T.C. HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I.ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON KLİNİĞİ Şef: Uzm.Dr.NEŞE AYDIN TRANSVEZİKAL PROSTATEKTOMİLERDE HASTA KONTROLLÜ ANALJEZİ (HKA) İLE TRAMADOL, LORNOKSİKAM VE METAMİZOLUN POSTOPERATİF ANALJEZİK ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi DR: SERAP ADANA KAVLAK İSTANBUL 2009 1
ÖNSÖZ Asistanlığım süresince deneyimleri ile bizlere her zaman yol gösteren ve destek olan, bilgi ve sabrını esirgemeyen değerli hocam ve şefim Uz. Dr. Neşe AYDIN'a, Uzmanlık eğitimim boyunca göstermiş olduğu destek ve yardımlarından dolayı şef muavinleri Uz. Dr. Asu Özgültekin ve Uz. Dr. Emine Dinçer e değerli Tez çalışmalarım sırasında yanımda olan ve beni destekleyen, çalışkanlığı, bilgisi ve örnek davranışları ile bana büyük katkılarda bulunan sevgili abim Uz. Dr.Mustafa Şevki Ekim e, Hoşgörüleri ve iyi niyetleriyle yardımlarını esirgemeyen Uz Dr. Osman Ekinci, Uz.Dr.Gülşen Bosna, Uz.Dr. Dilek Subaşı Tezal ve Uz.Dr. Hakan Pamuk,Uz.Dr.Gül Ergün e Eğitim sürecimi keyifli bir hale getiren, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım ve tanımaktan büyük zevk duyduğum Uz.Dr..Murat Kaşıkçı ya Bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Uz.Dr.Gonca Doğramacı Yüksel, Uzm.Dr. Filiz Ormancı Çınar, Uzm.Dr. Güldem Turan,Uz.Dr.Sıddıka Batan a Onları tanımaktan büyük mutluluk duyduğum, dostluklar paylaştığımız asistan arkadaşlarım Dr.Olcay Aydın, Dr.Esengül Sezen, Dr. Esma Coşkun a, Birlikte çalıştığım sürece dostluk ve yardımlarını esirgemeyen tüm asistan arkadaşlarıma,anestezi teknisyenlerine ve yoğun bakım ekibine, Tez çalışmam sırasında ilgili ve hoşgörülü yaklaşımları ile bana destek olan üroloji kliniklerinin başta şefleri olmak üzere, şef muavinlerine, başasistanlarına, uzmanlarına, asistanlarına, çalışkan ve güleryüzlü hemşirelerine, Tezimin istatistik ve yazım aşamalarında yardımlarını esirgemeyen Halil Turgut,Gülşen Turgut ve kardeşim Ali Özgür Adana ya Bugünlere gelmemi sağlayan, varlıklarıyla her zaman gurur duyduğum ve desteklerini hep hissettiğim sevgili annem, babam ve kardeşlerime, Yardım ve anlayışıyla daima yanımda olan sevgili eşim Dr. Soner Kavlak a, Ve canım oğlum Ali Ceyhun Kavlak a Sonsuz teşekkürler Dr.Serap Adana Kavlak 2
İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER...3 AĞRI TERMİNOLOJİSİ...4 1.GİRİŞ VE AMAÇ...5 2.GENEL BİLGİLER...7 I. AĞRI...7 II. POSTOPERATİF AĞRI...20 III.OPİOİD ANALJEZİKLER...244 IV.NSAİ İLAÇLAR...288 3.MATERYAL VE METOD...333 4.BULGULAR...355 5.TARTIŞMA...422 6.SONUÇ...555 ÖZET...566 KAYNAKLAR...588 + 3
AĞRI TERMİNOLOJİSİ Uluslararası Ağrı Araştırmaları Teşkilatı (IASP), 1979 yılında ağrı ile ilgili bir terminoloji yayınlamıştır. Bu terimler ve karşılıkları aşağıda belirtilmiştir. Allodynia: Genellikle ağrılı olmayan (nonnoksius) bir stimülusun neden olduğu ağrı Analjezi: Ağrılı (noksius) stimülasyonun oluşturduğu ağrının yokluğu Anesthesia Dolorosa: Bir anestetik bölge veya alanda oluşan ağrı Kozalji: Travmatik bir sinir lezyonundan sonra devam eden yanıcı ağrı Santral ağrı: Bir santral sinir sistemi lezyonu ile birlikte olan ağrı Parestezi: Anormal duyu (not unpleasant) Disestezi: Hoş olmayan anormal duyu Hiperaljezi: Ağrılı (noksius) stimülusa karşı duyarlılığın ve cevabın artması Hiperestezi: Stimülasyona karşı duyarlılığın artması Hiperpati: Hiperaljezi ve aşırı reaksiyonla karakterize ağrılı sendrom Hipoaljezi: Ağrılı stimülusa karşı duyarlılığın ve cevabın azalması Hipoestezi: Stimülusa karşı duyarlılığın azalması Nöralji: Bir sinire yayılan ağrı Nörit(is): Sinir enflamasyonu Nöropati: Bir sinirdeki patolojik değişiklik veya fonksiyonundaki bozukluk Nosiseptör: Ağrılı veya potansiyel olarak ağrılı stimülusa karşı duyarlı reseptör Noksius: Doku hasarı oluşturan stimülus Ağrı eşiği: Kişide ağrıya neden olan en küçük stimülusun şiddeti Ağrı tolerans seviyesi: : Kişinin tolere etmeye hazır olduğu ağrıya neden olan en büyük stimülus 4
1. GİRİŞ VE AMAÇ Postoperatif ağrı, cerrahi travma ile başlayan doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı tipidir. Operasyon sırasında oluşan ağrının giderilmesi anestezistin önemli görevlerindendir. Postoperatif ağrı tedavisinin amaçları; hastanın ağrısını en aza indirmek veya ortadan kaldırmak, derlenmeyi kolaylaştırmak, ağrıya bağlı oluşabilecek komplikasyonları önlemek ve tedavide ekonomi sağlamak olarak tanımlanmaktadır (1) Postoperatif analjezi genellikle gereği halinde yapılan aralıklı intramuskuler (IM) enjeksiyonlarla sağlanmaya çalışılmaktadır. Ancak bu tedavi şekli standart doz şemalarına göre uygulandığı ve postoperatif ağrının şiddeti hastalar arasında farklılık gösterdiği için klinikte uygulanan ağrı tedavisi genellikle yetersiz kalmaktadır (1). Postoperatif ağrı tedavisinde küçük dozlarda intravenöz (IV) opioid uygulamasının konvansiyonel yöntemlere göre daha etkili olduğunun gösterilmesinden sonra analjezik ilaç dozunu hastanın kontrol edebildiği hasta kontrollü analjezi (HKA) yöntemi geliştirilmiştir. HKA, değişik yollardan verilen herhangi bir analjeziğin, hasta istediğinde hemen ve gereken miktarda verilebildiği sistemler olarak tanımlanmaktadır (2). HKA uygulamalarında hastanın, analjezik ilacı kendi kendine ve ihtiyacına göre verip ağrısını kontrol edebilmesi, postoperatif ağrıda majör etken olan anksiyete ve stresi azaltmaktadır (2, 3, 4). Bugüne kadar HKA de bir çok analjezik ajan ve kombinasyonları uygulanmıştır. HKA de kullanılacak ideal analjezik ajanın, etkisi çabuk başlamalı ve orta etki süreli olmalıdır. Ayrıca analjezik etkisinin tavan dozu bulantı, kusma, solunum depresyonu ve barsak motilite bozukluğu gibi yan etkileri olmamalıdır (2). Bu konuda bugüne kadar yapılan çalışmaların büyük bir kısmında IV HKA yöntemi uygulanmış ve bunların da neredeyse tamamında analjezik olarak opioidler kullanılmıştır. Opioidlerin en önemli dezavantajları yukarıda belirtilen yan etkilerin çok fazla görülmesi ve bu sebeple de hasta konforunun yeterli düzeyde sağlanamamasıdır (2, 5). Opioidlerin kullanımında sık görülen yan etkiler nedeniyle postoperatif analjezide alternatif ajanlar araştırılmış ve bu amaçla nonsteroid antienflamatuar ilaçların kullanımı 5
