İnterferonsuz Hepatit C Tedavisi Dr. Sabahattin Kaymakoğlu
Dünyada HCV Prevalansı Total global prevalans: %1.6 Total infekte nüfus: 130-150.000.000 Gower, E., Estes C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., Razavi, H., Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus, Journal of Hepatology 2014;61:S45-S57 Gower, E., Estes C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., Razavi, H., Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus, Journal of Hepatology 2014;61:S45-S57
Türkiye de HCV Prevalansı ve Genotip Dağılımı Ülkemizdeki genotip dağılımı Türkiye bir GT1b ülkesidir! GT1b %81-87 Prevalans : % 0.9-0.5 (TKAD & VHSD) TKAD EuroStat Nuts bölgelerine uygun seçilen yerleşim yerlerinde toplam 5465 kişide tarama 18-29 yaş %0.5 30-39 %0.8 40-49 %0.8 50-59 %1.3 60-69 %1.3 >70 yaş %2.1 HCV genotipi-subtipi terapötik açıdan önemlidir: Tedavi rejimi ve tedavi süresi genotipe-subtipe göre değişir AASLD 2010; A789, VHSD 2010 Altuglu I. Int J Infect Dis. 2008 May;12(3):239-44, Bruggmann P. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 5 33
HBV ve HIV in aksine HCV 4 infeksiyonu kür olur! Tedavi Tedavi Tedavi Viral replikasyonun ömür boyu süpresyonu Viral replikasyonun ömür boyu süpresyonu Viral klirens Kalıcı virolojik cevap = KÜR Soriano V. Antimicrob Chemother 2008, Locarnini S. Antiviral Therapy 2010, Sarrazin C. Gastroenterology 2010
SVR (Kür), hem tüm nedenlere hem de karaciğer hastalığına bağlı mortalite oranlarında azalmaya sebep olur IFN bazlı tedavi uygulanmış 530 ileri evre fibrozisli hasta tedaviden sonra median 8.4 yıl takip edildi 10-yıllık Kümülatif Insidens Oranı Tüm sebeplere bağlı kortalitenin prediktörleri: ileri yaş, diabet, alkol almak, ileri evre, GT3 Van der Meer et al. JAMA 2012; 308:2584-2593
NHS England EAP: SOF+ NS5A ± RBV, 12 hafta Dekompanse sirozlu GT1 ve 3 hastalarda tedavi ile MELD skorlarındaki iyileşmeler MELD Skorundaki Değişiklikler Non-transplanted Transplanted on treatment İlaçsız 4. haftada MELD skorunda > 2 puandan fazla iyileşme %41 %48 inde anlamlı değişiklik yok Foster, EASL, 2015, O002 Comparative MELD scores available for 217 patients 6
Hepatit C Tedavisinin Gelişimi 100 80 60 KVY (%) 40 20 %16 28 %2 7 IFN + RBV IFN IFN: interferon RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon TLV: Telaprevir BOC: Boceprevir SOF : Sofosbuvir KVY: Kalıcı Virolojik Yanıt
Yeni HCV infeksiyonlu hastaların sayısı azalırken, HCV ye bağlı ileri evre karaciğer hastalarının sayısı artıyor! 8 2030 da HCV ye bağlı siroz ve HCC, bugünkünden %70 fazla olacak Razavi H. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34 59
ABD de son dekadda HCV li hastaların değişen karakteristikleri University of Michigan Health System (UMHS) de kayıtlı hastalar Daha yaşlı Daha ileri evre GT1a daha fazla HCC daha fazla Talaat N. Journal of Viral Hepatitis, 2015, 22, 481 488
HCV Replikasyonu ve DAA NS5A inhibitörü Ombitasvir Daclatasvir Pangenotipik Düşük genetik bariyerli GT1 Düşük genetik Bariyerli Yeni kuşaklar Pangenotipik Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir + Ritonavir Proteaz inhibitörü NS5B Nükleoz(t)id polimeraz inhibitörü Pangenotipik, Yüksek genetik bariyerli Sofosbuvir Nonnükleozid polimeraz inhibitörü GT1,4 Düşük genetik bariyerli Dasabuvir
Klinikte kullanılabilecek tüm oral tedavi rejimleri 11 Rejimler Etki Mekanizması GT Paritaprevir-ritonavir + ombutasvir + dasabuvir ± RBV Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV NS3A-B proteaz inh + NS5B nonnükleotid pol inh + NS5A inh NS5B nükleotid inh + NS5A inh 1, 4* 1, 4, 5, 6 Sofosbuvir + RBV NS5B nükleotid inh 1, 2, 3, 4, 5, 6 Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV Sofosbuvir + simeprevir ± RBV Daclatasvir + asunaprevir *dasabuvirsiz NS5B nükleotid inh + NS5B inh NS5B nükleotid inh + NS3A- B proteaz inh NS5B inh + NS3A-B proteaz inh 1, 2, 3, 4, 5, 6 1 1b Plos Pathog 2015; 11(6):e1004854
HCV Tedavisine Başlamadan 12 Önce www.hcvguidelines.org www.easl.eu www.tasl.org.tr www.vhsd.org İlaç etkileşimleri için www.hep-druginteractions.org GFR için nkdep.nih.gov/.../gfr-calculators/adults-conven..
