OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS TON N, KALS YUM VE AKT F D V TAM N METABOL TLER

Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Osteoporoz Sempozyumu 26 fiubat 1999, staul, s. 83-89 Sürekli Tıp İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS TON N, KALS YUM VE AKT F D V TAM N METABOL TLER Doç. Dr. fians n Tüzün KALS TON N N OSTEOPOROZ TEDAV S NDEK YER Bugüne kadar kalsitoninin osteoporozda alternatif bir tedavi yöntemi oldu unu destekleyen pek çok çal flma mevcuttur. Bu çal flmalar kalsitoninin kemik mineral yo unlu unu artt rmas ve analjezik etkinli i etraf nda yo unlaflmaktad r. Parenteral kalsitoninlerin hasta taraf ndan tolerabilitesi s n rl oldu undan özellikle fraktür oluflumu üzerine etkinli i yönünden uzun süreli çal flmalar yetersizdir. Bu anlamda daha avantajl olan intranazal kalsitoninlerin, uzun süreli çal flmalarda, gerek kemik kayb n önlemede, gerekse yerleflmifl osteoporozda etkili oldu u bildirilmifltir. Erken postmenopozal dönemdeki kad nlarda kalsitoninin spinal kemik üzerindeki olumlu etkisi çeflitli klinik çal flmalarla gösterilmifltir (Tablo 1). Burada göze çarpan çal flmalardan birinde 5 y l süre ile, haftada 5 gün 50 IU SCT vererek izledi i olgular nda kalsiyum alan gruba göre lomber kemik kayb n n büyük ölçüde korundu u gösterilmifltir. Tablo 2 de ise salmon kalsitoninin postmenopozal yerleflmifl osteoporozlu olgularda kemik mineral yo unlu unu artt r c yöndeki etkisi izlenmektedir. ve Thamsborg un salmon kalsitoninin doza ba ml etkisinin irdelendi i araflt rmalar nda yerleflmifl osteoporozlu olgular için en uygun dozun günde 200 IU intranazal salmon kalsitonin oldu u görülmektedir. Kalsitoninler özellikle son 15 y ld r osteoporoz tedavisinde ilk akla gelen tedavi ajanlar ndan biri olmas na karfl n fraktür oluflumu üzerine etkilerini irdeleyen uzun süreli klinik çal flmalar yetersizdir. Seksenli y llarda kemik dansitometrelerinin de kullan m alan na yeni girmelerinin uyand rd ilgi ile daha çok kemik mineral yo unlu u üzerindeki etkisini irdeleyen k sa süreli klinik çal flmalar tercih edilmifltir. 83

TÜZÜN, fi Tablo 1 Erken postmenopozal olgularda sct in spinal kemik kayb üzerine etkisi Yazar Çal flma türü Olgu Say s Doz BMD De iflimi Gennari, pc 11 10 S 200 IU günafl r + Ca 0.5-1 g/gün X 1y Ca 0.5-1 g/gün X 1 y +3.3-3.3 Lyritis 28 28 S 100 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 1y Ca 0.5-1 gün X 1y +8.5* -8.0c 19 20 S 100 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 2y Ca 0.5-1 gün X 2y +2.5* -5.7 47 44 S 200 veya 400 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 2y Ca 0.5-1 gün X 2y ±S 100 IU/gün X 2y d +0.2 ila 0.6* -0.8 ila - 1.7 30 30 S 50 IU 5/7 + Ca 0.5 g 5/7 X 1y Ca 0.5 g 5/7 X 1y +1.4* -3.2 91 95 S 50 IU 5/7 + Ca 0.5 g 5/7 X 3y Ca 0.5 g 5/7 X 3y +1.8* -5.8 42 45 S 50 IU 5/7 + Ca 0.5 g 5/7 X 5y Ca 0.5 g 5/7 X 5y +1.1* -6.7 61 74 66 S 50 IU 5/7 + Ca 0.5 g 5/7 X 2 S 200 IU 5/7 + Ca 0.5 g/gün X 2y Ca 0.5 g/gün X 2y +0.8**F +2.0** F -6.3 Kalsitoninler özellikle son 15 y ld r osteoporoz tedavisinde ilk akla gelen