gündeme gelmiştir (6, 7). Son dönemlerde yapılan az sayıda çalışmada oksikam grubu bir non steroid anti-enflamatuar ilaç olan lornoksikamın postoperatif analjezideki etkinliği denenmiştir. Hızlı etki başlangıçlı ve nispeten kısa eliminasyon yarı ömrü olan lornoksikamın, HKA de tek başına kullanıldığında çok daha az yan etkiyle aynı analjezik etkiyi gösterdiği bildirilmekle beraber (8-9), literatürde bu görüşü desteklemeyen yayınlarda bulunmaktadır (10-11). Metamizol sodyum (M) aminopirinin 4. metilaminoetanosülfat türevi olup, dipiron olarak da bilinmektedir. Bir ön ilaç olması dolayısıyla yapılan in-vitro çalışmalarda siklooksijenaz enzimini etkilemez. Uzun yıllardır postoperatif analjezi amacı ile hafif ve orta şiddetteki ağrılarda yaygın olarak yıllardır kullanılan bir ajandır. Metamizolün analjezik etkinliği bazı çalışmalarda meperidininkine eşit bulunmuştur. Ayrıca antispazmodik etki potansiyeli vardır (12). Biz bu çalışmamızda orta düzeyde ağrısı olacağı öngörülen transvezikal prostatektomilerde IV HKA yöntemi ile verilen zayıf opioid olan tramadol, nonsteroid anti inflamatuar (NSAİİ) ilaçlardan olan lornoksikam ve metamizolün analjezik etkinlik ve yan etkiler açısıdan karşılaştırılmasını amaçladık. 6
2. GENEL BİLGİLER I. AĞRI I.1. Ağrının Tanımı Latince ceza, işkence, intikam anlamında Poena sözcüğünden gelen ağrı (Pain) tanımı oldukça güç bir kavramdır. Uluslararası Ağrı Araştırmaları Teşkilatı (IASP) tarafından yapılan en geçerli tanımlamaya göre ağrı; vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan gerçek ya da olası bir doku hasarı ile birlikte bulunan, hastanın geçmişteki deneyimleri ile ilgili, duyusal, afektif, hoş olmayan emosyonel bir duyum ve davranış şeklidir. Ağrı her zaman kişiye özneldir. Bu nedenle kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir (1). Doku hasarı ile ağrının algılanması arasında oluşan karmaşık elektrokimyasal olaylar serisinin bütününe nosisepsiyon denir. Nosisepsiyon, vücudun bir bölgesinde bir doku yıkımı olduğu zaman, bunun özelleşmiş sinir uçları ile alınıp (nosiseptör), santral sinir sistemine götürülmesi, belirli bölge ve nöral yapılarda entegre edilerek bu zararlı tehdit durumunun algılanması ve buna karşı gereken fizyolojik, biyoşimik ve psikolojik önlemlerin harekete geçirilmesidir. Ağrı, nosisepsiyon içinde bir algılama olayıdır (1). I.2. Ağrının Sınıflandırılması Ağrı konusundaki sınıflama, sürekli ve sabit olmamaktadır. En sık kullanılan sınıflama aşağıdaki gibidir (1). I.2.1 Nörofizyolojik Sınıflandırma A. Nosiseptif Ağrı: Fizyolojik olayların deri, kas, bağ dokusu ve iç organlarda yaygın olarak bulunan nosiseptörleri uyarması ile ortaya çıkar. B. Somatik Ağrı: Daha çok somatik sinir lifleriyle taşınan, ani başlayan, iyi lokalize edilebilen ve sinirlerin yayılım bölgesinde duyulan bir ağrıdır. C. Viseral Ağrı: İç organlardan kaynaklanan, yavaş başlayan, iyi lokalize edilemeyen, künt ve başka bölgelere yayılabilen bir ağrıdır. D. Nöropatik (Nonnosiseptif) Ağrı: Santral sinir sisteminde veya periferik sinirlerde travma veya metabolik bir hastalık sonucunda nosiseptörlerin doğrudan etki altında kalması ile ortaya çıkan ağrıdır. 7
E. Psikojenik Ağrı: Anksiyete ve depresyonda olduğu gibi hastanın psişik ve psikososyal sorunlarını ağrı biçiminde ifade etmesidir. I.2.2 Süreye Bağlı Sınıflandırma A. Akut Ağrı: En sık nedeni posttravmatik, postoperatif ve obstetrik ağrılardır. Bir semptomdur, doku iyileşmesi ile birlikte azalır ve kaybolur. B. Kronik Ağrı: Hastalık veya yaralanmayı takiben bir aydan uzun süren ağrılardır. Bir sendromdur, santral veya periferik sinir sistemi bozukluğu, psikolojik ve çevresel faktörler rol oynar. I.2.3 Etiyolojik Sınıflandırma A.Kanser ağrısı B.Postherpetik nevralji C.Orak hücre anemisine bağlı ağrı D.Artrit ağrısı I.2.4 Bölgesel Ağrı A.Baş ağrısı B.Yüz ağrısı C.Bel ağrısı D.Pelvik ağrı I.3. Ağrı Mekanizmaları Ağrı mekanizmaları periferik ve santral olarak ikiye ayrılabilir. I.3.1. Periferik Mekanizmalar Ağrı algılamasının başlangıç noktası primer afferent nosiseptörlerdir. Nosiseptörler periferde bulunan mekanik, termal ve kimyasal reseptörler gibi ağrı reseptörleridir. Nosiseptörün yanıt özelliklerine bağlı olarak spinal korda doğru bir yayılım meydana gelir. Spinal kordda 8
meydana gelen değişikliklerden sonra da üst merkezlere iletilerek orada değerlendirilir ve ağrı olarak algılanır. Ağrı bilgisinin yayılımı ile ilgili nosiseptörler iki ana sınıfta ele alınabilir: A-delta mekanotermal ve C polimodal nosiseptörler. Birçok ağrı tipi primer afferent nöronların özellikle C polimodal nosiseptörlerin uyarılmasıyla başlar. Ancak nosiseptör aktivasyonu sürecinde başka etkenler de işin içine girer. Travmayla birlikte enflamatuar süreçler de başlatılır ve buna bağlı çeşitli maddeler salınır. Bunlar da ağrının algılanmasında rol oynar. Normal koşullarda mekanik, termal ve kimyasal uyaranlar yüksek eşik değerdeki nosiseptörleri harekete geçirirler. Klinikte ise ağrılı uyaran travma ve doku harabiyetine bağlıdır. Doku harabiyeti, enflamasyona ve dolayısıyla da nosiseptörlerin daha fazla uyarılmasına yol açar (13). Uyarılma Aşamaları Ağrılı uyaran 4 aşamada üst merkezlere doğru bir yol izler (Şekil 1): a. Transdüksiyon b. Transmisyon c. Modülasyon d. Persepsiyon a.transdüksiyon, bir enerjinin başka bir enerjiye dönüşmesidir. Örneğin her sıcak uyaran ağrılı değildir. Sıcak bir uyaranın ağrılı hale geçebilmesi için belirli bir derecenin üzerine çıkması gerekir. Nosiseptörler normal ısıya karşı duyarsız kalırken ısının artışı ile duyarlı hale geçerler. b.transmisyon, nosiseptörler tarafından algılanan ağrı bilgisinin daha üst merkezlere doğru iletilmesidir. Bu iletimde miyelinli A-delta lifleri ve miyelinsiz C lifleri etkindir. Miyelinli A-delta lifleri hızlı ileten, sensitizasyona açık, termal ve mekanik uyaranlarla uyarılan liflerdir. Miyelinsiz C lifleri ise polimodal bir özellik gösteren, her türlü uyarana karşı duyarlılık gösteren yavaş iletimli liflerdir. Diğer sinir lifleri de çeşitli şekillerde ağrılı uyaranın iletimine katılır. c.modülasyon, başlıca omurilik seviyesinde oluşan bir olaydır. Ağrılı uyaran spinal kord düzeyinde değişime uğrayarak daha üst merkezlere iletilir. d.persepsiyon ise, omurilikten geçen ve çeşitli çıkan yollar aracılığıyla üst merkezlere doğru iletilen ağrının algılanmasıdır. 9