AbbVie nin 3D rejimi ile ilgili yan etkiler OMV/PTV/RTV + DSV + RBV alan hastaların > 10% görülen yan etkiler Halsizlik, bulantı, kaşıntı, diğer cilt reaksiyonları, uykusuzluk, bitkinlik OMV/PTV/RTV + DSV alan hastaların 5% görülen yan etkiler Bulantı, kaşıntı, uykusuzluk Laboratuvar anormallikleri: ALT > 5 x ULN artış, ~ 1% inde Bilirubinde 2 x ULN artış, RBV alanların 15% inde, almayanların 2% inde Hemoglobinde RBV alanlarda ort 2.4 g/dl, almayanlarda 0.5 g/dl düşme Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
Ledipasvir-Sofosbuvir Yan Etkiler Ledipasvir-Sofosbuvir çalışmalarında hastaların 5% inden fazlasında bildirilen yan etkiler Ledipasvir-Sofosbuvir 8 hft 12 hft 24 hft N=215 N=539 N=326 Halsizlik 16% 13% 18% Başağrısı 11% 14% 17% Bulantı 6% 7% 9% Diyare 4% 3% 7% Uykusuzluk 3% 5% 6% Harvoni Prescribing Information. Gilead Sciences
DAAs: Genetik Rezistansa Karşı Bariyer Bir ilaca karşı gelişen RAVs lar aynı grup içindeki diğerlerine karşı çapraz direnç gösterir RAVs ların viral fitness i tedaviden sonraki persistanslarını belirler RAVs ların viral fitness i ilaç grubuna göre değişir İlaç direnci DAA tedavi yetersizliğinden sonra yeniden tedavi yapılacak her hastada düşünülmelidir. Sofosbuvir oral HCV tedavisinin temel taşı Anlamlı rezistans şimdiye kadar yok, S282T çok seyrek GT3 e karşı etkinliği az Schaefer EA, et al. Gastroenterology. 2012;142:1340-1350.
AbbVie nin 3D Rejimi ve Rezistans >700 hastada tedavi öncesi sekans analizi 456 Faz2, 2053 Faz3 hastasının toplu sonuçları 74 hasta VF 67 GT1a, 7 GT1b n=2509 Bazal RAVs ların varlığı tedavi sonucunu etkilemez Krishnan P. AASLD 2014 16
17 Önemli Rezistanslar Tedaviden önce bulunmaları durumunda tedavi başarısı yarı yarıya azalır Tedaviden önce direnç analizi yapılır Simeprevir li kombinasyonlar kullanılacak ise GT1a: Q80K mutasyonu Tedaviden önce bazal direnç analizi Daclatasvir + asunaprevir kombinasyonu kullanılacak ise GT1b: (Y93, L31, Q30, M28) mutasyonları Olysio [package insert]. Janssen Therapeutics, Titusville, NJ; 2013 McPhee P. APASL 2015. Hepatol Int (2015) 9 (Suppl 1):S1 S391
RAVs ların persistansı ilaç sınıfına göre değişir NS3/4 RAVs lar kısa ömürlüdür Median 7 ay persiste ederler Hastaların tama yakını boceprevir / telaprevir tedavisinden ortalama 4.23 yıl sonra sadece WT NS3 sahiptir [1] NS5A RAVs lar viral fitness a sahiptir ve persiste eder; gelecek tedavilere zorluk çıkarabilirler Ledipasvir direnci ile RAV lar, tedavi başarısızlıklı hastaların 86% ında 96 hafta sonra da saptanır [2] Daclatasvir direnci ile ilgili RAV lar tedavi başarısızlıklı hastalarda 103-170 hafta boyunca persiste eder [3] Hastalardaki RAVs ların sayısı zamanla azalır 1. Susser S, et al. J Clin Virol. 2011;52:321-327. 2. Wyles D, et al. EASL 2015. Abstract O059. 3. Yoshimi S. J Med Virol. 2015 May 8. doi: 10.1002/jmv.24255.
