı (PTZ) testi, koagülasyonun ekstrinsik yolunun incelenmesinde kullanılan bir testtir. Test, tek aşamalı Quick Metodu ile sitrat içeren plazma örneklerine tam doku tromboplastini (akciğer, beyin veya plasenta kaynaklı doku tromboplastini fosfolipid 19

ekstraktı) ve kalsiyum eklenmesinden sonra, fibrin pıhtı oluşum süresinin ölçülmesi esasına dayanmaktadır. PZ, koagülasyon bozukluklarında, cerrahi girişim öncesi kanama riskinin belirlenmesinde ve bir karaciğer fonksiyon testi olarak kullanılmaktadır. Ayrıca, derin ven trombozu, kalp kapağı değişimi, pulmoner emboli, koroner tromboz veya diğer tromboembolik hastalıklarda ya da risk grubundaki hastalarda uygulanan oral antikoagülan tedavinin (OAT) takibinde sıklıkla kullanılmaktadır. Normal bir PZ, ekstrinsik yolda yer alan faktör II, V, VII, X ve fibrinojen düzeylerinin normal olduğunu gösterir. PZ, K vitaminine bağımlı 4 prokoagülandan 3 üne (faktör II, VII, X) duyarlıdır. in vivo faktör VIIadoku faktörü yolundaki önemli rolüne karşın, faktör IX düzeyi PZ test sonucunu etkilememektedir. Fibrinojen düzeyinin 100 mg/dl nin altında olduğu durumlarda ise PZ testi etkilenmektedir. Uygulanan oral antikoagülan ilacın etkin tedavi dozunu doğru belirlemek amacı ile tekrarlayan PZ ölçümleri gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle, PZ testi üzerine etkili olan pek çok değişken, büyük önem taşımaktadır. Doğru sonuç, uygun örnek alımına, uygulanan test tekniklerine ve protokollerine bağlıdır(19). PTZ testini etkileyen faktörler PZ testini etkileyen en önemli değişken, reaktifte bulunan tromboplastindir. Ticari tromboplastinlerin varfarine olan duyarlılıkları farklı olduğundan, farklı tromboplastinler kullanılarak elde edilen sonuçların direkt karşılaştırılması karışıklığa neden olabilmektedir (19). Yüksek duyarlılıktaki tromboplastin reaktifleri (düşük International Sensitivity Index (ISI) li), düşük duyarlılıktakilere (yüksek ISI lı) oranla daha fazla bir uzamaya yol açarlar. Yani bir hasta, duyarlılığı düşük bir tromboplastin reaktifi ile 14 saniye ve duyarlılığı yüksek bir reaktifle 18 saniye gibi bir PZ değerine sahip olabilir. Bu nedenle düşük duyarlılıkta bir tromboplastinle izlenen bir hastaya, hatalı yoruma bağlı olarak, uygun PZ oranına ulaşmak için daha yüksek dozda warfarin uygulanacak olursa, kanama gibi istenmeyen sonuçlar ortaya çıkabilmektedir (20,21). Ancak, yakın zamanda geliştirilen rekombinant tromboplastinlerin duyarlılığı oldukça yüksek olup, PZ testinin doğruluğunu arttırmaktadırlar. Farklı tromboplastinler kullanılarak elde edilen PZ sonuçlarının karşılaştırılmasındaki güçlükler nedeni ile Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 1977 de tromboplastin için uluslararası bir referans preparatı (International Reference Preparation: IRP) oluşturmuştur. 1983 yılında ise, PZ standardizasyonu için Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (International Normalized Ratio= INR) esasına dayanan bir model tanımlamıştır (22). Bu yöntemde PZ sonuçları INR olarak rapor edilmektedir. Teorik olarak INR, ISI değeri 1 olan WHO primer referans tromboplastini kullanıldığında elde edilecek olan PZ sonucudur. ISI değeri, bir tromboplastinin duyarlılığını uluslararası referans tromboplastininki ile karşılaştırır. Geleneksel olarak ISI değeri, manuel 20