Şekil 1: Ağrıda uyarılma aşamaları: transdüksiyon, transmisyon, modülasyon ve persepsiyon Periferik Sensitizasyon Enflamatuar sürecin bir parçası olarak tahrip olan bölgelerde makrofaj, lenfosit ve mast hücrelerinden çeşitli maddeler salınır(şekil 2). Nosiseptif uyaranın kendisi de nörojenik bir enflamasyon yanıtı oluşturarak P maddesi, nörokinin A, kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) salgılanmasına yol açar. Bu peptidlerin salgılanması sensoryal ve sempatik sinir liflerinde uyarılmada değişikliğe, vazodilatasyona, plazma proteinlerinin ekstravazasyonuna, ve enflamatuar hücrelerin çeşitli kimyasal mediatörler salmasına yol açar. Bu şekilde potasyum, P maddesi, nitrik oksit, siklooksijenaz ve lipooksijenaz yollarındaki enflamatuar mediyatörlerin salınması yüksek eşik değerdeki nosiseptörleri uyararak periferik sensitizasyon oluşur (13) Sensitizasyondan sonra düşük şiddetteki mekanik uyaranlar normalde ağrıya yol açmazken ağrılı olarak algılanmaya başlar. Tahribat bölgesindeki bu primer hiperaljezi bölgesindeki periferik değişiklikler, cerrahi girişimler ve travmalardan sonra gözlenir. 10
PERİFERİK SENSİTİZASYON Doku tahribatı Enflamasyon Sempatik terminaller HASSASLAŞMIŞ ORTAM Hidrojen iyonu Histamin Purin Lökotrienler Noradrenalin Potasyum iyonu Sitokin Nöropeptidler Bradikinin Prostoglandin Serotonin Sinir Büyüme faktörü Yüksek Eşikli Nosiseptör Transdüksiyon Sensitizasyonu Düşük Eşikli Nosiseptör Şekil 2: Periferik Sensitizasyon Nosiseptörler Genelde serbest sinir uçları olarak adlandırılan nosiseptörler doku tahribatına yol açan stimuluslara yanıt olarak aktive olan kapsülsüz sinir sonlarıdır. Bazıları tek bir modaliteye karşı, örneğin kimyasal ya da noksiyöz ısı gibi yanıt oluştururken; diğerleri birkaç çeşit noksiyöz stimulusa duyarlıdır (polimodal nosiseptörler) (14). Yukarıda da değinildiği şekilde, bütün nosiseptörler küçük çaplı miyelinli (A delta) ve miyelinsiz (C) sinir lifleri tarafından innerve edilirler. Bu serbest sinir uçlarının bağlı olduğu yapısal reseptörler olmadığı halde, nosiseptif duyu entegrasyonunun diğer periferik komponentleri çevre dokuda yerleşmiştir. Bu sinir uçları küçük kan damarları ve mast hücreleri ile çevrelenmiştir. Diğer komşu sinir uçlarıyla birlikte, bu triadın fonksiyonel bir ünite olarak çalıştığına inanılmaktadır. Doku harabiyetiyle başlatılabilinen periferik uçların antidromik aktivasyonu periferde nörotransmitterlerin (P maddesi ve glutamat gibi) salınımına yol açar. Doku harabiyeti ayrıca araşidonik asit metabolitlerinin (prostoglandinler ve lökotrienler) lokal konsantrasyonlarının artışına da neden olabilir. Bu ajanlar ya direkt olarak diğer C liflerini aktive ederler, mast hücre degranülasyonuna neden olurlar ya da plazma ekstravazasyonuna ve muhtemelen ödeme neden olurlar. Mast hücrelerinden salınan histamin veya sitokinler ya da vaskülarite, sonuçta nosiseptörlerin ardışık aktivasyonuna yada sensitizasyonuna yol açarlar. Periferik sensitizasyonda rol alan diğer ajanlar ve endojen kaynakları Tablo 1 de görülmektedir. Bu ajanlar hep birlikte reseptör sensitizasyonuna ve afferent nosiseptif sinir liflerinin devam eden boşalımına neden olurlar. Yani, nosiseptif uçlar, 11
doku harabiyetini aksiyon potansiyellerine çevirmek üzere diğer hücrelerden gelen kimyasal ürünleri kullanırlar (14). Tablo 1: Periferik sensitizasyonda yer alan nöroaktif maddeler MADDE P Maddesi Glutamat Bradikinin Histamin Protonlar (düşük ph) Prostoglandinler İnterlökinler Tümor nekroze edici faktör α KAYNAK Sinir terminalleri Sinir terminalleri Plazma kininojen Plateletler, mast hücreleri İskemi-hasarlanmış hücreler Araşidonik asit-hasarlanmış hücreler Mast hücreleri Mast hücreleri Periferik Sinir Harabiyeti Nosiseptörler sadece basit sensoryal bilgi ileticisi değillerdir. Sinir harabiyeti çeşitli peptidlerin üretiminde (örneğin sinir büyüme faktörü (NGF) gibi) artışa yol açmaktadır. Bu peptidlerin artışı ise sensoryal uyaranlara karşı hassasiyetin artmasına neden olur ve çeşitli uyaranlar arka kök ganglionunda afferent nosiseptörde değişiklikler meydana getirir. Miyelinli liflerde kan dolaşımının azalması demiyelinizasyona ve ektopik uyarıların ortaya çıkmasına yol açar. Benzer biçimde periferik nöropatik komponentin tutulduğu durumlar ampütasyon sonrası ağrının sebebinden sorumludur (15). Sempatik Sinir Sistemi Sinir harabiyeti hatta küçük bir travma dahi sempatik aktivitede bozukluğa yol açabilir. Bu da sonuçta kompleks rejyonel ağrı sendromu denilen bir duruma yol açar. Kompleks rejyonel ağrı sendromları sempatik disfonksiyon, vazomotor değişiklikler osteoporoz yanıcı ağrı, hiperaljezi, allodini ve motor fonksiyon bozukluklarına yol açar. Sempatik sinir sistemindeki bu değişikliklerde çeşitli faktörler rol oynar. Enflamasyon, primer nosiseptif afferent liflerde sempatik liflerden salgılanan prostanoidlerin etkisine yol açar (13). 12
Sessiz Reseptörler Çeşitli dokularda sessiz reseptör adı verilen normal durumlarda aşırı mekanik ya da termal uyaranlara yanıt vermeyen reseptörler vardır. Bunlar miyelinsiz primer afferent nöronlardır. Enflamasyon, travma ve kimyasal sensitizasyon durumunda hassas hale gelirler ve ağrılı uyaranlara yol açarlar (13,14). Primer Afferent Lif Nörotransmitterleri C liflerinin pek çoğu ve A-delta liflerinin bir kısmı, aspartat ve glutamat eksitatör amino asitlerini ve P maddesi, CGRP, kolesistokinin, galanin ve somatostatin gibi nörotransmitterleri içerirler. Bu maddeler genelde aynı uçlarda beraber lokalizedirler. Ancak çalışmalar bu beraber lokalize maddelerin birbirlerinden bağımsız olarak kontrol edilip salındığını göstermektedir. Noksiyöz stimülasyon spinal dorsal boynuzda ve periferik dokuda bu peptidlerin seçici olarak salınımına yol açar. Buna karşılık, eksitatör amino asitler hem büyük çaplı hem de küçük çaplı afferent liflerde bulunurlar ve de hem sadece A-beta (miyelinli) liflerini aktive eden düşük yoğunluklu stimuluslarla hem de akut ya da kronik (örneğin eklem enflamasyonu) stimuluslarla salınırlar (14). Birkaç tip eksitatör amino asit reseptör alt tipi mevcuttur. Bunlar arasında spinal kord dorsal boynuzunda postsinaptik olarak yer alan hem N-metil-D-aspartat (NMDA) hem de non- NMDA reseptörleri vardır. Davranışsal çalışmalar NMDA ya da non-nmda reseptör agonistlerinin intratekal uygulamasının nosiseptif davranışın ortaya çıkmasına neden olduğunu göstermiştir. Peptidler ve lif çapı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir; buna göre sadece bazı C lifleri ve A-delta liflerinin küçük bir kısmı P maddesi içermektedir. Afferent liflerin peptid içeriği, bunları aktive eden spesifik modaliteden ziyade periferik hedefle (örn. Deri, kas ya da vissera) ilişkili görülmektedir. Gerçekten de bir sinirin peptid içeriği, sinir uygunsuz bir periferik yapıya bağlandığında değişebilmektedir. Nosiseptif dorsal boynuz hücrelerinin büyük bir kısmı P maddesi içerikli sinapslar aracılığıyla iletişim kurarlar ve hayvanlarda P maddesi tarafından harekete geçirilen nörokinin-1 reseptörünün blokajının postoperatif ağrıyı azalttığı gösterilmiştir (14). Nosiseptif transmisyon ya da modülasyonda rol alan diğer reseptörler ise opioid (µ,к), gama amino bütirik asit (GABA), alfa-adrenerjik serotonin (5HT) ve adenozin reseptörleridir (15). 13