DAA Deneyimli Hastalarda Yeniden Tedavi Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri Başarısız Kalan Tedavi Genotip SOF + LDV AbbVie 3D SOF + SMV SOF + DAC PR + TLV/BOC 1 12 hafta + RBV 12 hafta + RBV SOF ± RBV/PR 1 AbbVie 3D 1 veya 4 PR + SMV 1 veya 4 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- PR + DAC 1 SOF + SMV 1 veya 4 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- SOF + DAC/LDV 1 veya 4 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- 12 hafta + RBV veya 24 hafta + RBV F3 veya siroz- * HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir. METAVIR skoru EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
20 IFN suz tedavi seçenekleri Opsiyon 1 Nükleotid analoğu bazlı strateji Opsiyon 2 Opsiyon 3 Pawlotsky JM. Gastroenterology 2014;146:1176-92
Viekirax ve Exviera 25 den fazla ülkede gerçekleştirilmiş 6 randomize faz III çalışması 2600 den fazla hastanın katılımıyla geniş hasta yelpazesine yönelik klinik geliştirme programı Viekirax NS5A İnhibitörü Ombitasvir Viekirax NS3/4A Proteaz İnhibitörü Paritaprevir/r NS5B Polimeraz İnhibitörü Dasabuvir Exviera
SAPPHIRE-I: HCV GT1, Tedavi-naif, Non-Sirotik Hastalar GT1 Subtiplerine göre KVY 12 Oranları Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV 12 hafta GT1 tedavi- naif, non-sirotik hastalar Olay, n/n (%) 3D + RBV (N= 473) KVY12 455/473 (96.2) Virolojik Başarısızlık KVY12 SVR12 (%) Alevlenme 1 (0.2) Nüks 7 (1.5) n N 455 473 307 322 148 151 Yan etkiye bağlı çalışma 3 (0.6) ilacına devamsızlık Tedavi sonrası takipte kayıp 2 (0.4) 3D + RBV kolunda ; Hata çizgisi: 95% CI. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-603.
SAPPHIRE-II: HCV GT1, Tedavi-deneyimli, Non-Sirotik Hastalar GT1 Subtipine ve önceki P/R Yanıtına* göre KVY 12 Oranları Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV 12 hafta GT1, tedavideneyimli, non-sirotik hastalar SVR12 KVY12 (%) (%) SVR12 KVY12 (%) (%) n N 286 297 166 173 119 123 n N 82 86 65 65 139 146 * Sadece viekirax TM + exviera TM + RBV koluna ait data Bir hasta KVY12 a ulaşmıştır, fakat subgenotiplendirilemedi; GAi: 95% CI. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1604-14.
PEARL-II ve PEARL-III: Toplu Etkililik Analizi Nonsirotik evredeki hastalarda GT1b de 12 hafta AbbVie 3D rejimi Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir tab 1x2 ve Dasabuvir tab 2x1, 12 hafta süreyle KVY12 SVR12 (%) (%) Genel Önceki tedavi Cinsiyet VKİ Başlangıç viral yük Naif Tedavi deneyimli Erkek Kadın <30 kg/m 3 30 kg/m 3 800,000 IU/mL <800,000 IU/mL CC IL28B Non-CC Maieron A, Puoti M, Enejosa JV, et al. Poster P0047 at 22nd United European Gastroenterology Week 2014 October 18-22, Vienna, Austria.