yöntemle test tromboplastini ve uluslararası referans tromboplastin ile 60 stabil OAT gören hasta örneği ve 20 sağlıklı kontrol örneğinden elde edilen sonuçların karşılaştırılması ile belirlenmektedir (22). Sonuçların logaritmaları arasındaki lineer ilişkide eğim, test tromboplastininin ISI değeridir. INR değeri, aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanabilir (21) INR = ( PZHasta / PZOrtalama Normal ) ISI Sonuçların INR şeklinde rapor edilmesi, farklı laboratuarlar, tromboplastinler ve cihazlar arasında karşılaştırılabilir hasta sonuçları elde edilebilmesini sağlamaktadır(23). ISI de_erleri 0.95 ile 3.0 arasında değişen tromboplastinler üretilse de hasta verileri hesaplanan INR değerleri aracılığıyla karşılaştırılabilmektedir. INR değerleri, OAT gören hastalarda dozun düzenlenmesinde önemlidir (22). INR sisteminde, özellikle ISI değerleri, yöntem, cihaz değişkenleri ve hesaplamadaki hatalar üzerinde durulmaktadır. ISI değerleri cihazlar tarafından belirgin şekilde değiştirilme potansiyeline sahiptir ve sonuç olarak geleneksel manuel yöntemle elde edilenlerle karşılaştırıldığında güvenilir olmayan INR değerleri ortaya çıkmaktadır (23,24). INR hesabında ISI değeri, üs olarak kullanıldığından bu değerdeki herhangi bir değişiklik veya hata, belirgin yanlış sonuçlara yol açabilmektedir. ISI değeri 1.0 e ne kadar yakınsa INR değerleri o kadar doğrudur (25). Ayrıca, ISI değeri yükseldikçe, matematik olarak tekrarlanabilirliğin de o kadar kötü olacağı ileri sürülmektedir (26). ISI değeri 1.2 nin altında olan tromboplastinlerle PZ ve PZ oranı aralığı geniş olduğundan, INR nin tekrarlanabilirliği iyidir. ISI değerleri belirgin olarak farklı olan reaktifler kullanıldığında farklı INR değerleri elde edilebildiğine ilişkin yayınlar bulunmaktadır( 27,28). Bu farklılıklar, OAT alan hastanın tedavisinde hatalara ve tromboz veya kanama gibi kötü sonuçlara yol açabilmektedir. Sitrat Konsantrasyonu: Sitrat konsantrasyonu INR sonuçlarını etkilemekte olup, Farklı sitrat konsantrasyonlarına bağlı olarak PZ sonuçlarında ortaya çıkan farklılığın, anormal hasta sonuçlarında daha belirgin olduğu gösterilmiştir (29). Ayrıca, 1.0 e yakın olan ISI değerlerinde, sitrat konsantrasyonuna cevabın arttığı bildirilmiştir (). Ancak, platelet agregometride, kriopresipitat kalite kontrolü gibi kan bankası testlerinde hala %3.8 sitrat kullanımı önerilmektedir (30). Örnek Alımı: PZ için örnek alımı ve saklama koşulları hakkında henüz bir fikir birliği yoktur. Ancak alınan tüpün özelliği,saklama koşulları,santrifüj edilip edilmemesi sonucu etkilemektedir(31) 21

