Prof Dr M Tamer MUNGAN tdmungan@gmail.com A N K A R A Primun Non Nocere
Zararlımı? Yararlımı? Nasıl verilebilir? Kanıta Dayalı Tıp! Eldeki bilgiler? Öneriler Off-Label
PROBİYOTİK Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı ve fizyolojisi üzerinde yararlı etkileri olan canlı mikroorganizmalardır. PREBİYOTİK Bir tür veya sınırlı sayıda birkaç tür mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini seçici olarak stimüle ederek konağı olumlu yönde etkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir. J Am Diet Assoc,2008;108-510-521
Probiotics Watch 2010; Sayı 4: 3
Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri olan, ajanlar normalde barsak florasında var olan ajanlardır. Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde, oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur. Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir şekilde tölare edilirler Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi rapor edilmiştir. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S104-11.
Stomach 10 4 CFU/g Candida albicans Helicobacter pylori Lactobacillus Streptococcus Jejunum 10 5-10 7 CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Colon 10 10-10 11 CFU/g Bacteroides Bacillus Bifidobacterium Clostridium Enterococcus Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Ruminococcus Streptococcus 500 1000 species Duodenum 10 3-10 4 CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Ileum 10 7-10 8 CFU/g Bacteroides Clostridium Enterobacteriaceae Enterococcus Lactobacillus Veillonella
Laktobasillus bakteriemisi: 1/1.000.000 Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon bifidobacterium sepsis :0 *Clin Infect Dis 2003;36(6):775-80. Epub 2003 Mar 5. *Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective. Ann Pharmacother 2007;41(7):1284-7. * Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83(6):1256-64 Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ: İmmünosupresyon Santral sinir sistemi kateterizasyonu İntestinal epitel barierinin bozulması Şiddetli ağır hastalık varlığı
Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi ihtimalinin çok az olması nedeni ile, gebelik kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır. Meta analiz: N>1500 gebe, (32-term) Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine, placebo Bulgular: Malformasyon artışı yok Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542-52.
Probiotiklerin İlk trimesterde kullanımı, fetal malformasyon riskini arttırmamaktadır. Aselton P, et al. First-trimester drug use and congenital disorders. Obstet Gynecol 1985;65(4):451-5. Jick Het al. First-trimester drug use and congenital disorders. JAMA 1981;246(4):343-6.
2 çalışma mevcut Lactobacillus rhamnosus strain GG ve Bifidobacterium lactis - plasebo. Malformasyon: YOK Huurre A, et al. Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a doubleblind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8):1342-8. Epub 2008 May 8. Luoto R, et al. Impact of maternal probioticsupplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2010;103(12):1792-9.
N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile) 1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w), 1-90 gün Laktobasil 510 mg/gün ANOMALİ Prevalens% Probiyotik(+) 2 (%2,1) paramedian yarık dudak, dış kulak anomalisi Kontrol 5 (%2,7) %1,5-5 Edward send, Kloakal ekstrofi, Polidaktili, Dandy Walker, fetal hidrops
1 x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg) 10 ml/kg, Lactobacillus brevis 6 19 günlerde fare 6 28 günlerde Tavşan (Yakabe et al. 2011) Lactobacillus ve bifidobacteria, >36W Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK (Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology Canada31:542 552.)
Lactobacillus and bifidobacteria, 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK (Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews(2):CD003048.)
Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının, immün bir rejeksiyon olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak düşükler önlenememiştir. Vücuttaki regülatuvar T hücreleri (Tregs), CD4+ T helper hücrelerinin, inflamasyon, infeksiyon ve otoimmünite de immün cevap oluşturmasının fren mekanizmalarıdır. Samstein RM, et al. Cell 2012;150:29-38. Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012
Tregs fonksiyonları, konjenital veya akkiz bozularak fetal immün cevap üzerinde etkili olabilir. Treg; Timik (ttreg) OTOİMMÜNİTE SUPRESYON Periferal (ptreg) (FOXP3) DİYET BAKTERİ ALLERGEN YABANCI ANTİJENLERE KARŞI İMMÜN KISITLAMA
ptreg? Probiyotik Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012
Paternal alloantijenlere karşı maternalfetal tölerans, ptregs tarafından aktive edilmektedir. Tedavide supresyondan ziyade, töleransın etkilenmesi esas alınmalıdır. ptregs Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012
Bakteriyel Vajinosis değildir. Flora: aerobic enteric ajanlar; PROBİYOTİK Escherichia coli, Staphylococcus aureus, YARARLI group B streptococcus(gbs), enterococci, Gebelikte, Aerobik Vajinit (AV) sıklığı: %7-25 AV: parabazal hücre artışı!.. Gebelikte anormal flora tesbit edilen olgularda, preterm eylem ve doğum daha sık gözlenmektedir. 2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG
2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542 552 Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor.
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542 552 Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor.
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542 552 Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor.