TURQUOISE-II: Önceki tedavi cevabına göre kompanse sirotik GT1a hastalarda KVY 12 oranları 100 92.2 92.9 93.3100.0 100.0100.0 92.9 80.0 KVY12 (%) 80 60 40 viekirax TM + exviera TM + RBV 12-hafta 24-hafta 20 0 n N 59 64 52 56 14 15 13 13 11 11 10 10 Naif PR nüks PR kısmi yanıtlı 40 50 39 42 PR tam yanıtsız Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-82.
TURQUOISE-II: Önceki tedavi cevabına göre kompanse sirotik GT1b hastalarda KVY 12 oranları 100 100.0100.0 100.0100.0 85.7 100.0 100.0100.0 KVY12 SVR12 (%) (%) 80 60 40 viekirax TM + exviera TM + RBV 12-hafta 24-hafta 20 0 n N 22 22 18 18 14 14 10 10 Naif PR nüks PR kısmi yanıtlı 6 7 3 3 25 25 20 20 PR tam yanıtsız Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-82.
TURQUOISE-III: HCV GT1b, Tedavi-naif ve deneyimli, kompanse sirotik hastalar Etkinlik bonuçları Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir + Dasabuvir 12 hafta, GT1b, tedavi-naif veya deneyimli, kompanse sirotik hastalar SVR12 (%) % Hastaların tümünde tedavinin dördüncü haftasında HCV RNA değerleri negatifleşmiştir (<LLOQ). Tüm hastalar tedaviyi tamamlamıştır. n N 60 60 60 60 60 60 http://www.natap.org/2015/hcv/062615_03.htm Tüm hastalar KVY12 ye ulaşmıştır. EVY Erken Virolojik Yanıt KVY Kalıcı Virolojik Yanıt Bu çalışma 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Berlin Almanya, kongresinde sunulmuştur (26.06.2015). Yayın beklenmektedir.
Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV GT1 hastalarda SVR yi etkileyen negatif prediktörler 28 Faz 3 çalışmalarına katılan 1083 hastanın toplu sonuçları 22 değişkenin dahil edildiği multivariate stepwise regression analizinde bulunan 2 negatif prediktör Reau N. EASL 2015; Abstract
HCV GT1 Naif Hastalarda Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin ION-1 Study: Sonuçlar ION-1: SVR12 Tedavi Rejimine ve Karaciğer Hastalığının Evresine Göre 179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36 12-Week Treatment 24-Week Treatment Note: subgroup results do not include patients who withdrew consent or were lost to follow-up Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-98.
Naif HCV GT1 Hastalarda 8 ve 12 Haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir ION-3 Study: Sonuçlar ION-3: SVR 12* Nonsirotik hastalarda tedavi rejimi ve süresine göre 202/215 201/216 206/216 8-Haftalık Rejim 12-Haftalık Rejim LDV-SOF= ledipasvir-sofosbuvir; RBV = ribavirin *Primary end-point by intention-to-treat analysis Kowdley, K, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-88.
Naif GT1 hastalarda 8 ve 12 haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir ION-3 Study: Sonuçlar Nonsirotik, HCVRNA <6 milyon ıu/ml olan hastalarda 8 haftalık Ledipasvir-Sofosbuvir tedavisi ile yüksek SVR 8 Hafta 12 Hafta N=215 N=216 Tedavi sonu cevaplı 100% (215/215) 100% (216/216) SVR 94% (202/215) 96% (202/216) Relaps 5% (11/215) 1% (3/216) Bazal HCV RNA titresine göre relaps HCV RNA 6 milyon IU/mL 2% (2/123) 2% (2/131) SVR HCV RNA 6 milyon IU/mL 98% (121/123) HCV RNA 6 milyon IU/mL 10% (9/92) 1% (1/85) Harvoni Prescribing Information. Gilead Sciences
Tedavi deneyimli (PR ve PI) HCV GT1 hastalarda Ledipasvir- Sofosbuvir +/- Ribavirin ION-2 Study: Sonuçlar ION-2: Tedavi rejimi ve karaciğer hastalığının evresine göre SVR12 83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22 12-Hafta Tedavi 24-Hafta Tedavi Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
GT1b de Daclatasvir + Asunaprevir HALLMARK-DUAL: Çalışma Dizaynı Haftalar 0 12 24 36 Tedavi Naïv n = 307 n = 205 Daclatasvir + Asunaprevir %16 siroz SVR12 n = 102 Plasebo %16 siroz Ayrı daclatasvir çalışması Nonresponder n = 205 Daclatasvir + Asunaprevir %31 siroz SVR12 IFN Intoleran +/- Ineligible n = 235 Daclatasvir + Asunaprevir %47 siroz SVR12 İlaç dozları Daclatasvir: 60 mg tab 1x1 Asunaprevir: 100 mg tab 2x1 18 ülkede yürütülen Faz 3 çalışma Presirotik + Kompanse sirotikler Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
GT1b de Daclatasvir + Asunaprevir HALLMARK-DUAL Study HALLMARK-DUAL: SVR12 547/643 184/203 169/205 194/235 Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
Genotip 1b de Daclatasvir + Asunaprevir HALLMARK-DUAL Study HALLMARK-DUAL: Siroz durumuna göre SVR12 172/206 370/437 29/32 153/171 55/63 113/142 88/111 104/124 Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605.
