Eriflkinlerde hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Hacettepe hematoloji deneyimi 2001-2005

ARAfiTIRMA Hacettepe T p Dergisi 2005; 36:206-212 Eriflkinlerde hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Hacettepe hematoloji deneyimi 2001-2005 Hakan Göker 1, Salih Aksu 2, brahim C. Haznedaro lu 3, Yahya Büyükafl k 1, Nilgün Say nalp 3, Mehmet Turgut 4, Düzgün Özatl 4, Ebru Koca 2, Deniz Çetiner 2, Osman. Özcebe 3 1 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Ünitesi, Ankara 2 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Ankara 4 Doç. Dr., Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Samsun ÖZET lk başarılı kemik iliği transplantasyonu (KİT) deneyimi 1965 yılında bir akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastasına yapılmıştır. İnsan lökosit antijenleri (HLA) tiplendirmesi tekniği keşfedildikten sonra KİT yapılan hasta sayısı hızla artmıştır. KİT ile ilgili klinik ve moleküler çalışma ve bilgiler arttıkça, KİT ile ilgili mortalitede azalma ve başarılı sonuçlarda artış olmuştur. Granülosit-koloni stimüle edici faktör (G-CSF) vb. büyüme faktörlerinin kullanılmasıyla özellikle otolog kök hücre nakli (KHN) yapılan hastalarda periferik KHN kullanılmasına olanak sağlamıştır. Hematopoietik KHN için pek çok hazırlama rejimi vardır, bunlar ana gruplar olarak, radyasyon bazlı rejimler, radyasyon bazlı olmayan rejimler ve nonmiyeloablatif ya da yoğunluğu azaltılmış rejimler Reduced Intensity Conditioning (RIC) olarak gruplandırılabilir. Transplant sonrası pek çok komplikasyon gelişebilir, bunlar arasında en önemlileri, infeksiyonlar, graft-versus-host hastalığı (GVHH veya GVHD diye adlandırılır) ve hazırlama rejiminde kullanılan ilaç ve radyasyona bağlı organ toksisiteleridir. Bu çalışmanın amacı, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Ünitesi nde 2001-2005 yılları arasında gerçekleştirilen hematopoietik KHN işlemlerinin kesitsel analizini yapmaktır. Ünitemizde bu süre içinde 50 hastaya hematopoietik periferik kandan KHN yapıldı (27 si erkek, 23 ü kadın). Ortalama yaşları 37 (18-62 arası) idi. Hastalardan 8 (%16) ine otolog, 42 (%84) sine allojeneik nakil uygulandı. Allojeneik nakil yapılan dört hastaya miyeloablatif hazırlama rejimi uygulandı, diğer allojeneik nakillerde ise yoğunluğu azaltılmış hazırlama rejimi kullanıldı. Tüm hastalar için median nötrofil engraftmanı 11 gün (3-19 gün), median trombosit engraftmanı 9 gün (0-19 gün) idi. Hastalarımızda infeksiyöz komplikasyonlar, rutin nötropenik hastalara göre daha azdı, çünkü steril odada hepafiltre, pozitif hava basıncı ve laminer hava akımı mevcuttu. Bu da özellikle fungal infeksiyon riskini belirgin olarak azalttı. Kırkdokuz aylık izlem sonrasında 50 hastadan 18 (%36) i eksitus oldu, halen hayattaki 32 (%64) hastanın, tüm 50 hasta ele alındığında %14 (7/50) ü hastalıklı olarak, %50 (25/50) si ise halen hastalıksız olarak yaşamaktadır. Median 14.5 aylık (1-49 aylık) takip sonunda Kaplan-Meier analizi ile hesaplanan 48 aylık hastalıksız sağkalım [Disease Free Survival (DFS)] %38.9, total sağkalım [Overall Survival (OS)] ise %49.2 idi. KİT ünitemizde sıklıkla uygulanan yoğunluğu-azaltılmış ve intravenöz (IV) busulfan kullanılarak yapılan RIC allojeneik periferik kan KHN lerde ise Kaplan-Meier analizi ile hesaplanan 48 aylık OS %65.6, 48 aylık DFS ise %49.5 idi. G R fi ve AMAÇ İlk kayıtlı insan kemik iliği transplantasyonu (KİT) deneyimi 1939 yılında altına bağlı olarak aplastik anemisi gelişen hastaya, aynı kan grubundan olan erkek kardeşinden yapılmıştır. Transplantasyon başarılı olmamış ve hasta beş gün sonra 206 H ACETTEPE T IP D ERG S

