Sinir Sistemi laçlar 26. ALZE MER TEDAV DE KULLAILA LAÇLAR Prof. Dr. Ünsal Çal Alzheimer, haf za, konu ma, yön bulma, insanlar tan ma, problem çözme gibi günlük ya amda birçok kez gerçekle tirilen pratiklerin, çe itli zihinsel i levlerin zamanla zay flad, günlük i leri yerine getirme yetene inin azald ve davran bozukluklar n görülebildi i ilerleyici bir beyin hastal r. lk kez 1907 y nda Alman doktor Alois Alzheimer taraf ndan tan mlanan Alzheimer hastal "bunama" hastal olarak da adland r. astal k, beynin baz bölgelerindeki hücrelerin bilinmeyen nedenlerle yava yava kaybolmas r. Bu hücrelerin kaybolmas sonucu ki ide baz beyin fonksiyonlar nda bozukluklar ortaya ç kmaya ba lar. Bunlar, hastalar n fizyolojik ve nörolojik semptomlar nda h zl bir artma, erken olu an haf za kayb nda h zl bir ilerleme, konu ma bozuklu u, yön bulma eksikli i, insanlar tan ma sorunu ile karakterize olarak kar za ç kar. astal n ilerleyen safhalar nda ki iler yata a ba ml rlar, idrar tutamazlar, epileptik ve miyoklonik ataklara maruz kal rlar. Bu hastalarda ölüm, ilk semptomlar n görülmesinden 5-8 y l sonra solunum veya üriner enfeksiyonlar sonucu meydana gelir. Alzheimer hastal bir ya k hastal r. Daha çok 60 ya n üzerindeki ki ilerde rastlanmaktad r. Ancak nadiren 40'l ve 50'li ya larda da görülebilir. Son y llarda yap lan ara rmalarda cinsiyet fark olmaks n 65 ya üzerindeki ya lar n % 10 unda, 80 ya üzerindekilerin % 22 sinde Alzheimer hastal n görüldü ü saptanm r. 26.1. astal n temel etkenleri Alzheimer hastal n ana mekanizmas, beyin hücrelerinde meydana gelen kaybolman n nedeni henüz bilinmemekle beraber, hastal n ortaya ç kmas ndaki temel etkenlerin genetik faktörler, anormal proteinlerin rolü, otoimmün reaksiyonlar, toksik reaksiyonlar, kafa travmalar ve virüsler oldu u dü ünülmektedir. Bu arada hastal n di er etkenleri aras nda esansiyel elementlerin ve serebral kan damarlar n rolü de önemli bulunmu tur. 26.1.1. Genetik faktörler Alzheimer hastal n baz ailelerde yüksek oranda görülmesi hastal n genetik olabilece ini dü ündürmektedir. En çok bilinen kromozomal de iklik, kromozom 21 in etkilendi i Down Sendromu dur. Alzheimer hastal görülen baz ailelerde anomaliler, amiloit prekürsör protein (APP) kromozom 21, 19 ve 14 dizisinde bulunmu tur. Günümüzde bu genetik anomalinin düzeltilebilmesi henüz gerçekle tirilememi tir. 26.1.2. Anormal proteinlerin rolü ve amiloit metabolizmas n bozulmas Alzheimer hastas insan beyinlerinin mikroskopik incelenmesi sonucu, nöronlar n kayb n bu hastal k semptomlar ndan sorumlu oldu unu göstermi tir. Ayn inceleme normal ya taki insan beyinlerinde de yap ld nda benzer nöron kayb oldu u görülebilmektedir. Ancak aralar ndaki fark, Alzheimerli hastalarda olu an de iklikleri ve vücuttaki hücre bozulmas engelleyici herhangi bir mekanizman n bulunmay r. Görülen bu de ikliklerde β- amiloitler ve anormal proteinlerin görev yapmad na dayanan bir hipotez öne sürülmektedir. Burada üzerinde en çok durulan konu, amino asit say yla gösterilen ve birçok formlar bilinen APP dir. Bunlar; APP- 695, APP-770, APP-751 gibi amino asitlerdir. APP-695, beyinde en çok bulunan ve pek çok fizyolojik olayda rol oynayan bir amino asittir. APP metabolizmas ndaki bozulman n tedavisi için ortaya at lan ilk öneri, beyinde amiloit molekülleri ta nmas n önlenmesidir. Di er öneri, amiloit