Daclatasvir + asunaprevir kombinasyonu 36 GT1b li hastalarda kullanılabilir Presirotik-sirotik, naiv-tedavi deneyimli hastalarda 24 hafta süreyle Bazal NS5A direnci olmayan hastalarda kullanılabilir (bazal direnç sıklığı %4.4-18.3) McPhee P. APASL 2015. Hepatol Int (2015) 9 (Suppl 1):S1 S391
GT1 Tedavi Naif veya PR Deneyimli Hastalar*: Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri Non-sirotik: Hasta SOF + RBV SOF + LDV AbbVie 3D SOF + SMV SOF + DAC Genotip 1a Genotip 1b 8-12 hafta RBV siz 12 hafta + RBV 12 hafta 12 hafta RBV siz RBV siz 12 hafta RBV siz Kompanse sirotik (Child-Pugh A): Hasta SOF + RBV SOF + LDV AbbVie 3D SOF + SMV SOF + DAC Genotip 1a Genotip 1b 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz; yada 24 hafta + RBV eğer negatif prediktörler varsa** 24 hafta + RBV 12 hafta + RBV 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz * HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir. **Trombosit <75.000 /mm3 olan hastalarda 24 hafta EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
GT1 de Öncelikli Tedavi Önerileri Hepsi Oral Tedaviler SOF + RBV + PegIFN TVR / BOC + RBV + PegIFN SOF + RBV PegIFN + RBV IL28B CC ± <400.000 ıu Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015).
39 GT4 de Ledipasvir / sofosbuvir 12 hafta süreyle ledipasvir + sofosbuvir 1x1 Abergel A. EASL 2015, Abstract
PEARL-I: HCV GT4, Tedavi-naif veya deneyimli, Non-Sirotik Hastalar Çalışma Dizaynı Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir ± RBV, 12 hafta, GT4, tedavi-naif veya deneyimli, nonsirotik hastalar 48 hafta takip viekirax TM + RBV (N= 42) Tedavi naif viekirax TM (N= 44) Peg-IFN/RBV tedavi deneyimli viekirax TM + RBV (N= 49) KVY12 0 12. Hafta 24. Hafta 60. Haftaya Kadar Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, 150 mg/100 mg/25 mg QD RBV dozlaması araştırmacının insiyatifine göre ayarlanmış olup, protokol tarafından yakından denetlenmiştir. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): A randomised, open-label trial. Lancet. 2015 Mar 30. pii: S0140-6736(15)60159-3.
PEARL-I: HCV GT4, Tedavi-naif veya deneyimli, Non-Sirotik Hastalar Etkililik Sonuçları Paritaprevir/ritonavir + Ombutasvir ± RBV, 12 hafta, GT4, tedavi-naif veya deneyimli, non-sirotik hastalar 100.0 100.0 90.9 KVY12 (%) n N 40 44 viekirax TM 42 42 viekirax TM + RBV 49 49 viekirax TM + RBV Tedavi-naif Tedavi Deneyimli Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): A randomised, open-label trial. Lancet. 2015 Mar 30. pii: S0140-6736(15)60159-3.