I.3.2.Santral Mekanizmalar Arka boynuz, primer afferentlerin sonlandığı merkezdir. Burada afferent lifler, bölgesel spinal nöronlar ve beyinden inen liflerin birleştiği karmaşık bir yapı vardır. Primer afferent nosiseptörler genellikle lamina I, II ve V te sonlanır. Burada arka boynuzdaki ikinci sıra nöronlarıyla bağlantı kurar(13). Somatik C nosiseptörleri ipsilateral lamina II de sonlanırken A- delta nosiseptöleri ipsilateral lamina I de ve daha az olarak da lamina V te sonlanır. Viseral C nosiseptörleri ise daha geniş bir projeksiyon gösterirler ve birkaç segmentteki lamina II ve lamina V te bilateral olarak sonlanırlar. Viseral C liflerinin bu geniş dağılımının viseral ağrının geniş kalitesinden sorumlu olduğu düşünülmektedir (14). Santral Sensitizasyon Yukarıda tanımlandığı gibi periferde travma sonrasında oluşan olaylar periferik sensitizasyona ve primer hiperaljeziye neden olurlar. Burada oluşan olaylar periferdeki çeşitli olaylarla açıklanabilir. Travmadan sonra normalde ağrısız olan çeşitli mekanik uyaranlara karşı hassasiyet (allodini) meydana gelebilir. Bu değişiklikler travma sonrasında spinal kord arka boynuzunda meydana gelen olaylara bağlıdır ve bu da santral sensitizasyon olarak tanımlanmaktadır (Şekil 3). C liflerini uyaracak düzeydeki bir ağrılı uyaran sadece arka boynuz nöronlarını değil, uyaran boyunca bütün nöronal aktiviteyi de ilerleyici şekilde artırır. NMDA reseptörleri bu olaylarda önemli rol oynamaktadır. Santral sensitizasyonda algılama alanında da bir genişleme ortaya çıkar, böylece spinal nöron sadece kendi alanında değil başka alanlarda da etkili olur. Ayrıca cevaba karşı şiddet ve sürede de uzama vardır ve eşik değerde düşme meydana gelir. Bütün bu olaylar postoperatif ağrı gibi akut ağrı durumlarında ve kronik ağrının değişiminde büyük önem taşır (13). 14
SANTRAL SENSİTİZASYON Nosiseptör girişi Arka boynuzda aktiviteye bağlı eksitabilite artışı Düşük mekanoreseptörler (β lifleri) Cevabın değişmesi AĞRI(mekanik allodini) Şekil 3: Santral Sensitizasyon Spinal Düzeyde Modülasyon Ağrılı uyaran nöroaksisin çeşitli seviyelerinde modülasyona uğramaktadır. Arka boynuza ulaşan afferent uyarılar çeşitli inhibitör mekanizmaları harekete geçirirler ve böylelikle giren diğer uyaranların etkisini azaltmaya çalışırlar. İnhibisyon benzer şekilde lokal inhibitör internöronlar ve inen yollarla da artırılmaya çalışılır. Arka boynuza gelen ağrılı uyaranlar pre ve postsinaptik bölgelerde yer alan opioid, alfa adreno, GABA ve glisin reseptörleri tarafından endojen ve ekzojen ajanlarla modülasyona uğrarlar (13). Spinal yapılar İki çeşit dorsal boynuz nöronu ağrı duyusuna yanıtta ve bunun iletiminde rol alır: nosiseptif spesifik nöronlar ve geniş-dinamik-range (WDR) nöronlar. Nosiseptif spesifik nöronlar sadece A-delta ve C liflerinden gelen uyarılara yanıt verirken, WDR nöronları hem A- delta ve C liflerinden gelen nosiseptif uyarılara hem de A-beta liflerinden gelen non-nosiseptif uyarılara yanıt verir. Arka boynuzdaki ikinci sınıf projeksiyon nöronları ve ön boynuzdaki bazı nöronlar çeşitli yollarla supraspinal bölgelere ulaşırlar (15). Bu yollar spinotalamik, spinoretiküler, ve spinomezensefalik yollardır ve spinal kord içerisinde kontrlateral ve anterolateral kadranda yer alırlar. Ayrıca arka kolonların derinliklerinde seyreden viseral nosiseptif yollar da mezensefalon ve diensefalona ulaşmaktadır. Supraspinal Yapılar İkinci sıra nöronları, spinal kordda yukarıya doğru çıkarak beyin sapından talamus ve kortekse kadar çeşitli supraspinal yapılarda sonlanırlar. Bunlar talamusta ikiye ayrılırlar: Ağrının sensoryal diskriminatif özelliğini taşıyanlar ventrokaudal ve ventroposterior talamus 15
çekirdeklerinde yer alırlar. Ağrının affektif, motivasyonel yönleriyle ilgili olanlar ise talamusun medial çekirdeklerinde yer alırlar. Yeni görüntüleme yöntemleri çeşitli subkortikal yapıların da ağrı iletiminde ve algılanmasında rol aldığını düşündürmektedir. Bu yapılar talamus, kaudat çekirdek, hipotalamus, hipokampus ve serebellumdur (15). Kortikal Yapılar Üst merkezler sensoryal diskriminatif (somatosensoryal korteks) ve affektif komponent (singulat korteks) olarak ayrılmaktadır. Ancak bu oldukça basit bir sınıflamadır ve korteksin ağrı algılanmasındaki rolü halen tam olarak açıklık kazanmamıştır. Ağrının sensoryal diskriminatif yönü ağrılı uyaranın yerinin belirlenmesi ve tanımlanması ile ilgili özellikleridir. Ağrının her zaman sübjektif olan şiddet ve benzer özellikleri bu yönünü oluştururken, ağrıda hoş olmayan hisler ve diğer duygusal öğeler afektif motivasyonel yönü oluşturur (15). İnen İnhibisyon Beyin, çeşitli inen sistemler aracılığıyla ağrıyı durdurmaya çalışmaktadır. Nöroaksisin farklı seviyelerinde ağrı iletimi üzerinde çeşitli inhibitör etkiler vardır. Bu inen etkiler hipotalamus, periakuaduktal gri madde, lokus seruleus gibi supraspinal yapılardan kaynaklanmaktadır (15). Nosiseptif afferentlerin aktivasyonunun, inen inhibitör sistemini spinobulbospinal bir yolak aracılığıyla aktive ettiği düşünülmektedir. Bu sistemler somatotopi göstermezler, yani vücudun belirli bir yerinde oluşan noksiyöz stimulus, tüm vücudu etkileyecek inen inhibisyonu harekete geçirecektir (14). İnen kontrol sistemi içinde çeşitli nörotransmiterler (serotonin, noradrenalin, GABA) bulunmaktadır. Hayvan çalışmalarında, periferik noksiyöz stimulusu takiben enkefalin, serotonin, norepinefrin ve inhibitör amino asitlerin spinal salınımında artış olduğu gösterilmiştir(14). Trigeminal sinirin stimülasyonunu takiben lomber spinal kordda serotonin salınımı somatotopinin olmadığının bir göstergesidir. 16