Eriflkinlerde hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Hacettepe hematoloji deneyimi 2001-2005 ölmüştür [1,2]. İlk rapor edilen başarılı KİT, 1965 yılında bir akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastasına yapılmıştır [3]. Hasta ilik transplantasyonundan 20 ay sonra relaps ALL nedeniyle kaybedilmiştir. İnsan lökosit antijenleri (HLA) nin 1960 larda keşfedilmesi ile KİT yeni bir safhaya girmiş sonraki çalışmalar, immünkompetan hastalarda engraftmanı sağlamak ve GVHH yi önlemek için, ilik infüzyonu öncesinde immünsüpresif tedavi vermek gerektiğini göstermiştir [4,5]. Daha yakın tarihlerde başlayıp, giderek artan sayıda uygulanmaya başlayan, periferik kök hücreler ile yapılan nakillerle ve transplantasyon biyolojisi ve destek tedavisi uygulamalarındaki hızlı gelişmelerle transplantasyona bağlı mortalite ve morbidite oranı daha az olmaya başlamıştır [6-8]. Ülkemizde ilk allojeneik KİT 1978 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Bölümü nde, ilk otolog KİT ise 1984 yılında, ilk otolog periferik kan hematopoietik hücre transplantasyonu ise 1992 yılında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bölümü nde uygulanmıştır. Kök hücre kaynağı olarak ilk önce kemik iliği kullanılmaya başlanmış, özellikle otolog KİT de daha başarılı olduğu fark edilen periferik kök hücrelerin kullanımı hem otolog hem de allojeneik nakillerde giderek artmıştır [6,7]. Kord kanında ise erişkin periferik kanına göre daha fazla sayıda kök hücre içerdiğinin gösterilmesi ile HLA-uyumlu vericisi olamayan hastalarda ve özellikle pediatrik hasta grubunda kullanımı artmaya başlamıştır. Hematopoietik KHN ve yüksek doz tedavi (YDT) nin, hastalarda ciddi morbidite ve mortalite oluşturma potansiyeli vardır. Bu nedenle KHN planlanan bir hasta, bu tedavi planı kendisine teklif edilirken KHN nin ilkeleri, olası fayda ve zararları, riskleri ve alternatif tedavi seçenekleri hakkında çok ayrıntılı bir şekilde yazılı olarak bilgilendirilmeli ve hastalığın tanısı ile KHN kararı arasındaki süreç, özellikle hastanın daha önce aldığı tedaviler ve bu tedavilere verdiği yanıt ve hastalığın o anki durumu yönünden ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir [8]. HLA sistem antijenleri immün fonksiyon için kritik hücre yüzey molekülleridir. Hasta ve verici arasında doku uygunluğu hem doku reddi hem de nakil sonrası GVHH açısından önemlidir [8-10]. KHN de kullanılan hazırlama rejimleri hastalığın tedavisi ve KHN yapılan hastalarda, greft reddini önleyecek şekilde yeterli immünsüpresyonu sağlamak amacıyla kullanılır. Radyasyonla ya da kemoterapi (KT) ile miyeloablasyon sağlayan rejimler yanında, son yıllarda giderek yaygınlık kazanan nonmiyeloablatif ya da yoğunluğu azaltılmış rejimler [Reduced Intensity Conditioning (RIC)] hazırlama rejimi olarak kullanılmaktadır. Otolog nakil hastalarında kullanılan tümör hücre Cilt 36 Say 4 2005 azaltılması ise teknik olarak zor olmakla beraber, relaps riskinde azalma sağlayabilmektedir [8,9]. İlik nakli sonrasında pek çok komplikasyon gözlenebilmektedir. En sık gözlenen komplikasyonlar normal kişilerde nadir görülen etkenleri de içeren bakteriyel, viral ve fungal infeksiyonlar ve allojeneik KHN yi takiben görülen ve hayatı tehdit eden GVHH dir. RIC allojeneik nakillerden sonra sık görülmemekle birlikte diğer bir önemli komplikasyon da veno oklüziv hastalık (VOD) tır [9,11]. Bu çalışmanın amacı, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Ünitesi nde 2001-2005 yılları arasında gerçekleştirilen