GT4 Tedavi Naif veya PR Deneyimli Hastalar*: Güncel EASL Kılavuzunun Önerileri Hasta SOF + RBV SOF + LDV AbbVie 2D SOF + SMV SOF + DAC Non-sirotik Sirotik (Child-Pugh A) 12 hafta RBV siz 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz eğer negatif prediktörler varsa 12 hafta + RBV 24 hafta + RBV 12 hafta RBV siz 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz 12 hafta RBV siz 12 hafta + RBV veya 24 hafta RBV siz Dekompanse sirotik hastalar; transplantasyon bekleme listesinde olmayan ve sağkalımı etkileyecek komorbiditeleri olmayan Child-Pugh B ve Child-Pugh C (12 puana kadar) GT1, 4, 5 veya 6 hastalar RBV ile birlikte SOF + LDV veya SOF + DAC kombinasyon tedavisi alabilirler (B1). * HIV ko-enfekte hastalar da bu sınıfladırmaya dahildir. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (Accessed April 2015).
EASL 2015 HCV*: Tx-Naiv & PR- Deneyimli, GT2 veya 3 Rejim Nonsirotik Kompanse sirotik (Child-Pugh A) GT2 GT3 GT2 GT3 SOF + PR 12 Hft 12 Hft 12 Hft 12 Hft SOF + RBV 12 hft 24 hft 16-20 hft Önerilmez SOF + DCV 12 hft, no RBV 12 hft, no RBV 12 hft, no RBV 24 hft + RBV *HCV-monoinfekte ve HCV/HIV-koinfekte hastalarda aynı. Genotip 2 HCV için en iyisi; diğer opsiyonlar sofosbuvir + ribavirin tedavisine cevapsız GT 2 HCV li hastalarda faydalı olabilir. Genotip 3 HCV için suboptimal, özellikle sirozlu ve PR ye cevapsız kalmış hastalarda. EASL HCV Guidelines. April 2015.
Dekompanse Karaciğer Sirozu
GT1/3 HCV DKS li hastalarda SOF + NS5A İnhibitörleri ± RBV Observational cohort study of National Health Service of England (N = 467) Hastalar hekimin tercihine göre 12 hft SOF + LDV veya DCV ± RBV aldılar 12-wk SOF + LDV + RBV 12-wk SOF + LDV 12-wk SOF + DCV + RBV 12-wk SOF + DCV SVR12, % (ITT) 100 80 80 86 71 74 73 81 82 60 40 20 60 59 P <.05 70 71 43 0 n = 252 28 172 15 164 21 45 5 61 7 114 7 Total GT1 GT3 Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract O002.
HCV GT1, 4 DKS de Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin SOLAR-1 (Cohort A= Pre-transplantasyon): Sonuçlar SOLAR-1 Cohort A (Pre-Transplantasyon): SVR12 45/52 44/50 26/30 24/27 19/22 20/23 CTP=Child-Turcotte-Pugh MELD Skoru <20, Tot Bil <10 mg/dl Trombosit >30.000 6 subjects excluded because received transplant while on study: (2 CTP B/24 week; 1 CTP 2/12 week; 3 CTP C/24 week Charlton M, al. Gastroenterology. 2015; [Epub ahead of print]
Karaciğer Transplant Hastaları
HCV GT1,4 hastalarda Ledipasvir-Sofosbuvir + Ribavirin SOLAR-1 (Cohort B = Post-transplantasyon): Sonuçlar SOLAR-1 Cohort B (Post-Transplantasyon): SVR12 53/55 55/56 25/26 24/25 22/26 23/26 3/5 3/4 4/4 2/2 CTP = Child-Turcotte-Pugh; FCH = fibrosing cholestatic hepatitis; 8 subjects CPT B 24 weeks Charlton M, al. Gastroenterology. 2015;
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi CORAL-I Trial: Tedavi Rejimi Week 0 24 36 3D + Ribavirin SVR12 N = 34 Takrolimus 0.5 mg haftada bir veya 0.2 mg her 3 günde Siklosporin viekirax TM + exviera TM tedavisi öncesi Siklosporin dozunun 1/5 i günde bir defa 3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir + Dasabuvir Drug Dosing Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir- (25/150/100 mg once daily) + Dasabuvir: 250 mg twice daily Ribavirin (RBV): dosing managed per investigator discretion; most patients received 600-800 mg/day Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi CORAL-I Trial: Bazal Özellikler Bazal Karakteristikler 3D + Ribavirin (n=34) Yaş (yıl), Ort 59.6 Erkek cinsiyet no. (%) 27 (79) Irk no. (%) Beyaz Siyah Multipl Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82. 29 (85) 4 (12) 1 (3) Body Mass Index (kg/m 2 ) Ort 29.7 HCV genotip no. (%) 1a 1b 29 (85) 5 (15) IL28B, non-cc genotip no. (%) 26 (76) HCV RNA, log 10 IU/ml 6.6 Fibrozis evresi (%) F0 F1 F2 3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir and Dasabuvir; RBV = ribavirin 6 (18) 13 (38) 15 (44)
Posttransplant nüks HCV GT1 hastalarda 3D + RBV tedavisi CORAL-I Trial: Sonuçlar 34/34 34/34 33/34 33/34 33/34 Tedavi sırasında Tedaviden sonra Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014;371:2375-82.