tip genetik β-ap olu umunda ve yanl APP bölünmesinde yol gösterici proteaz inhibisyonudur. Di er bir yakla m ise, nörotropik faktör (FT) olu umunu durdurmakt r. APP'ye geri dönü APP'nin fosforilasyon basama yla ilgilidir. Proteinkinaz-C, APP proteolizini fosforilasyona yöneltir. Proteinkinaz-C inhibitörleri ise APP bölünmesini durdurur. Burada önerilen tedavi yönteminin esas, kullan lacak bile in protein fosfatlara veya proteinkinaz-c'ye etkili olmas ile ilgilidir. Bu bile iklere örnek olarak oksadaik asit (protein fosfata etkili) ve forbol (proteinkinaz-c'ye etkili) verilebilir. Amiloit olu umunun inhibisyonu Alzheimer ile ilgili nörodejenerasyonda hastal n ilerlemesini durduracak veya yava latacakt r. 540
Alzheimer Tedavisinde Kullan lan laçlar 3 C C 3 C 2 C 3 3 C C 3 C 2 C 2 ksadaik asit Forbol 26.1.3. toimmün reaksiyonlar Alzheimer n ortaya ç nda görülen protein homeostaz ndaki de iklik, beyin reaktif antikorlar n olu umuyla Alzheimer aras nda bir ili ki oldu unu dü ündürmektedir. Geri dönü süz beyin sendromlar n otoimmün bile enleri Alzheimer a neden olabilmektedir. Bu konuda test hayvanlar üzerinde yap lan deneyler, bunun ya dan genç farelere immüniteyle aktar labildi ini ve beyin reaktif antikoru olu umuyla ili kili oldu unu göstermektedir. af za kayb gibi kavramayla ilgili fonksiyonlar n bozulmas da antikorun kolay olu umu ile ba lant olarak aç klanmaktad r. 26.1.4. Esansiyel elementler Alzheimer hastal n etiyolojisinde alüminyum, çinko ve kalsiyum gibi esansiyel elementlerin rolü üzerinde durulmaktad r. Alüminyumun nörofibriler dejenerasyona yol açt bilinmektedir. Tedavide deferoksamin ve deferipron gibi kelat yap bile iklerin hastal k belirtilerini yava latt dü ünülmektedir. Deferoksaminin di er özelliklerine antianemik ilaçlar k sm nda de inilmi tir (Bkz. 47). 2 (C 2 ) 5 C (C 2 ) 2 C (C 2 ) 5 C (C 2 ) 2 C (C 2 ) 5 C Deferoksamin Deferipron ormalde uyu uk bir proteaz olan kalpain-i, kalsiyum konsantrasyonunun artmas yla (10 µm) aktivasyona u rar ve nörondaki bütün proteinlere ba lan r. Bunu engellemek için löpeptin gibi kalpain-i inhibitörünün kullan lmas önerilmektedir. 3 C 2 Löpeptin 26.1.5. Serebral kan damarlar ndaki bozukluklar Alzheimer hastal n klinik tablosu; beyinde kötüle en vaskülerizasyonun iskemi olu turmas, hücre deformasyonu göstermesi ve sonuçta hücre ölümüne yol açmas ile gözlenir. Vasküler durumlarda felç gibi baz bozuk beyin fonksiyonlar saptanabilmektedir. Ya ilerledikçe serebral kan damarlar fonksiyonunda azalma görülmektedir (33-61 541
Sinir Sistemi laçlar ya lar aras nda % 23). Beyin, bu fonksiyon dü ünü, oksijen art ile kandan glükoz alarak gidermektedir. Bu yüzden glükoz tüketiminde %30-50 azalma olmaktad r. Bunun yan ra Alzheimerden etkilenmi insanlar glükozu metabolize eden baz enzimlerin fonksiyon göstermesinden zarar görürler. Sonuçta hücre kayb ve dejenerasyonundaki art takiben hipoglisemi ve iskemiyle karakterize geri dönü süz beyin sendromu ortaya ç kmaktad r. 26.2. Alzheimer tedavisi Alzheimer hastal üzerinde yap lan çal malardan elde edilen biyokimyasal ve patolojik veriler, bu hastal n tedavisi için baz yakla mlar geli tirilmesine olanak sa lamaktad r. Tedavi için önerilen kesin bir ekil bulunmamaktad r. Ancak beyin fonksiyonlar ndaki gerilemeyi azaltacak veya hastal n geli imini yava latacak yönde radikal tedavi uygulanmaktad r. Tedavide serebral vazodilatörler, stimülanlar, L-dopa, vitamin B, C, E ve klorpromazin ile benzeri ilaçlar n kullan lmas önerilmektedir. Bu tedavi, hasta ve ailesi için ya am bir ölçüde de olsa kolayla rabilmektedir. 