tedavi ajanlar ndan biri olmas na karfl n fraktür oluflumu üzerine etkilerini irdeleyen uzun süreli klinik çal flmalar yetersizdir. Seksenli y llarda kemik dansitometrelerinin de kullan m alan na yeni girmelerinin uyand rd ilgi ile daha çok kemik mineral yo unlu u üzerindeki etkisini irdeleyen k sa süreli klinik çal flmalar tercih edilmifltir. Kalsitoninin fraktür oluflumunu etkisini irdeleyen en kapsaml çal flmalardan birisi PROOF (prevent recurrance of osteoporotic fractures) çal flmas d r. Bu çal flmada en az bir lomber fraktürü olan 1175 postmenopozal kad n olgu intranazal kalsitonin 100, 200 ve 400 IU dozlarda verilerek, plasebo ile karfl - laflt r ld nda, 200 IU intranazal kalsitoninin yeni vertebral fraktür oluflumunu azaltt bulunmufltur. Kalsitonin tedavisi, özellikle yüksek turnover gösteren osteoporozlu olgularda aksiyel iskelette belirgin bir kemik kazanc sa lad, apendiküler kemiklerde ise kayb yavafllatt için önerilmektedir. 84

OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS TON N, KALS YUM VE AKT F D V TAM N METABOL TLER Tablo 2 Postmenopozal yerleflmifl osteoporozlu olgularda sct in BMD üzerine etkisi Yazar Çal flma türü Olgu Say s Doz BMD De iflimi Agnusdei 20 10 10 S 100 IU/gün + Ca 1 g/gün X 1y S 100 IU günafl r + Ca 1 g/gün X1y Ca 1 g/gün X1y +0.8**F +2.0** F -6.3 Beek Jensen pc 29 29 S 200 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X2y Ca 0.5 g/gün X 2y +2.4 +.17 17 20 19 S 200 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X1y Ca 0.5 g/gün X 1y Tedavisiz +1.4-0.7-2.8* 40 43 41 40 S 50 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X2y S 4100 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 2y S 200 IU/gün + Ca 0.5 gün X 2y Ca 0.5 g/gün X 2y +1.7*** +1.7*** +3.0*** +1.0 Thamsborg 9 7 9 8 S 50 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 1y S 100 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X1y S 200 IU/gün + Ca 0.5 g/gün X 1y Ca 0.5 g/gün X 1 y De iflim yok +3.1 +7.6** +1.9 Yüksek turnoverli osteoporoz klinikte posmenopozal olgular n küçük bir bölümünde uzun süreli ve yüksek doz kortizon tedavisi s ras nda, ekstremite ve spinal immobilizasyon durumlar nda ortaya ç kabilir ve bunlara s kl kla fraktür de efllik eder. Kalsitoninlerin yerleflmifl osteoporoz ve fraktürün efllik etti i yüksek turnoverli olgularda tercih edilmesinin bir di er sebebi potansiyel analjezik etkisidir. Kalsitonin tedavisinde 12 ve 18. aylarda direnç geliflece i göz önüne al nd nda siklik tedavi daha uygun bir yöntem gibi gözükmektedir. Yine de kalsitoninlerin uzun süreli etkinli i ve özellikle fraktür oluflumu üzerine etkisi yönünde yeni çal flmalara gereksinim vard r. OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS YUM VE D V TAM N Kalsiyum (Ca) yaflam boyunca kemik döngüsünün formasyon faz nda gerekli bir elementtir. Ca dengesi iskelet için hayati bir önem tafl mamaktad r, çünkü vücuttaki Ca un %99 unun kemiklerde bulundu u göz önüne al n rsa negatif Ca dengesinin kemik kayb yla efl anlaml oldu u ortaya ç kacakt r. Öyleyse; kemik kayb oluflturmayacak Ca dengesini sa layacak Ca miktar ne olmal d r? Yap lan çeflitli çal flmalarda kalsiyum dengesindeki eflik de er bu- 85