Cihaz Kullanımı INR değerleri, kullanılan cihaza bağlı olarak da büyük oranda değişebilmektedir. Üretici firmaların cihaza özgü ISI değerleri ile ilgili rehberliği sınırlı olduğundan, her laboratuvar OAT etkisindeki INR değerlerini kendi belirlemelidir. Cihaza özgü ISI değerlerini etkileyen değişkenler: sıcaklık, doğru pipetleme ve örneğe eklenen sitrat konsantrasyonudur (32). Birçok laboratuvar, farklı koagülasyon cihazlarının ISI değerlerini etkileyebileceğinin ve ISI değerlerindeki bu değişkenliğin OAT alan hastalarda klinik olarak anlamlı INR değişikliklerine yol açabileceğinin farkında değildir. ISI nın lokal kalibrasyonu: Reaktifcihaz test sistemleri arasındaki değişkenlik, her laboratuvarın kendi PZ/INR test sistemini kalibre etmesi gerekliliğini doğurmuştur. Kullanılan yöntemlerden biri, WHO protokolüdür(33). Heparinin Etkisi: Heparin, PZ/INR sonuçlarını olumsuz yönde etkilemektedir. Bu etki, tromboplastinin duyarlılığına, kullanılan reaktifte bir heparin nötralizanının varlığına ve konsantrasyonuna; ayrıca plazmadaki heparin konsantrasyonuna bağlıdır(34). Lupus Antikoagülanının (LA) Etkisi: LA, test sistemindeki fosfolipide bağlanarak, pıhtılaşma süresinde uzamaya yol açan bir antikordur (35). Serumlarında LA nı bulunan hastalar, venöz ve arteriyel tromboz gelişme riskine sahiptirler. Bu nedenle, bu hastaların çoğu varfarin ile tedavi edilmektedir ve OAT izlemi, seri PZ ölçümleri ile yapılmaktadır. Hematokrit düzeylerinin yüksek olduğu durumlarda, tüpteki antikoagülanın miktarı hematokrit değeri dikkate alınarak azaltılmalıdır. Bu şekilde bir düzenlemenin yapılmaması hatalı uzun PZ değerlerine yol açacaktır. Sonuç olarak; INR nin doğruluğu ve tekrarlanabilirliği PZ testine ve tromboplastinin ISI değerine bağlıdır. Cihazlar INR değerlerini büyük oranda etkilediğinden, reaktif/cihaz ikilisine özgü olmayan ISI değerleri hatalı sonuçlara neden olmaktadır. Bu nedenle üretici firmanın cihaza özgü ISI değerlerini sağlayamadığı durumlarda her laboratuvarın kendi lokal ISI kalibrasyonunu yapması büyük önem taşımaktadır. Ayrıca, sonuçların değerlendirilmesinde sitrat konsantrasyonu, örnek alımı ve saklama koşulları, heparin, LA, hastanın albumin ve hematokrit düzeyleri gibi değişkenlerin PZ üzerine etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. 22

OAT nin PZ/INR sonuçları ile güvenilir izlemi için laboratuar uzmanlarına büyük sorumluluk düşmektedir. 2.3.8.VARFARİN YÜKSEK DOZUNDA TEDAVİ VitaminK Pıhtılaşma faktörlerinden, Faktör (II, VII, IX, X) ve endojen antikoagülan protein C, S ve Z, karaciğerde, glutamat düzeyinde gamakarboksillenme ile fonksiyonel şekle dönüşür. İndirgenmiş K vitamini, bu dönüşümü sağlayan karboksilazın koenzimidir ve tepkime sonunda inaktif K vitamini epoksidine dönüşür. Bu inaktif form, epoksit redüktaz enzimiyle tekrar indirgenmiş K vitaminine dönüşerek aktive edilir(36,37,38). Kronik oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, varfarinin metabolizması ve etki mekanizması nedeniyle diyetle alınan K vitamini önemlidir. Gıda içeriğindeki vitamin K oranına bağlı olarak INR seviyelerinde dalgalanmalar ortaya çıkabilmektedir. Daha da önemlisi, bu hastalarda hayatı tehdit edici kanama veya trombozlar görülebilmektedir.