Spinal serotonin analjezik aksiyonlarında bir opioid bağlantısı olduğu düşünülmektedir. Çünkü naloksanla yapılan öntedavi intratekal serotonin ilişkili antinosisepsiyonu engellemektedir. Buna karşılık, serotonin antagonistleriyle yapılan öntedavi de intratekal morfinin etkinliğini azaltmaktadır. Ayrıca alfa-2 antagonistleri, rezerpin gibi norepinefrini azaltan ajanlar ve noradrenerjik sistemle ilgili lezyonlar da morfin analjezisiyle etkileşir (14). Serotonin, norepinefrin ve bunların agonistlerinin analjezik etkileri monoamin oksidaz inhibitörleri ve monoamin geri alım inhibitörleri tarafından potansiyalize edilmektedir. Bu ilaçlar spinal kordda serotonin ve norepinefrinin ekstraselüler düzeylerini artırırlar. Trisiklik antidepresanların ağrıyı azaltmaları bu mekanizma ile olmaktadır. Monoamin oksidaz inhibitörleri ve monoamin geri alım inhibitörleri ayrıca morfinin etkinliğini de potansiyalize ederler(14). Akut morfin analjezisi NMDA reseptör antagonistleri tarafından etkilenmez; ancak morfin toleransının gelişimi spinal düzeyde, ketamin gibi non-kompetitif NMDA reseptör antagonistleriyle ön-tedavi ile engellenebilir. Opiat toleransı geliştikten sonra bu ajanlarla geri döndürülemez. İlginç olarak, naloksanla presipite edilen opiat çekilmesi glutamat gibi eksitatör aminlerin masif spinal salınımına yol açmaktadır. Morfin analjezisi, morfin toleransı ve primer afferent peptid kolesistokinin arasındaki bağlantı daha karmaşıktır. Kolesistokinin morfinin analjezik etkinliğini azaltır. Periferik enflamasyonda kolesistokinin ekspresyonundaki azalma bu durumlarda morfinin analjezik etkinliğinin neden arttığının yanıtı olabilir. Ayrıca kolesistokinin- B antagonistlerinin morfinle birlikte uygulanması morfin toleransınnın gelişimini engellemektedir. Opiat toleransı geliştikten sonra bu ilaçların uygulanması geri dönüşe neden olur (14). I.4. Ağrı Ölçüm Yöntemleri Ağrının subjektif olması nedeniyle ölçümü zordur ve halen evrensel bir ağrı indeksi henüz mevcut değildir (16,17,18,19 ). I.4.1 TİP 1 ÖLÇÜMLER: Objektif ölçümlerdir. A- Fizyolojik Yöntemler: Plazma kortizol, glukagon, katekolamin düzeyi, kalp hızı, kan basıncı, transkutan oksijen satürasyonu değerlendirilir. B- Nörofarmakolojik Yöntemler: Plazma β-endorfin düzeyi, cilt ısısı, EEG dir. 17
C- Nörolojik Yöntemler: Sinir iletim hızı, uyarılmış yanıtlar, pozitron emisyon tomografi (PET) dir (16,17,18). I.4.2 TİP II ÖLÇÜMLER: Subjektif (hastaya bağlı) ölçümlerdir. A- TEK BOYUTLU YÖNTEMLER 1. VAS (Vizüel Analog Skala) Subjektif, tekrarlanabilen, basit ve etkin bir yöntemdir. 10cm uzunluğunda bir çizgiden oluşur(şekil 4). Çizginin bir ucunda hiç ağrı yok yazılı iken diğer ucunda olabilecek en kötü ağrı diye yazılıdır. Hastadan bu çizgi üzerinde kendi ağrı şiddetinin nereye geldiğini işaretlenmesi istenir. Özellikle postoperatif ağrı ve bulantı takibinde kullanılmaktadır. Tek dezavantajı, ağrıyı tek boyutu ile değerlendirmesidir (16,17,18). var) Şekil 4: Visüel analog skala(vas 1:Hiç ağrım yok,vas 10:Dayanılmaz ağrım 2. NRS (Numeric Rating Scale=Sayısal Değerlendirme Skalası): VAS a benzer ancak bir çizgi üzerinde eşit aralıklarla yazılmış sayılar vardır. 0-5, 0-10, 0-100 arası olabilir. Düşkün hastalarda VAS yerine kullanılabilir (16,17,18). 3. KATEGORİ DERECELENDİRME SKALALARI Sözel tanımlayıcı skala veya yüz ifadesini gösteren skalalardır(şekil 5). Sözel skalada kelimeler, hafif, huzursuz edici, rahatsızlık verici, korkunç ve işkence edici diye sıralanabilir. Sözel olmayan skalada ise ağrı şiddeti aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi farklı yüz ifadeleri ile ayırt edilmeye çalışılır (16,17,18). Şekil 5: Kategori derecelendirme skalası 18
4. KATEGORİ ve VAS SKALALARINDAN TÜRETİLEN ÖLÇÜMLER Sözel yanıtlar içermektedir. Uygulama kolaylığı ve ağrı yanıtına nitelik vardır. PID (Pain intensity difference): Ağrı şiddet farkı ve PAR (Pain relief): Ağrı azalması, VRS : Verbal Rating Skalalar. (0: Hiç ağrım yok; 1: Önemsiz; 2: Orta şiddette; 3: Şiddetli; 4: Dayanılmaz) şeklinde puanlamaları mevcuttur. Ölçüm sonunda SPID (Summed pain intensity difference): Toplam ağrı şiddet farkı veya TOTPAR (Total pain relief): Toplam ağrı azalması değerlendirilir (18,19). B-ÇOK BOYUTLU YÖNTEMLER 1. Mcgill Ağrı Anketi (MAA): Bu anket ile ağrının duyusal ve affektif boyutları ayrı ayrı değerlendirilir ancak rutinde kullanılamayacak kadar uzundur. 2. West Haven-Yale Çok Boyutlu Ağrı Envanteri: MAA den daha kısadır. Kronik ağrıları değerlendirmek için geliştirilmiştir. Ağrının günlük yaşama, iş ve aile hayatına olan etkileri değerlendirilir. 3. Kısa Ağrı Envanteri: Kronik ağrısı olan hastalarda kullanılan hızlı, çok boyutlu bir ağrı değerlendirme yöntemidir. Tedavi ile ağrıda olan azalma, yaşam kalitesi, ağrının lokalizasyonu ve şiddeti ile ilgili bilgiler edinilir (16,17,18). Ağrı Tedavi Yöntemleri I.5.1. Ağrı Yollarının Kesintiye Uğratılması a) Geçici Yöntemler: Spinal, epidural, interkostal, ganglion ve tetik noktaya lokal anestezik veya opioid enjeksiyonları uygulanır. b) Kalıcı Yöntemler: Fenol, alkol, klorokresolen gibi nörolitik ajanlar, termokoagülasyon, krio-analjezi ve cerrahi yöntemlerle ilgili ağrı yolunun kalıcı olarak tahrip edilmesidir. I.5.2. Stimülasyon Yöntemleri: Örneğin hiperstimülasyon analjezisi, elektrik stimülasyonu, transkütan elektriksel sinir stimülasyonu (TENS), akupunktur yöntemleri. I.5.3. Psikolojik Kontrol: Psikolojik destek, relaksasyon, davranış terapisi, biofeedback, hipnoz yöntemleridir. I.5.4. İlaç Tedavisi (Sistemik Uygulamalar): Hastalarda tüm major cerrahi girişim öncesinde var olan ölüm korkusunun yerini cerrahi sonrasında postoperatif ağrı korkusu alır. Anksiyetenin artması, kontrol kaybı hissi, izole edilme ve normal sosyal hayattan uzaklaşma 19