TÜZÜN, fi lunmaya çal fl lm flt r; yani kemiklerde ne kayba ne de kazanca yol açan Ca miktar. Negatif Ca dengesine yol açarak kemik kayb na neden olan baz durumlarda Ca al n m n artt rmak da çözüm olamamaktad r, örne in; sigara içmek ve fiziksel inaktivite gibi. Buna karfl n Ca retansiyonunun artmas kemik mineral yo unlu unda artma ve fraktür riskinde azalmaya yol açmaktad r. Buna en tipik örnek idrarda Ca retansiyonuna neden olan tiazid grubu diüretiklerin kemi i koruyucu hatta k r klar azalt c etkisinin çeflitli çal flmalarla gösterilmifl olmas d r. Genellikle yetiflkinler için günde 800 mg Ca al n m n n eflik de er, 1200 mg n ise kemiklerde bir kazan m oluflturabilecek pozitif dengeyi sa layan miktar olarak kabul edilir. Düflük kalsiyum (Ca) al m özellikle ileri yafllarda fraktür riskini art ran önemli bir faktördür. Ayr ca 70 yafl n üzerinde düflük KMY ile koreledir. Negatif kalsiyum dengesi yaflla artmaktad r. Kalsiyum suplementasyonu kemik rezorbsiyonunu azaltmaktad r. Özellikle ileri yafl gruplar nda yap lan çal flmalarda Ca suplemantasyonunun kemik kayb n y lda %2-4 oran nda azaltt n ortaya koymaktad r. Yine kalsiyum al n m yla kalça k r riski azalmaktad r. Yeterli kalsiyum al n m yla osteoporozun gidifli büyük ölçüde kontrol edilebilir. Kalsiyum al m n n artt r lmas her iki cins için de osteoporozun önlenmesinde birinci hedef olmal d r. Günlük kalsiyum ihtiyac Yafl dönemi mg/gün Bebeklik (0-6 ay) 360 Bebeklik (6-12 ay) 540 Çocukluk (1-10 yafl) 800 Puberte (10-16 yafl 1500 Gebelik ve emzirme 19 yafl ve alt 19 yafl ve üstü 2300 1900 Menopoz 1500 Yafll kad n 1500 Yafll erkek 1500 86

OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS TON N, KALS YUM VE AKT F D V TAM N METABOL TLER OSTEOPOROZDA D V TAM N Yafll larda düflük D vitamini düzeyi omurlar ve ön koldan çok özellikle proksimal femur KMY ile ve dolay s yla femur k r klar ile iliflkili bulunmufltur. D vitamini eksikli i s kl kla sekonder hiperparatiroidizme neden olur bu durum özellikle yeterli günefl fl alamayan ve iyi beslenemeyen huzur evinde yaflayan ya da eve ba ml yafll lar aras nda yayg nd r. D vitaminin etkisi; ntestinal Ca emiliminde art fl PTH sal m nda azalma Kemik formasyonunda art fl Kemik rezorbsiyonunda art fl fleklinde özetlenebilir. Son y llarda alfakalsidol ve kalsitriol gibi aktif D vitamini metabolitleri osteoporoz tedavisinde yayg n olarak kullan m alan na girmifltir. Aktif D vitamini metabolitleri; Vitamin D eksikli i Latent vitamin D eksikli i D vitamini normal, osteoporozlu olgularda kullan lmaktad r. D vitamini eksikli i olmad durumlarda osteporozda aktif D vit metabolitlerinin kullan m amac n Yafllanma ile deride D vitamini sentezinin azalmas Yetersiz günefl fl alma Östrojen eksikli ine ba l olarak 1 alfa hidroksilaz enzim aktivitesinde azalma PTH a renal 1,25 (OH) 2 D3 üretme cevab n n azalmas Kemik formasyonu üzerindeki olumlu etkilerini oluflturmaktad r. Osteoporozun en önemli komplikasyonu olan fraktür oluflumunda D vitaminin; Kas kuvvetini art rmak Nöromüsküler koordinasyonun art r lmas Düflme e ilimini azaltarak kalça k r insidans n azaltmas yönünde etkileri vard r. 87