(38,39) Vitamin K1 olarak bilinen Phylloquinone un (filakinon) 110 mg/gün dozunda kullanımı varfarinin etkisini bloke eder Şekil3: K vitamini siklusu ve beraberinde Vit K bağımlı koagülasyon proteinlerindeki glutamik asit rezidülerinin karboksilasyonu (39). Genel olarak 2,0 3,0 aralığında tutulmaya çalışılan INR değerlerinin düzenli olarak takibi ile, tedavi komplikasyon riskini en aza indirmek uygun yaklaşım tarzıdır. Günümüzde, izlem sırasında saptanan yüksek INR değerlerine komplikasyonun riskine göre müdahale edilmekte 23

olup, doz atlama, tek başına ya da kombine olarak verilen K vitamini ve taze donmuş plazma tedavisi uygulanan yöntemlerdir (37). Vitamin K1, vitamin K antagonist ajanın (VKA) etkisini geri döndürmek üzere de kullanılan sentetik ajan olup, subkütan (SC), intravenöz (IV), ya da oral olarak kullanımını sağlayan formları mevcuttur. Varfarin almakta iken, INR değeri olması gerekenden yüksek saptanan asemtomatik hastalarda; 1 mg lık oral Vitamin K1, INR yi 1 mg lık subkütanöz uygulanan Vitamin K1 e göre daha hızlı düşürür. INR değeri 4,5 9 arası bulunan asemtomatik hastalarda kanama riskini düşürmek üzere 5 mg lık oral Vitamin K1 önerilir (40,41). Gerileme, uygulama sonrası 16 saat içinde belirgindir. İkinci gün, terapötik düzeye kadar düşen INR düzeyi saptanır. Bununla beraber, subkütanöz uygulanan Vitamin K1 (12 mg), ölçülebilir değerlerdeki INR yi sıklıkla 8 12 saat içinde geriletir (41). Ancak, gerek yapacağı etkinin önceden olanlarda yetersiz koagülasyon faktörü üretimi sebebiyle hem oral hemde parenteral uygulama etkinliği sağlamaz. Intravenöz Vitamin K1 ise, nadir fakat ciddi anafilâksi riski taşıdığından rutin uygulama yolu olarak önerilmez. Hayatı tehdit edici kanama varlığında tahmin edilememesi, gerekse bazen saptanan etki gecikmesi sebebiyle subkütan uygulanması önerilmez (40). Bunun yanında, biliyer tıkanıklığı olanlarda yetersiz emilim sebebiyle oral kullanılması tercih edilmezken, ciddi karaciğer yetmezliği veya INR değerinin çok yüksek olduğu durumlarda veyahut da intihar amaçlı olarak yüksek doz varfarin alındığı durumlarda tercih edilmelidir (40,41). Tablo 8: VKA antidotu olarak Vitamin K1 tedavi önerisi (37). INR KLİNİK DOZ TEK BAŞINA / İLAVE >1,3 Hayati tehdit eden kanama 10 mg IV İlave tedavi >1,3 Ciddi kanama 10 mg IV İlave tedavi >9 Belirgin kanama yok 510 mg p.o Tek başına tedavi 5,0 9,0 Belirgin kanama yok <5 mg p.o Tek başına tedavi 24

Taze donmuş plazma Taze donmuş plazma (TDP) bütün çözünür koagulasyon faktörleri ve plazma içerir. Yaklaşık hacmi 250 ml dir. Erimiş plazma 24 saat içinde transfüze edilmelidir. Genel başlangıç dozu 10 15 ml/kg. TDP nin klinik kullanım endikasyonları: (41) 1) Çok sayıda koagülasyon faktör eksikliği bulunan hastalarda kanama, operasyon öncesi veya massiv transfüzyon durumunda. 