26.2.1. Vazodilatörlerle yap lan tedaviler Alzheimer tedavisinde en çok vazodilatörler kullan lmaktad r (Bkz. 38). Sonuçlara bak ld nda yap lan tedavinin semptomatik tedavi oldu u görülmektedir. Ya hastalarda görülen beyin sendromlar n tedavisinde ABD de kullan lan tek bile ik, kodergokrin mezilatt r. Kodergokrin; dihidroergokristin, dihidroergokriptin ve dihidroergokornin gibi üç farkl ergot alkaloitinin kar ndan olu an bir bile iktir (Bkz. 22). Kavramayla ilgili de ikliklerin tedavisinde kullan lan bir bile ik de suloktidildir. Bu bile ik periferik vazodilatör ve platelet agregasyonu inhibitörü olarak kullan r (Bkz. 45). Suloktidilin Alzheimer tedavisindeki kullan ile serebral bölgede baz reaksiyonlar n düzenlemesi gerçekle tirilmektedir. Buflomedil de ayn grup bile iklerdendir (Bkz. 38 ). Kavraman n gerilemesinin tedavisinde kullan lan di er bile ikler ise siklandelat, naftidrofuril ve izoksuprindir. Bu bile iklerin di er özelliklerine vazodilatörler bahsinde ayr nt olarak de inilmi tir (Bkz. 38). Alzheimer tedavisinde klinik olarak kullan lan nimodipin, Ca 2+ giri blokaj yaparak vazodilatör etki gösterir. Fasudil, P-2507, nikaraven ve pikamilon ise yeni sentezlenen ve vazodilatör olarak kullan lan bile iklerdir (Bkz. 38). Bunlardan nikaraven ve pikamilon bir nikotinamit türeviyken, P-2507 ise bir prostasiklin türevidir. S a+ Fasudil P-2507 Pikamilon ikaraven Fasudil, Ca 2+ kanal blokörü olarak kabul edilmektedir. zole dokular üzerinde yap lan çal malar ve in vivo ara rmalar, bu hipotezi do rulamaktad r. P-2507, prostasiklinin sentetik analo u olup di er bile iklerden tamamen farkl r. Bu bile ik, son y llarda sentezlenmi ve beyinde iskemik deformasyonun önlenmesinde kullan m alan bulmu tur. ikaraven ise serebral ve periferik vazodilatör olarak kabul edilmektedir; ancak sinir koruyucu aktivitesinin daha fazla oldu u bildirilmektedir. ikaravenin as l hedefi beyin ödemidir. Genel olarak, nikaraven vasküler ensefalopatinin tedavisi için önerilmektedir. Pikamilon, kimyasal olarak nikotinik asit ile gama amino butirik asit (GABA) kombinasyonundan olu an bir bile iktir. Adrenolitik aktivitesi d nda beyin kan dola nda etkilidir. 26.2.2. Serebral metabolik art larla yap lan tedaviler Vinkonat ve vindeburnol analoglar, antianoksik maddeler olarak s fland lm olup beynin oksijenlenmesini düzeltirler. Bu aktiviteyle birlikte beyinde anormal kalsiyum depolanmas na kar pozitif etki ve glükoz tüketiminin düzenlenmesi söz konusudur. Ekzifon adl bile ik, kavramayla ilgili düzensizliklerin tedavisi için Fransa da kullan lmaktad r. debinon, kavramaya yönelik tedavi için Japonya da kullan lan kinon türevi bir bile iktir. debinonun etkisi nöronal transmisyonu düzeltmesine ba lanabilir. Bu gruptan di er bir bile ik indeloksindir ve etkisini di er bile ikler gibi göstermektedir. Ancak önemli bir fark ise antidepresan aktivitesinin olmas r. Bu bile ik, Japonya da kavrama kar kl tedavisi için kullan lmaktad r. Benzer nedenler için kullan lan di er bir bile ik sulfoksazindir. 542