korkusu, ekonomik ve ailesel sorunlar ağrı seviyesinin ve analjezik gereksiniminin artmasına neden olur. Postoperatif ağrı tedavisinde hastanın fizik durumu, ağrının şiddeti, cerrahi girişimin yeri ve niteliği, personel ve teknik olanaklarla yöntemin hastaya getirebileceği riskler dikkate alınarak uygun yöntem seçilmelidir. Böylece erken iyileşmeyi sağlamak, mortalite ve morbiditeyi azaltmak, kronik ağrı sendromlarının gelişmesini önlemek günümüzde artık olasıdır. Postoperatif ağrı diğer akut ağrılardan farklı olarak psikolojik faktörleri de içerir. Akut ve kronik ağrının tedavisinde nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİ), opioidler, parasetamol, metamizol ve antidepresanlar kullanılmaktadır (16,20,21,22 ). II. POSTOPERATİF AĞRI II.1. Tanım Postoperatif ağrı cerrahi travmayla başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Ağrının neden olduğu istenmeyen ve iyileşmeyi geciktiren etkilerinden dolayı postoperatif ağrı kontrolü ile giderek önem kazanmaktadır. Cerrahiye karşı oluşan stres yanıtta postoperatif ağrının önemli rolü olduğu bilinmektedir. Postoperatif ağrının tedavi edilmesi sonucunda kortizol, ACTH, glukagon, aldosteron ve katekolaminler gibi katabolik hormonların miktarında artış olurken insülin, testosteron gibi anabolizan hormonların miktarında azalma görülür. Bu durum solunum, dolaşım, gastrointestinal, renal ve otonom sinir sistemlerinde olumsuz etkiler meydana getirir. Bütün bu endokrin değişiklikler homeostazisi olumsuz etkiler (23,24,25,26,27 ). Sinir sistemlerinde olumsuz etkiler meydana getirir. Bütün bu endokrin değişiklikler homeostazisi olumsuz etkiler (23,24,25,26,27). II.2. Postoperatif Ağrının Organizmada Oluşturduğu Fizyopatolojik Değişiklikler II.2.1. Solunum Sistemi Üzerine Etkileri Ağrılı uyaranlarla birlikte özellikle göğüs ve karın bölgesindeki ameliyatlar sonucunda spinal reflekse cevap olarak kas spazmı gelişir. Göğüs duvarının hareketinin sınırlanması tidal volümü ve fonksiyonel rezidüel kapasiteyi azaltarak atelektazi oluşumuna, hipoksemiye bazen hipoventilasyona ve intrapulmoner şantın artmasına neden olur. Vital kapasitenin azalması öksürmeyi ve sekresyonların atılmasını zorlaştırır, atelektazi oluşumuna neden olur. Vücudun O2 20
tüketimi ve CO2 üretimi artar. Bu değişikliklere bağlı olarak solunum dakika hacmi ve solunum işi artar (27). II.2.2. Kalp Damar Sistemi Üzerine Etkileri Ağrının oluşturduğu sempatik aktivite artışıyla hipertansiyon, taşikardi ve sistemik vasküler dirençte artma görülür. Kardiyak debi normal kardiyak fonksiyonları olan hastada artarken, ventriküler fonksiyonları yetersiz olanlarda azalır. Ağrı miyokardın O2 gereksinimini ve dolayısıyla var olan iskemisini de arttırır. II.2.3. Gastrointestinal ve Üriner Sistem Üzerine Etkileri Artmış sempatik tonus ve sfinkter tonusun yanı sıra barsak ve mesane motilitesinin de azalması sonucu sırayla ileus ve idrar retansiyonu izlenebilir. Mide asidi sekresyonunun artması nedeniyle stres ülseri oluşabilir. Bulantı, kusma ve kabızlık sık izlenir. Abdomendeki gerginlik solunum fonksiyonlarını olumsuz etkiler (27). II.2.4. Endokrin Sistem Üzerine Etkileri Hormonal stres cevabı; kortizon ve glukagon gibi katabolik hormonların artması insülin ve testesteron gibi anabolik hormonların azalması şeklindedir. Hastalarda negatif azot dengesi oluşur, karbonhidrat toleransı azalır, lipoliz artar. Kortizon ve aldosteron gibi hormonların artışı nedeniyle sodyum ve su tutulumu artar. II.2.5. Hematolojik Etkileri Hareketsizliğe bağlı venöz staz ve trombosit agregasyonunda artış sonucunda derin ven trombozu ve pulmoner emboli gelişebilir. Stres lökositlerde artış, lenfositlerde azalmaya yol açar. Retiküloendotelyal sistemde depresyon yapar. Bu da hastanın enfeksiyonlara karşı savunmasını zayıflatır (23,24,25,26,27). II.3. Postoperatif Ağrı Tedavi Yöntemleri Postoperatif ağrı cerrahi travmayla başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Ağrının sebep olduğu istenmeyen ve iyileşmeyi geciktiren etkilerden dolayı postoperatif ağrı kontrolü giderek önem kazanmaktadır. Postoperatif ağrı için ideal bir tedavi yöntemi yoktur. Hastanın fizik durumu, yaşı, ağrının şiddeti ve beklenen süresi, cerrahi girişimin yeri ve niteliği, yöntemin hastaya getireceği riskler dikkate alınmalı ve mümkünse 21
analjezi yöntemi anestezi uygulanmasının bir parçası olarak anestezi öncesinde planlanmalıdır. Sistemik olarak i.m., i.v., oral, sublingual, rektal, intranazal, transdermal uygulamalar analjezi yönetiminde etkin yöntemlerdir. Rejyonel ağrı tedavi yöntemleri etkin bir postoperatif analjezi sağlar. Bu yöntemlerin dışında transkutanöz elektriksel sinir uyarımı (TENS), elektroakupunktur uygulamaları, hipnoz ve telkin yöntemleriyle, psikolojik analjezi ve HKA alternatif yöntemler olarak uygulanabilir (23,27,28,29). Şekil 6 :Postoperetif ağrıda basamak tedavisi II.3.1. Hasta Kontrollü Analjezi Hasta kontrollü analjezi, kapalı devre ağrı kontrol sistemi olup, ağrının kontrolünde hasta aktif rol oynar. Hekimin önceden programladığı dozda ilacı, hastanın ağrısı oldukça kendi kendine uygulayabildiği bir sistemdir. HKA de iki yöntem vardır: a) Bazal infüzyonlu: Bu yöntemle bir yandan sürekli bazal infüzyon devam ederken, diğer yandan da ağrısı oldukça hasta tarafından infüzyon pompasının butonu kullanılarak ek dozlar yapılabilmektedir. 22
b) Bazal infüzyonsuz: Bazal infüzyon kullanmaksızın sadece hastaların butonu kullandıkları yöntemdir (30,31). Avantajları: İlgili ilacın plazmadaki konsantrasyonunun sabit bir düzeyde tutulmasını sağlar, daha az dozda ilaçla ve daha az yan etki ile etkin analjezi sağlanması, hastanın fiziksel aktivitesini daha hızlı kazanması olarak sıralanabilir. Hastanın analjezik ilacı kendi kendisine verebilmesi ve ağrısını kontrol edebilmesi postoperatif ağrıda majör etken olan anksiyete ve stresi azaltmaktadır. HKA de Kullanılan Kavramlar a)yükleme dozu (Loading dose): Sistem çalışmaya başladığında hastanın ağrısını hızla azaltmak amacıyla verilen analjezik ilaç miktarıdır. b) Bazal infüzyon: Bir çok HKA cihazında sabit hızlı infüzyon, sabit hızlı infüzyon±bolus ve bolus isteğine göre ayarlanan infüzyon seçenekleri vardır. Bolus isteğine göre ayarlanan infüzyon seçeneği analjezi kalitesini artırmak ve yan etkileri azaltmak için düşünülmüştür c) Bolus doz (Demand dose): HKA cihazları hastanın kendisine belirli aralıklarla verebildiği bir bolus dozu içerirler. Buna HKA dozu veya idame dozu da denir. Hastanın cihaza bağlı bir seyyar düğmeye basması ile bolus dozu verilmeye başlanır. Başarılı istekler kadar başarısız istek sayısı da önemlidir. Bu istek/bolus oranı (demand/delivery ratio) hastanın ağrı düzeyi, HKA yi anlama düzeyi ve anksiyete derecesi hakkında bilgi verir. d) Kilitli kalma süresi (Lockout time): HKA cihazının hastanın devam eden yeni isteklerine cevap vermediği dönemdir. Doz aşımı riskini engeller. e) Limitler: Bir veya dört saatlik doz sınırına ulaşıldığında devreye girer. HKA Kontrendikasyonları - Allerji hikayesi - İlaç bağımlılığı hikayesi - Mental yada fiziki nedenlerle cihazı kullanamayacak hastalar - Psikiyatrik hastalar - Deneyimsiz sağlık personeli - Hastanın reddetmesi HKA de Kullanılan Ajanlar 23