Böbrek Yetersizlikli Hastalar
Böbrek yetersizlikli hastalarda doz ayarları OBV/PTV/RTV + DSV: CrCl: 15 ml/dak olan hastalarda doz ayarı gerekmez [1,2] LDV/SOF ve SMV + SOF: CrCl 30 ml/min ise doz ayarı gerekmez [3,4] TARGET çalışmasında egfr <30 ml/dak olan hastalarda kullanıldığında yan etkilerin arttığı görüldü [5] DCV: Doz ayarı gerekmez (çalışmalarda CrCl: 15 ml/dak olan hastalar yer aldı) [6] RBV: CrCl < 50 ml/dak [7] doz ayarı gerekmez CrCl RBV Doz 30-50 ml/dak 200 mg ve 400 mg alterne < 30 ml/dak 200 mg/gün Hemodializ 200 mg/gün 1. OBV/PTV/RTV + DSV [package insert]. 2. Pockros PJ, et al. EASL 2015. Abstract L01. 3. LDV/SOF [package insert]. 4. AASLD/IDSA. HCV Management. http://www.hcvguidelines.org. 5. Saxena V, et al. EASL 2015. Abstract LP08. 6. DCV [European package insert]. 7. RBV [package insert].
Nonsirotik GT1 & Böbrek Hastalıklı Vakalarda Ombitasvir- Paritaprevir-Ritonavir ve Dasabuvir RUBY-I: Bazal Karakteristikler Bazal Karakteristikleri Hastalar (n = 20) Erkek, % 85 Ort yaş, yıl (aralık) 60 (49-69) İlaç dozları Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir (12.5/75/50 mg ) 1x2 + Dasabuvir: 250 mg 2x1 Ribavirin 200 mg/gün, hemodiyalizde Ribavirin hemodiyaliz gören hastalarda diyalizden 4 saat önce verildi Irk (%) Siyah Hispanik Median HCV RNA, log 10 IU/ml (aralık) Fibrosis, n (%) F0-F1 F2 F3 KBY Evresi; n (%) 4 (egfr 15-30 ml/min/1.73 m 2 ) 5 (egfr <15 ml/min/1.73 m 2 veya HD) 70 15 6.6 (5.5-7.6) 10 (50%) 6 (30%) 4 (20%) 7 (35) 13 (65) Pockros PJ, et al. 50 th EASL. 2015; Abstract L01. Dializ; n (%) 13 (65) egfr, ml/min/1.73 m 2 10.9 (5.4-29.9)
Nonsirotik GT1 & Böbrek Hastalıklı Vakalarda Ombitasvir- Paritaprevir-Ritonavir ve Dasabuvir RUBY-I: İlk Sonuçlar RUBY-I: SVR 12* 12/12 2/2 85/88 9/9 1/1 91/91 2/2 3D = Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir and Dasabuvir; RBV = ribavirin Pockros PJ, et al. 50 th EASL. 2015; Abstract L01.
Geçmişte tedavisi zor, kür olması zor hastalar Kür olması zor GT1, yüksek viral yük, IL28B noncc Önceki tedaviye parsiyel cevaplı veya hiç cevapsızlık Sirotik HIV koinfeksiyonlu Tedavi olması zor Yaşlı, Otoimmun hastalıklı, Diyaliz* Dekompanse sirotik, Transplant alıcısı IFN intoleran, RBV intoleran*, Tedaviye uyumsuz Tedaviye ulaşmada zorluk Aktif uyuşturucu kullanan, mental retarde Sosyal güvencesiz* Şimdi kolay tedavi olabiliyor!