Alzheimer Tedavisinde Kullan lan laçlar C 2 S Sulfoksazin izoferon, benzofenon türevi olup beyin iskemisinde nöroprotektif etki gösterir. izoferonun serebral kan damarlar fonksiyonu olu umunu ve ATP degredasyonundaki inhibisyonu art rd bulunmu tur. Bunun yan ra ya asitlerinin aç a ç kmas ve lipoksijenaz dizisinin durdurulmas da inhibe etmektedir. Pritinol ve tamitinol, kan-beyin engelinin fosfat geçirgenli ini redükleyici etkisinden dolay nöroprotektan etkilidir (Bkz. 20.2). Sabeluzol ise beyin iskemisi ve hipokside kullan lmaktad r. 26.2.3. ootropikler ile yap lan tedavi ootropikler beynin farkl bölgelerindeki oksijen ve glükoz konsantrasyonlar n art, laktat/pirüvat oran n düzenlenmesi ve kandan oksijen al n art lmas gibi oldukça önemli metabolik beyin fonksiyonlar nda kullan lmaktad r. Bu grup bile ikler fosfolipit dönü ümünü art rken pirolin sal azaltmakta ve adenilat siklaz n aktivitesini art rmaktad r. Bu metabolik etkilerle birlikte haf za art lar olarak da s fland labilen nootropiklerin mekanik, kimyasal ve farmakolojik travmalar sonucu olu an davran bozukluklar na kar da koruyucu etkileri bulunmaktad r. ootropikler, GABA türevlerinden siklize edilmi lerdir, ancak GABA reseptörlerine veya di er transmitter reseptörlere etki etmezler. Bu grup içindeki en eski bile ik pirasetam olup bunu, oksirasetam, anirasetam ve neprasetam gibi bile ikler izlemektedir. Bu bile ikler pirolidin-2-on yap ndad rlar. Sözü edilen bile iklerin sentez ve di er özelliklerinden nootropikler k sm nda ayr nt olarak bahsedilmi tir (Bkz. 20 ). C 2 C 2 C 2 C 2 C C 2 Pirasetam ksirasetam Anirasetam eprasetam 26.2.4. örotransmiterler ile yap lan tedavi Alzheimer hastal ile birçok nörotransmitter sistem (kolinerjik, nonkolinerjik, seratonerjik, dopaminerjik, aminoasiderjik ve nöropeptiderjik) de im göstermekle birlikte en çarp olan kolinerjik sistemde gözlenen de imdir. Kolinerjik hipoteze göre, Alzheimer hastal asetilkolinesteraz ve kolin asetil transferaz gibi kolinerjik belirleyicilerin azalmas yla ili kilidir. Ayr ca, bu hipoteze göre Alzheimerli hastalarda mediyal ön loptaki kolinerjik nöronlar n dejenerasyonunu takiben kavrama bozukluklar da görülebilmektedir. Bu nedenle de kolinerjik anormallikler ve Alzheimer aras nda direkt bir ili ki oldu u dü ünülmektedir. Postmortem beyinlerin incelenmesiyle birçok Alzheimerli hastada de im gösteren kolinerjik belirtiler bulunmu tur. Bu belirtiler; neokortikal bölgeleri kontrol eden nöronlar n dejenerasyonu, serebral kortekste bulunan kolinerjik terminallerin kayb, azalan kolin asetil transferaz aktivitesi ve asetil kolin sentezi, azalan kolin uptake i ve azalan asetil kolinesteraz aktivitesi eklinde olabilmektedir. Alzheimerli hastalarda kolinerjik fonksiyonun art lmas na yönelik üç yakla m bulunmaktad r: 26.2.4.1. Asetilkolin prekürsörlerinin yönetimi Asetilkolin prekürsörü olarak en çok çal lan bile iklerden birisi fosfotidilkolin sentezinde bir geçi ürünü olan sitidin- 5-difosfokolindir. 2 P P + ( ) 3 Sitidin-5-difosfokolin 543