- Lokal anestezikler - Antiemetikler - NSAİİ lar - Klonidin - Ketamin - PCS (Hasta kontrollü sedasyon) amacıyla kullanılan sedatif ve trankilizanlar HKA Uygulama Yolları IV, IM, SC, oral, rektal, epidural, intranazal, diğer(sublingual vs) III. OPİOİD ANALJEZİKLER III.1. Tanımı Opioidler papaver somniforumdan elde edilen ve başta analjezik olarak birçok amaçla kullanılan ilaçlardır. Opioidler yapılarına göre; doğal, sentetik ve yarı sentetik opioidler olarak 3 grupta incelenebilir (50). III.2. Opioidlerin Sınıflandırılması III.2.1 Doğal Opioidler Fenantren türevleri: Morfin, kodein, tebain Benzilizokinolin türevleri: Papaverin III.2.2 Sentetik opioidler - Morfinan türevleri: Levorfanol - Difenilpropilamin veya metadon türevleri:metadon, d-propoksifen - Benzomorfan türevleri:pentazosin, fenazosin - Fenilpiperidin türevleri:fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, meperidin III.2.3 Yarı sentetik opioidler: Tebain türevleri (oksimorfon ve oksikodon), eroin, dihidromorfon/morfinon III.3. Sistemik Etki Mekanizmaları Santral sinir sisteminde ve diğer dokularda presinaptik ve postsinaptik alanlardaki stereospesifik opioid reseptörlerinde agonistik olarak etki gösterirler (50-52). Etkileri yapı-aktivite 24
ilişkili spesifik opioid reseptörlerine bağlanma ve endojen opioidlerle etkileşmeleri sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu opioid reseptörleri endorfinler tarafından aktive edilen reseptörlerdir. Opioidler analjezik dozlarda kan basıncında, kalp ritmi ve atım hızında direkt olarak önemli etki göstermezler. Santral sinir sistemine etkilerini daha çok μ reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Opioid analjezikler medulla spinalisteki ağrıyı modüle eden nöronları etkileyerek primer afferent nosiseptörlerden duyusal dorsal boynuz projeksiyon hücrelerine olan iletiyi bloke ederler. Analjezik dozlarda kullanıldıklarında bilinç kaybına neden olmazlar. Tüm μ reseptör stimulatörü olan opioidler doza bağlı olarak solunum depresyonuna neden olurlar. Solunum depresyonu primer olarak opioidin solunum merkezi üzerindeki direkt depresan etkisine bağlıdır. Opioidler solunum merkezinin CO2 ye cevap verme yeteneğini ve hipoksiye karşı solunumsal cevabı da azaltırlar. Ağrılı hastada sıkıntı ve kaygıyı ortadan kaldırarak öfori hali ve sedasyon oluşturur. Öksürük refleksini özellikle kodeinde belirgin olmak üzere baskılarlar. Beyin sapındaki kemoreseptör triger zonu uyararak bulantı ve kusmaya neden olurlar. Kas tonusunu arttırarak ciddi rijiditeye neden olabilirler. Bugüne kadar 5 tip opioid reseptörü tanımlanmıştır (Tablo2). Tablo 2. Opioid reseptörleri ve klinik etkileri: III.4. Tramadol Tramadol HCI, yapıca kodeine benzeyen fenilsikloheksanol türevi, sentetik bir analjeziktir ve farmokolojik açılımı: 1-(m metoksifenil)2-(dimetilaminometil)-sikloheksan-1- ol dür (Şekil 10). 25
Şekil 7:Tramadolün kimyasal yapısı Farmakodinamiği: Analjezik etkisi morfinden yaklaşık 10 kez daha düşük olup µ reseptörlerine afinitesi kodeine göre 10 kat, metadona göre 100 kez ve morfine göre 6000 kez daha azdır (36). Metaboliti olan 0-desmetilin ise tramadole göre analjezik etkisi 2-4 kat daha fazla olup µ reseptörüne afinitesi de yine tramadole göre 4-200 kat daha fazladır (5,37). Tramadol diğer opioid analjeziklerden farklı olarak 2 noktada etki ederek ağrıyı engeller: 1- µ (mü) reseptörlerine bağlanarak agonist etki gösterir ve P maddesi salınımını engeller. 2- Supraspinal sinapslarda serotonin ve noradrenalin geri alınımını baskılayarak ağrı duyusu iletimini yavaşlatır. Tramadol mü, kappa, delta opioid reseptörlerine eşit oranda bağlansa da en fazla etkinliğini mü reseptörleri üzerinden göstermektedir (5,38). Çift yönlü etki mekanizmasının yarattığı sinerji ile güçlü bir analjezi sağlanırken, opioidlerde görülen yan etkilere kıyasla önemli avantajlar sağlanmıştır (40). Naloksan ile tramadolün analjezik ve sedatif etkisi kısmen nötralize edilebiliyor olsa da, terapötik dozları opioidlerin tipik yan etkilerini göstermez. Bu nedenle bağımlılık gelişmesi de çok nadirdir. Bu özellik, tramadolün, morfin yoksunluk semptomlarını baskılayamaması ile desteklenmektedir. Tramadol antitussif etkiye sahiptir. Morfin gibi solunum sistemini deprese etmez. Gastrointestinal motiliteyi etkilemez ve kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri daha azdır (40). Farmakokinetiği: Tramadolün oral biyoyararlanımı yüksektir (%80). İki saat içinde kandaki en yüksek düzeyine ulaşır. Tramadol ve metaboliti metabolize olduktan sonra % 90 ı idrarla, % 10 u safra ile atılır. Tramadolün yarı ömrü ortalama 6.3±1.4 saattir (Parenteral uygulama ile 5.16±0.81 saat). Karaciğerde metabolize edilir. Oral, rektal, iv, im, yol ile günde 3-26
4 kez kullanılabilir. Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda veya tekrarlayan doz uygulamalarında eliminasyon yarı ömrü uzamaktadır (5,40,41). Terapötik Etkinlik: Yapılan çalışmalarda tramadol orta dereceli postoperatif ağrıda meperidine eşdeğer, nalbufine göre ise 1/5 oranında analjezik etki göstermiştir. Ayrıca orta dereceli postoperatif ağrıda IV 50-100 mg tramadol, 5-15 mg morfine eşdeğer düzeyde etkin bulunmuştur (41). Postoperatif ağrı tedavisinde oral, IV, hasta kontrollü analjezi cihazı ile veya epidural kateterden infüzyon şeklinde kullanılabilmektedir. Ayrıca diğer akut ağrı çeşitleri olan doğum sancılarında IM, üreteral taş veya diş ağrısında, travmalarda ve hatta miyokard infarktüsü ve anstabil anjina ağrısı tedavisinde dahi başarı ile kullanılmıştır (37). Kronik ağrı tedavisinde ise kanser ağrıları olan viseral ağrıda, kemik ağrısında ve nöral ağrıda kullanılmaktadır. Kanser ağrısı dışında sırt ağrısı, eklem rahatsızlıklarında, nöropatik ağrıda, primer fibrozis ve osteitis deformansta kullanılabilmektedir (5,37). Tolerabilite ve Yan Etkileri: Tramadolün oral ya da parenteral kullanımında en sık görülen