N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol double-blind study, SONUÇLAR: Probiyotik+ Plasebo Kontrol GDM %13 %36 %34 Gelişme Geriliği BENZER Makrosomi P=0,035 Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103, 1792 1799
Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103, 1792 1799
Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis 10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar N=256 n=85, GDM RİSKİ: Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27 CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002 Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08 CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8
CC kullanımı, NDDM kriterlerine göre daha yüksek oranda GDM sıklığını gösterir. TC GDM prevalensi: %4,48-6,5 (CC kriterleri) Gokcel A, et all. Comparison of the criteria for gestational diabetes mellitus by NDDG and Carpenter and Coustan, and the outcomes of pregnancy. J Endocrinol Investig 2002;25(4):357 61. Satman I, el all. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25(9):1551 6. Erem C, et all. Screening for gestational diabetes mellitus in northeastern Turkey (Trabzon City). Eur J Epidemiol 2003;18(1):39 43. Karcaaltincaba D, et all. (2009) Prevalence of gestational diabetes mellitus and gestational impaired glucose tolerance in pregnant women evaluated by National Diabetes Data Group and Carpenter and Coustan criteria. Int J Gynaecol Obstet
Risk gruplarında Tarama testlerinde sınırda risk olabilecek olgularda DM? Protokol?
Maternal mukozanın, Acinetobacter lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasental TLR gen eksresyonu ile, fetal astma prevensiyonu sağlanmaktadır. Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206: 2869 2877.
Gebelikte probiyotik kullanımının, yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit gelişimini azalttığı gösterilmiştir. Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD006475 N=5 çalışma Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82 CI %95 ( 0,70-0,95 ) Zhu DL, et al.zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2010;12:734 739. RR= 0.80 (95% CI 0.70 0.90) atopik dermatitis 0.78 (0.64 0.97) IgE-associated atopik
Gebelikte maternal beslenme, fetal gelişim üzerine etkilidir. Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal gelişimde etkisi vardır. chronic life-style-related diseases durumlar üzerinde etkisi vardır.
I. Trimesterde, N=256 gebe Amaç: maternal antropometrik değiş üzerine etki? Lactobasillus rhamnosus GG, Bifodobakteriumlaktis kapsülleri Plasebo Çift kör çalışma SONUÇ: Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor NNT(Number Needed to Treat):4
Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu, istenmeyen obstetrik sorunlar yanında, makrosomia olabilmektedir. Probiyotik kullanımı ile: Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir. Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir. Lipoprotein lipaz aktivasyonu İntestinal permeabilite değişimi Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik ajanlarca modüle edilmektedir. Collado Mcet all. Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;88:894e9 Cani PD,, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72. Isolauri E, et al. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des 2008;14:1368e75. de Vries A, et al. High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia. Clin Exp Allergy 2009;39:731e9.
Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin, fetal immün gen ekspresyonu üzerine etkisi? Geç gebelikte, (N=43) C/S yapılacak gebelere 14 gün süre ile probiyotik verildikten sonra doğumda amniotik sıvı ve plasentada PCR ile değerlendiridi.ayrıca mekonyumda PCR TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri varlığı araştırıldı. N=29 olgu tamamlandı; Fetal mekonyum TLR:+ Sezaryen doğum insidansı artıyor! Vaginal doğum ile vaginal florafetus teması azalıyor!!!!! Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak konilizasyonu erken olarak sağlanabilir!
Preterm eylem ve kronik plasentaamnion inflamasyonu ilişkisi üzerinde durulmaktadır. 23-28. haftadaki preterm doğumların yaklaşık %50 sinde plasentada canlı mikroorganizma (+) bulunmuştur. Fetoplasenter yüzeydeki bakteriyel translokasyon bir fizyolojik fenomen olarak düşünülebilir.
Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile artmaktadır. Anormal vaginal flora Aerobik vajinitis Bakteriyel vajinosis İmmün sistem? McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427 35 Donders GG,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496 7 Donati L,et alarch Gynecol Obstet 2010;281:589 600 Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:768 74 Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13 9 Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192:1341 6 McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262
PLASENTA AMNİON-FETAL MEKONYUM TLR : Toll-like receptor
Maternal PROBİYOTİK Suplementasyonu Plasenta-Amnion bakterial DNA(+) Fetal barsakta TLR ekspresyonu Amniotik sıvı Laktobasillus DNA Plasenta Laktobasillus DNA Fetal barsak TLR2 ve TLR3 ekspresyonu Fetal barsak TLR5ve TLR6 ekspresyonu Mukozal İmmün cevabın gelişmesi
Probyotik /Gebelik outcome / N=189 çalışma, 7 tanesi uygun SONUÇLAR: GDM sıklığı azalıyor Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor Preeklampsi sıklığı azalıyor C reaktif protein düzeyi azalıyor Yan etki= YOK Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok
Estrogen + Progesterone
PROBİYOTİKLERİN GENİTAL SİSTEMDE ETKİ MEKANİZMASI Probiyotikler genital ve üriner sistem enfeksiyonlarını azaltırlar. Probiyotikler bu özelliklerini aşağıdaki mekanizmalar ile sağlarlar; a) Vagina ph sının düşürülmesi b) Salgıladıklar H 2 O 2 ve bakteriyosinlerin bakterileri etkisizleştirmesi c) Hastalık yapan bakterilerin mukozaya yapışmasının engellenmesi (yarışmalı inhibisyon). Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Med Microbiol Immunol 2001; 30:49-52
Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR gen ekspresyonu üzerinden feto-plasenter ünitede birtakım, immün ve metabolik programda,olumlu etkiler olmaktadır. GDM Preterm Eylem ve Doğum C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ gösterilmemiştir. Yeni çalışmalara ve Cesaret e ihtiyaç var!
Bakteriyel vajinosiste etkin bir tedavidir Nüks olgularda endikedir
Teşekkürler,