Sinir Sistemi laçlar Genelde bu yakla n daha spesifik bir kolinerjik nörotransmisyon müdahalesi ile yararl olabilece i kabul edilmektedir. 26.2.4.2. Asetilkolin degredasyonunun art lmas ve/veya asetilkolin düzeyinin asetilkolinesteraz inhibitörleri veya asetil sal verici ajanlarla kontrolü Bilindi i gibi asetilkolinesteraz inhibitörleri, nörotransmiterlerin sinapsta yüksek konsantrasyonda kalmas temin etmek için asetilkolini y kan enzimin inhibisyonuna neden olurlar. Asetilkolinesteraz inhibitörü olan takrin, baz Alzheimerli hastalarda klinik çal malar sonucu kavramayla ilgili fonksiyonlarda geli meler sa lam ve Alzheimer tedavisi için Food Drug Administration (FDA) taraf ndan önerilmi tir. Ancak, takrinin kullan karaci er harabiyetine neden olmas bak ndan s rl r. Takrinin Alzheimerli hastalarda etkili olmas, yeni asetilkolinesteraz inhibitörü bile iklerin geli tirilmesine neden olmu tur (Bkz. 24.2.1). 2 Takrin Klinik vakalarda kullan lmakta olanlar aras nda fizostigmin, etilfizostigmin ve huperazin A say labilir. Ancak, fizostigminin k sa ömürlü ve dar terapötik aral a sahip oldu u bilinmektedir (Bkz. 23.3.2.1). C 7 15 C Etil fizostigmin C 2 3 uperazin A 26.2.4.3. Kolinerjik reseptörlerin kolinomimetikler (muskarin agonistleri) ile stimüle edilmesi Muskarinik reseptörlerin be alt tipi (M 1 -M 5 ) oldu u belirlenmi ve Alzheimer de M 1 ve M 2 reseptörlerinin etkili oldu u gösterilmi tir. Alzheimerli hastalarda beynin kortikal bölgelerinde M 1 reseptörleri yüksek yo unlukta bulunmaktad r. Bu nedenlerle azalm nörotransmiter sübstitüsyonu ile santral kolinerjik durumun düzenlenmesi mümkündür. Ancak, bu konu üzerinde yap lan çal malar genel olarak ba ar zl k ile sonuçlanmaktad r. Çünkü, gerekli alt tip selektiviteye ve iyi farmakokinetik özelliklere ula mak mümkün olmamaktad r. Bu grup içinde en dikkat çekici bile ik tiyopilokarpin olup bu bile ik, santral kolinerjik aktiviteyi art rmakla beraber M 2 antagonist etki göstermektedir (Bkz. 23.3.1). S Tiyopilokarpin M 2 nin santral sinapslarda asetilkolin sal kontrol etti i dü ünüldü ünden, selektif M 2 antagonistlerinin, tüm reseptörlerin kaybedildi i durumlarda, Alzheimer de görülen kolinerjik durum kayb düzenleyebildi i dü ünülmektedir. Ancak bu yakla m farmakokinetik yönden problem te kil eder ve bu bile ikler kan-beyin engelini malar n yan ra periferik etkileri önlemekten uzakt rlar. Bu nedenle himbasin ve metoktramin gibi M 2 selektif antagonistleri kullan lamamaktad r. Alzheimer de rol ald bilinen di er nörotransmiterler serotonin, dopamin ve somastatindir (Bkz. 21.2 ). 26.2.5. onkolinerjik ajanlar ile yap lan tedavi Alzheimerli beyin hücreleri üzerinde yap lan ara rmalar sonucunda, norepinefrin ve dopamin β-hidroksilaz seviyelerinde azalmay takiben serotonin uptake inde, ba lanma bölgelerinde ve dopamin ile D-2 reseptör seviyelerinde dü belirlenmi tir. Bu durum, monoaminerjik nörotransmisyonun art na yönelik alternatif terapötik 544
Alzheimer Tedavisinde Kullan lan laçlar stratejilerin olu mas na yol açm r. α 2 -Adrenoreseptör agonistlerinden klonidin ve kuanfasinin ya maymunlar üzerinde haf za art etkileri oldu u görülmü se de Alzheimerli hastalardaki klinik uygulamalar ba ar z olmu tur. Serotonin uptake blokörlerinden aloproklat, zimelidin ve sitalopran, Alzheimer için uygulanm ise de kavramada belirgin yükselmelere neden olmad görülmü tür. 2 Klonidin Kuanfasin 2 ( ) 2 (C 2 ) 3 ( ) 2 C 3 Br C F Aloproklat Zimelidin Sitalopram Müstahzarlar Dopamin hidroklorür: Dopamine Fresenius (Fresenius Kabi), Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr.F.Firik), Sterile Dopamine (Filiz) imadipin: imotop (Bayer) Pirasetam: ootropil (UCB), örotrop (Biokem) Sitalopram hidrobromür: Cipram (Lunbeck) 545