2) Varfarin tedavisi alan kanamalı veya invaziv girişim uygulanacak hastalara 3) Trombotik trombositopenik purpuralı hastalarda 4) Kojenital veya edinsel koagülasyon faktör eksikliklerinde faktör konsantrelerine ulaşılamıyorsa. TDP volüm genişletmek, kardiyopulmoner baypas sonrası proflaksi veya nutrisyonel destek amaçlı verilmemelidir. Kriyopresipitat, tek ünite TDP nin +4 o C eritilmesi ile elde edilen kriyoglobulin fraksiyonudur. Kriyopresipitat fazla miktarda fibrinojen, von Willebrand Faktör (vwf), FVIII ve FXIII içerir. Sıklıkla hipofibrinojeneminin (< 100 mg/dl) düzeltilmesinde kullanılır. Plasma ürünlerinin transfüzyonu ABO uyumlu olmalıdır. Crossmatch ve Rh uygunluğu gerekmez. Kulanımdaki tek sıkıntı volüm yüklenmesi yapabileceğinden kalp yetmezliği ve hipertansiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (16). Yüksek INR değerlerini düşürmek, tekrar antikoagülasyon düşünülüyorsa, ya da hayatı tehdit edici kanama varken INR de hızlı ve güvenli düşüş isteniyorsa endikedir (22). TDP, tam kandan santrifüj yoluyla veya aferez yöntemiyle elde edilir. Plazma toplandıktan sonra 6 8 saat içinde dondurulur. TDP, bütün çözünür koagulasyon faktörleri ve plazmayı içermekte olup, yaklaşık hacmi 250 ml dir. 24 saat içinde transfüze edilmesi gereken erimiş plazmanın genel başlangıç dozu 1015 ml/kg dır. Acil servislerde varfarin yüksek dozuna bağlı kanamalarda vazgeçilmez olan ajan olan TDP, kan bankaların olmadığı yerlerde bulunması sıkıntı yaratmaktadır. 25

P.C.C (Prothrombin complex concentrate) Her ne kadar son 10 yıda avrupa ülkelerinde sık kullanılan bir ajan olsa da ciddi trombotik etkilerinden dolayı Amerikada kullanımı sınırlıdır.donör plazmasından elde edilen pıhtılaşma faktörleri liyofilie edilerek ayrıştırılırak elde edilir.tdp aksine volüm yükleme riski,enfeksiyon bulaş riski daha azdır.içindeki komplekste ayrıca proteinc ve proteins başta olmak üzere faktör 910 dan zengindir (44). Rekombinant faktör VIIa Bu ajan tromboemboli yapma riski en fazla olan ajandır, doku faktörü trombini uyararak etki eder, trombini aktive eden tromboblastinin yüzeyindeki faktör X u aktifleştirir. Uygulaması 1060 mcg/kg olup tek dozluk 1200 mcg formları vardır. Başta intrakraniyal kanama olmak üzere major kanamalarda tercih edilir (44). Protamin Sülfat Heparin antidotu olarak bilinir. 1mg protamin sülfat 100 ünite heparin etkisini antagonize eder. Yarılanma ömrü 23 saattir. Hipotansiyon yapabileceğinden parenteral yavaş infüzyon (5mg/dk) önerilir. Heparine bağlı kanamalarda önerilse de varfarine bağlı major kanamalarda ilaç yeni başlanmışsa tedaviye eklenebilir (44). Tranexanic Asit (Transamin) Daha çok fibrin pıhtı oluşumunu aktifler. antifibrinolitik etkilidir.özellikle ameliyat sonrası kanamalarda önerilir.major kanamalarda ek tedavi olarak kullanılabilir.(44). Eritrosit ve trombosit süspansiyonu Kanamalı hastalarda hemoglobin ve hematokrit değerleri düştüğünde eritrosit süspansiyonu; aspirin, clopidegrol, non steroid antienflamatuvar ilaçlara bağlı kanamalarda ise trombosit süspansiyonu önerilir. 26