TÜZÜN, fi Osteoporoz tedavisinde alfakalsidol Erken postmenopozal olgularda KMY üzerine etkisizdir. K r k oluflumu üzerine olan etkisi belirsizdir. Özellikle Japonlarda yap lan çal flma sonuçlar olumludur. Osteoporoz tedavisinde kalsitriol Erken postmenopozal olgularda KMY üzerine etkisiz bulunmufltur. Vertebral k r k oluflumunu azaltt n gösteren çal flmalar mevcuttur Aktif D vitamini metabolitlerinin kemik kayb n önleyici tedavi dozu; Kalsitriol; 0.5-0.75 mikrogram/gün Alfakalsidol; 1-1.5 mikrogram/gün Aktif D vitamini metabolitlerinin en önemli yan etkilerini; Hiperkalsemi Hiperkalsiüri oluflturmaktad r. Bunun için tedaviyi bafllad ktan 4 hafta sonra kan Ca ve idrarda kalsiyum/kreatinin tetkiki yap lmal d r. Sonuç olarak; aktif D vit metabolitleri, erken postmenopozal kemik kayb n önlemek için uygun bir tedavi seçene i de il ve k r k oluflumu üzerindeki etkisini, belirlenmesi için yeni çal flmalara gereksinim vard r. Bu konuda k smen yerleflmifl görüfller; Postmenopozal osteoporozda D vitamini yetersizli i riski varsa Senil osteroporozda (Özellikle eve ba ml olanlar) Kortikosteroide ba l osteroporozda yayg n olarak kullan labilir. KAYNAKLAR 1. Schneye, CR. Calcitonin and treatment of osteoporosis. Mg Med J Jun 1991; 40(6): p. 469-73. 2. Gennari C, Agnusdei D. Calcitonins and osteoporosis. Br J Clin Pract Jul - Aug 1994; 48(4): p. 96-200. 3. Rreginster JY. Management of high turnover osteoporosis with calcitoin. Bone 1992; 13(Suppl 2), p. 37-40 4. Avioli LV. Osteoporosis syndromes: Patient selection for calcitonin therapy. Geriatrics Apr 1992; 47(4): p. 58,61-4. 5. Hansen MA, Christiansen C, Effect of intranazal calcitonin on bone mass and bone turnover in early postmenopausal women. A dose response study. J Bone Miner Res 1992; 7(Suppl 1) p. 140. 6. Gennari C, Agnusdei D, Montagnani M et al. An effective regimen of intranasal salmon calcitonin in early postmenopausal bone loss. Calcif Tissue Int 1992; Apr: 50: 371-3. 7. K, Riis BJ, Christiansen C et al. Effect of salcatonin given intranasally on early postmenopausal bone loss. BMJ 1989 Aug 19; 299: 477-9. 8. K. Effect intranasal salmon calcitonin therapy on bone mass and bone turnover in early postmenopausal women: a dose-response study. Calcif Tissue Int 1994 Aug; 55: 82-6. 9. JY, Dennis D, Albert A et al. 1- Year controlled randomised trial prevention of eralt postmenopausal bone loss by intranasal calcitonin Lancet 1987 Dec 26; 1481-3. 88

OSTEOPOROZ TEDAV S NDE KALS TON N, KALS YUM VE AKT F D V TAM N METABOL TLER 10. JY, Dennis D, Deroisy R et al. Long-term (3 years) prevention of trabecular postmenopausal bone loss with lowdose intermittent nasal salmon calcitonin. J Bone Miner Res 1994 Jan; 9: 69-73. 11. JY, Deroisy R, Lecart MP, et al. A double-blind, placebo-controlled, dosefinding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal lumbar spine bone loss. Am J Med 1995 May; 98: 452-8. 