Birçok yeni DAA kombinasyonu değerlendirme altındadır Paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ombitasvir Sofosbuvir + ledipasvir Sofosbuvir + daclatasvir Simeprevir + sofosbuvir
58
Kronik HCV İnfeksiyonu Kronik Karaciğer Hastalığı ve Karaciğer Kanserine Yol Açabilir 59 Fibrozis Siroz Hepatosellüler Kanser (sirozlu) Fibrozis 1 Kronic HCV infeksiyonu karaciğer içinde fibröz skar dokusu oluşumuna sebep olur Siroz 1,2 Zamanla fibrozis kan akımını zorlaştıracak, karaciğer fonksiyonlarını bozarak sonunda karaciğer yetersizliğine yol açacak şekilde karaciğer ciddi skarlaşmasına kadar ilerler. HCC 3 Karaciğer kanseri kronik HCV infeksiyonundan yıllar sonra gelişebilir Dekompanse siroz: Asit Gastroözofageal varislerden kanama Hepatik ensefalopati Sarılık Chronic liver disease includes fibrosis, cirrhosis, and hepatic decompensation; HCC=hepatocellular carcinoma. 1. Highleyman L. Hepatitis C Support Project. http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/fibrosis.pdf. Accessed August 18, 2011; 2. Bataller R et al. J Clin Invest. 2005;115:209-218; 3. Medline Plus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/enxy.article/000280.htm. Accessed August 28, 2012; 4. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/hcvfaq.htm. Accessed May 8, 2012.
Karaciğer sirozlu hastalarda optimal tedavi süresi 60 HCVRNA Versant HCV RNA 3.0, ART ile test edildiğinde; LOD 12 ıu/ml 4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta Tedaviyi modifiye et HCVRNA negatif HCVRNA negatif HCVRNA negatif Saptanabilir Saptanabilir Saptanabilir Saptanabilir HCVRNA negatif Tedavi süresi 8-12 hafta Tedavi süresi 12 hafta Tedavi süresi 16 hafta Ferenci P. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology Volume: 12, 284 292 (2015)
RUBY-I*: Güvenlilik Verileri viekirax TM + exviera TM ±RBV, 12 hafta, GT1, tedavi-naif, renal yetmezliği olan hastalar Advers Olay ( 2 hastadan fazla), n (%) GT1b viekirax TM + exviera TM (n= 7) GT1a viekirax TM + exviera TM + RBV (n= 13) Anemi 0 8 (61.5) Yorgunluk 2 (28.6) 4 (30.8) Diyare 1 (14.3) 4 (30.8) Bulantı 0 5 (38.5) Baş dönmesi 1 (14.3) 2 (15.4) Baş ağrısı 0 3 (23.1) Azalan iştah 0 2 (15.4) İritabilite 0 2 (15.4) Periferal ödem 1 (14.3) 1 (7.7) Kilo kaybı 0 2 (15.4) En sık görülen advers olaylar hafiften orta dereceye kadardı. Hiçbir hasta çalışma ilacını bırakmamıştır. Tedaviye bağlı ciddi advers olay görülmemiştir: 2 hastada ciddi advers olay görülmüştür: diskit, ileus ve respiratuar yetmezlik Karaciğer veya böbrek fonksiyon göstergelerinde klinik yönden anlamlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir. * Bu çalışma halen devam etmektedir. Pockros P, et al. Safety Of Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir For Treating HCV GT1 Infection In Patients With Severe Renal Impairment Or End-stage Renal Disease: The RUBY-I Study. Presented at the 50th International Liver Congress (ILC); 2015 April 22-26; Vienna, Austria
Türkiye de karaciğer hastalıkları içinde HCV nin payı Kronik hepatit %25 Karaciğer sirozu %18 Karaciğer kanseri %20 OLTx bekleme listesi %15 İTF Gastroenterohepatoloji BD Verileri-2011
63 Kronik C hepatitli hasta havuzu değişiyor: tedavisi zor hastalar artıyor Tedavi deneyimli hasta sayısı artıyor Önceki tedaviye cevapsızların sayısı artıyor Tedavi olacak hastaların yaşı ileriye kayıyor Komorditeler Yan etkilere tahammülsüzlük artıyor Sirotik evredeki hastaların sayısı artıyor