2.4.YENİ ORAL ANTİKUAGÜLANLAR İdeal bir antikoagülan ilacın hızlı etkili, potent, güvenli, kolay uygulanabilir, besinilaç etkileşimsiz ve uygun maliyetli olması ve tahmin edilebilir doz yanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmemesi istenir. Olası bir kanama sorununda bir antidotunun bulunması arzu edilir. Günümüzde böyle bir ilaç mevcut değildir(45,46). Varfarin oldukça potent bir ajan olmakla birlikte uygun dozun predikte edilememesi, sık INR izlemi gerekmesi, kanama riski ve hızlı etkili spesifik bir antidotun bulunmaması dezavantajlardır. Farmakogenomik çalışmalar daha uygun bir doz seçimini sağlayabilse de varfarin ile oral antikoagülasyon konusundaki sorunlar çoğunlukla devam etmektedir. Yeni antikoagülan ilaçların geliştirilmesinde preklinik ve güvenlilik çalışmalarından sonra faz II ve III aşamalarda izlenen yol her zaman aşağıdaki gibi olmaktadır: Majör ortopedik cerrahilerde VTE önlenmesi Gelişmiş olan VTE nin tedavisi Atrial fibrillasyona bağlı arteriyel tromboembolizmin önlenmesi ve akut koroner sendromlarda kullanılması Şekil4: Yeni oral antikoagülan ilaçların etki mekanizmaları 27

Rivaroxiban Direkt etkili, oral kullanılan faktör Xa inhibitörüdür. Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral antikoagülan kullanmaya gerek yoktur. Yarı ömrü yaklaşık 69 saattir. Faz II çalışmalarda kalça ve diz cerrahisi geçirenlerde rivaroxaban en az enoxaparin kadar etkili bulunmuş ancak yüksek dozlarda daha fazla majör kanamalar izlenmiştir. Faz III RECORD çalışmalarında gene diz ve kalça cerrahisinde VTE proflaksisi için rivaroxaban enoxaparin ile kıyaslanmıştır. Her dört çalışmada rivaroxaban (cerrahiden sonra başlamak suretiyle günde bir kez oral yoldan) enoxaparin den daha etkili bulunmuş ve kanama riski kıyaslanabilir düzeyde saptanmıştır. VTE tedavisi ile ilgili faz II çalışmalarda rivaroxaban gene etkili bulunmuştur. Bu endikasyonda ve atrial fibrillasyona bağlı tromboembolizmin önlenmesinde rivaroxaban kullanımı ile ilgili faz III çalışmalar devam etmektedir(45). Apixaban Bir diğer direkt etkili oral faktör Xa inhibitörüdür. Ortopedik cerrahide VTE nin engellenmesi ile ilgili tamamlanmış olan faz III apixaban çalışmasının sonuçları olumludur. Hastanede yatan hastalarda VTE nin önlenmesi, VTE tedavisi ve atrial fibrillasyona bağlı inmenin engellenmesi ile ilgili devam eden faz III apixaban çalışmaları vardır (46). Dabigatran Direkt etkili oral trombin inhibitörüdür. Yüksek riskli ortopedik cerrahilerde VTE proflaksisi için etkili olduğunu gösteren faz II çalışmalardan sonra 3 faz III çalışma yapılmıştır. Sırasıyla diz ve kalça protezi cerrahilerinde VTE nin engellenmesi ile ilgili RE MODEL ve RENOVATE çalışmalarında dabigatran enoxaparin kadar etkili ve kanama açısından güvenli bulunmuştur. Ancak diz replasmanı sırasında VTE nin engellenmesi ile ilgili, nispeten daha yüksek dozda enoxaparin kullanılan REMOBILIZE çalışmasında enoxaparin dabigatran dan üstün bulunmuştur. Atrial fibrillasyonda dabigatran kullanımı ile ilgili faz II çalışmalarda iyi sonuçlar elde edilmesini takiben RELY çalışması başlatılmıştır. VTE nin tedavisi ve sekonder proflaksisinde dabigatran ve varfarin i kıyaslayan RECOVER ve REMEDY çalımaları planlanmıştır.(47) 28