yan etki, bulantı, baş dönmesi, sersemlik, halsizlik, terleme, kusma ve ağız kuruluğudur. Yan etkiler hastaların % 15 inde ortaya çıkmıştır ve bu yan etkilerin en çok hızlı enjeksiyon sonrası görüldüğü bildirilmiştir (5,37). Tramadol yüksek doz kullanımında morfine göre yine daha az oranda solunum depresyonu yapmaktadır. Bu etkiler önerilen doz aralığında görülmemektedir. Endtidal karbondioksit basıncını veya tidal volümü etkilemez (42). Tramadol ile bağımlılık veya suistimal riski düşüktür. Fiziksel bağımlılık ve çekilme semptomları yüksek doz tramadol kullanan hastalarda bildirilmiştir (5,40). Dozaşımı ile ilgili en yaygın semptomlar letarji, bulantı, taşikardi, ajitasyon, nöbetler, koma, hipertansiyon ve solunum depresyonudur. Tramadol doz aşımı ile kardiyotoksisite gözlenmemiş olup naloksan ile tedavisinde hastaların % 50 sinde sedasyon ve apne düzelmiştir (5,40). SSS de ise en sık baş dönmesi, sersemlik, yorgunluk hissi ve baş ağrısına neden olmaktadır. Yüksek oral veya IV doz sonrasında nöbet gelişebilmektedir. Ancak bu etki daha çok epilepsi, kafa travması, metabolik bozukluğu, alkol-ilaç bağımlılığı, SSS enfeksiyonu olan kişilerde tramadol kullanımında gözlenir. Kodein allerjisi olan hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar görülebilmektedir (5,37). İlaç Etkileşimi: Tramadol ile trisiklik antidepresanlar, SSRI lar, MAO inhibitörleri, nöroleptikler ve nöbet eşiğini düşüren diğer ilaçlar ile dikkatli kullanmak gerekmektedir. Alkolün yan etkilerini arttırabilir (5,40). Kontrendikasyonları: İçerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, alkol, analjezikler, hipnotikler ve diğer psikotrop ilaçlar veya opioidler ile akut 27
zehirlenmelerde, MAO inhibitörleri kullananlarda, opioid bağımlılığında, kafa travmaları, nedeni bilinmeyen bilinç kaybı ve şokta, solunum merkezi ve solunum fonksiyonlarındaki bozukluklarda, intrakranial basıncın arttığı durumlarda kullanılmamalıdır (5,43). Dozu ve Kullanım Şekli: Tramadolün, IV, IM, oral, yavaş salınımlı tablet, damla ve rektal formları mevcuttur. Günde 4 defa 50-100 mg alınması yeterli olup yaşlılarda günlük maksimum doz 300mg dır. Yan etkileri açısından IV uygulamada yavaş enjeksiyonu önerilmektedir. Çocuklarda 1-2 mg/kg dozunda kullanılabilmektedir (5,40,41 ). IV. NSAİ İLAÇLAR IV.1. Tanım NSAİİ lar analjezik, antipiretik ve antiinflamatuar etkileri olan ilaçlardır. Ağrı kesici etkileri büyük ölçüde periferik etkilerine bağlıdır. NSAİİ ların ortak özelliği, dokularda araşidonik asitten prostaglandinlerin ve diğer bazı eikozanoidlerin oluşmasını sağlayan siklooksijenaz (siklooksijenaz 1 ve siklooksijenaz 2) enzimlerini inhibe etmeleridir (32, 33). Hiperaljezi yapıcı mediyatörlerin en başta gelenleri bu reaksiyon sonucu araşidonik asitten oluşan prostasiklin ve prostaglandinlerdir. Opioid olmayan analjezikler hiperaljezik komponenti baskı altına alarak ağrı kesici etki yaparlar (34, 33). 1990 ların başına kadar siklooksijenazın tek tip olduğu düşünülmüştür. Molekuler biyoloji tekniklerinin bu alanda yaygın olarak kullanılmasıyla siklooksijenazın yapısal (siklooksijenaz-1) ve indüklenebilir (siklooksijenaz-2) tip olmak üzere iki tipinin olduğu gösterilmiştir. Siklooksijenaz-2 nin iltihap olayına yol açan çeşitli etkenler tarafından indüklenmesi proinflamatuar etkili prostaglandinlerin oluşumuna yol açar. Fizyolojik stimuluslar trombositlerde, damar endotelinde, mide mukozasında, böbrekte, pankreasın langerhans adacıklarında, seminal vezikülde ve beyinde siklooksijenaz-1 aracılığıyla oluşan ve koruyucu işlevler yapan çeşitli siklooksijenaz ürünleri oluşumuna yol açmaktadır. NSAİİ lerin yararlı etkilerinin siklooksijenaz-2 inhibisyonuna, zararlı etkilerinin siklooksijenaz-1 inhibisyonuna bağlı olduğuna inanılması siklooksijenaz-2 selektif ilaçların üretilmesine sebep olmuştur (32,35,36). Siklooksijenaz-2 inhibitörü ilaçlar ile mukoza hasarına bağlı gastrointestinal yan etkiler daha az olmaktadır. Siklooksijenaz-2 enzimi aracılığıyla oluşan prostaglandinlerin olaya karıştığı peptik ülser iyileşmesi, h.pylori gastriti ve inflamatuar kolon hastalıkları gibi patolojilerde, böbreğin hemodinamik işlevlerinde, dişi üreme fonksiyonlarında ve 28
kardiyovasküler sistemde bunlar da diğer nonsteroidler gibi olumsuz etki yapmaktadır (34). NSAİİ lar kimyasal yapılarına göre dokuz gruba ayrılırlar: 1-Salisilatlar: Aspirin ve sodyum salisilat. 2-Para-aminofenol türevleri: Asetaminofen ve fenasetin (bu grubun diğerlerinden farklı olarak antiinflamatuar etkileri yoktur.) 3-Pirazolon türevleri: Aminopirin, propifenazon, metamizol sodyum, fenilbutazon, oksifenbutazon 4-Profenler: İbuprofen, fenoprofen, ketoprofen. naproksen 5-Fenilasetik asid türevleri: Diklofenak sodyum, nabumeton, fenklofenak 6-İndol asetik asid türevleri: İndometazin, tolmetin, ketorolak, trometamol, sulindak 7-Fenamik asid türevleri: Mefenamik asid, flufenamik asid, etofenamat 8-Oksikamlar: Piroksikam, tenoksikam, prokuazon, metotrimeprazin, azapropazon, lornoksikam rofekoksib 9- Siklooksijenaz-2 inhibitörleri: Meloksikam, nimesulid, etodolak, selekoksib, Siklooksijenaz enzimi periferik dokularda olduğu gibi beyin ve omurilikte de bulunur. Omurilikte prostaglandin düzeyinin artması, periferden gelen duyusal sinir uçlarındaki sinapslarda nöromediyatörlerin salıverilmesini arttırır ve uyarıyı potansiyelize eder. Ayrıca prostaglandinler inici inhibitör noradrenerjik yolaklardan noradrenalin salınmasını inhibe ederek de uyarıyı potansiyalize eder. Aspirinin hipotalamusun preoptik bölgesine ve indometazin veya diklofenakın üçüncü ventriküllere sistemik etki yaratmayacak çok küçük dozların uygulanmasının antinosiseptif etki yarattığı gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre NSAİİ ların analjezik etkilerini kısmen santral sinir sisteminde ağrıyla ilgili sinapslarda prostaglandin etkinliğini azaltarak yaptığı düşünülmektedir. NSAİİ lar teorik olarak opioidlerden daha düşük güce sahip olmalarına rağmen, kemik ve yumuşak doku enflamasyonunun olduğu postoperatif ağrıda opioidlerden daha iyi sonuç verebilirler veya opioidlerin etkinliğini arttırabilirler (36,37,38). Opioidlerden farklı olarak, bağımlılık, solunum depresyonu ve sedasyon yapmazlar, etkilerine tolerans gelişmez. Dezavantajları ise analjezik etkilerinin tavan dozu olmasıdır (34,39,40). 29