12. K, Lindsay R, Christansen C. Patient responsiness to calcitonin salmon nasal spray: a subanalysis of a 2-year study. Clin Ther 1995 Jul-Aug: 17: 680-5. 13. Gennari C, Agnusdei D, Camporeale a. Effect of salmon calcitonin nasal spray on bone mass in patients with high turnover osteoporosis. Osteoporosis Int 1993; 3 Suppl 1: 208-10. 14. K, Riis BJ, Christansen C et al. Nasal calcitonin for treatment of established osteoporosis. Clin Endocrinol Oxf 1989 Apr; 30: 435-42. 15. Thamsborg G, Storm TL, Sykulski R et al. Effect of different dosse of nasal salmon calcitonin on bone mass. Calcif Tissue Int 1991 May; 48: 302-7. 16. Nielsen NM, von der Recke P, Hansen Ma et al. Estimation of the effect of salmon calcitonin in established osteoporosis by biochemical bone markers. Calcif Tissue Int 1994 Jul; 55: 8-11. 17. Adami S, Passari M, Ortolani S et al. Effect of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995; 17: 383-90. 18. Gennari C, Salmon calcitonin (Miacalcic) nasal spray in prevention and treatment of osteoporosis. Clin Rheumatol 1989 Jun; 8 Suppl 2: 61-5. 19. Lyritis Gf, Tsakalakos N, Magiasis B et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo-controled. Calcif Tissue Int 1991; 49: 369-72. 20. Foti R, Mortorano U, Broggini M. Long-term tolerability of nasal spray formulation of salmon calcitonin. Curr Ther Res 1995 Apr; 56: 429-35. 21. Cummings SR, Nevitt MC, Browner W, Cauley j, Ensrud K, Genant HK et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures: the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet 1993; 341: 72-5. 22. Klesges RC, Ward KD, Shelton ML, Applegate WB, Cantler ED, Palmieri GMA et al. Changes in bone mineral content in male athletes: mechanisms of action and intervention effects JAMA 1996; 276: 226-30. 23. Charles P Jensen FT, Mosekilde L, Hansen HH. Calcium metabolism evaluated by 47Ca kinetics: estimation of dermal calcium loss. Clin Sci 1993; 65: 415-22. 24. Heaney RP. Nutrition and risk for osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, kelsey J, editors. Osteoporosis. San Diego: Academic Press 1996; 483-509. 25. Davson-Hughes B, Harris S, Kramic C, Dallal G, Rasmussen HM. Calcium retentium and hormone levels on high and after adaptation to low calcium diets in black and white women. J Bone Miner Res 1993; 8: 779-87. 26. Nielsen NM, von der Recke P, Hansen MA et al. Estimation of the effect of salmon calcitonin in established osteoporosis by biochemical bone markers. Calcif Tissue Int 1994 Jul; 55: 8-11. 27. Adami S, Passari M, ortolani S et al. Effect of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995; 17: 383-90. 28. Gennari C, Salmon calcitonin (Miacalcic) nasal spray in prevention and treatment of osteoporosis. Clin Rheumatol 1989 Jun; 8 Suppl 2: 61-5. 29. Lyritis GF, Tsakalakos N, Magiasis B et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo-controled. Calcif Tissue Int 1991; 49: 369-72. 30. Foti R, Mortorano U, Broggini M. Long-term tolerability of nasal spray formulation of salmon calcitonin. Curr Ther Res 1995 Apr; 56: 429-35. 89