hematopoietik KHN işlemlerinin kesitsel analizini yapmaktır. HASTALAR ve YÖNTEM Bu retrospektif çalışmaya 13 Haziran 2001-01 Kasım 2005 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi nde, İç Hastalıkları-Hematoloji bölümünce allojeneik ve otolog periferik kan hematopoietik KHN/KİT yapılan 50 hasta alındı. Bu retrospektif kesitsel analiz daha önce bildirilen hastaların daha uzun süre takip edildikten sonra tekrar yapılan bir istatistiksel değerlendirmesidir [12]. Hastalar Hacettepe Hematoloji-KİT Ünitesi nde veya Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Ünitesi nde tanı konulup izlenen hastalardan ibarettir. Hastalar nakil öncesi aldıkları tanı ve tedavi, nakile hazırlık rejimi, nakil sırasında infüze edilen CD34+ ve mononükleer hücre düzeyi, nakil sonrasında gelişen infeksiyonlar, komplikasyonlar, trombosit, lökosit ve eritrosit engraftman süresi, erken ve geç dönemde gelişen GVHH yerleri, tedavisi ve tedavi sonucu ile değerlendirildi. Nakil yapılacak akut miyelositik lösemi (AML), miyelodisplastik sendrom (MDS) ve ALL hastalarının tanı ve sınıflandırılmasında FAB kriterleri kullanıldı. Orta-yüksek riskli hastalara ilk remisyonda KHN uygulandı. Bir Mantle hücreli lenfoma hastasına otolog KHN kararı IPSS skorlama sistemine göre verildi. Nakil öncesinde allojeneik KHN adaylarının HLA tiplendirmesi yapıldı. HLA sınıf I (A, B, C) serolojik olarak tayin edildikten sonra sınıf II (DR, DQ, DP) moleküler tiplendirme ile tayin edildi. Donör ve hastanın, sitomegalovirüs (CMV) serolojisi, tüm kan ürünlerinin ışınlanmasına dair planlar önceden yapılarak kan bankası ile iş birliği yapıldı. Tüm hastalardan verilen ilaç yan etkileri, nötropeni ve trombositopeniye bağlı gelişebilecek komplikasyonlar ve GVHH hakkında detaylı ve anlaşılır bilgi veren bilgi-işlem onay (konsent) belgesi alındı. Sıklıkla kullanılan RIC allojeneik KHN hazırlama rejimi için hastalar bilgilendirilmiş onam yazılı olarak verdiler. RIC allojeneik protokolü hastanın performans skoru iyi değilse, hasta ayrıntılı bilgilendirildikten sonra bu rejimi tercih etmesi, geçirilmiş fungal vb. oportunistik infeksiyon öyküsü gibi nedenlerle uygulandı. 207

Göker, Aksu, Haznedaro lu, Büyükafl k, Say nalp, Turgut, Özatl, Koca, Çetiner ve Özcebe Tüm hastalarda hematopoietik kök hücre kaynağı olarak periferik kök hücre kullanıldı. Otolog kök hücre toplanması için, siklofosfamid ve sonrasında granülosit-koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ile, allojeneik KHN için ise donörlere G-CSF 2 x 8 µg/kg dozunda beş gün süreyle verildikten sonraki gün kök hücreler mobilize edildi. Bu çalışmada ayrıca, tedavi sonrası hasta takipleri ile yapılan tedavi sonrasındaki, hastalıksız sağkalım [Disease Free Survival (DFS)], total sağkalım [Overall Survival (OS)], hem tüm hastalar hem de belli gruplardaki hastalar için ayrı ayrı değerlendirildi. Hastaların OS ve DFS süreleri Kaplan-Meier analizi ile SPSS 11.5 programı kullanılarak değerlendirildi. Ayrıca, en fazla yapılan işlem olması nedeniyle IV busulfan kullanılarak yapılan azaltılmış yoğunluklu (RIC) hazırlama rejiminin kullanıldığı KHN işlemleri de DFS ve OS açısından Kaplan-Meier analizi ile değerlendirildi. DFS değerlendirilmesinde, sadece hastalık relapsı değil, aynı zamanda ölüme yol açabilen diğer herhangi bir sebep de hastalık relapsı gibi kabul edildi. SONUÇLAR Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Ünitesi nce allojeneik ve otolog KHN yapılan 50 hastanın 27 si erkek, 23 ü kadındı. Yaş ortalaması 37 (18-62) yıldı. Hastaların 42 sine allojeneik, sekizine otolog hematopoietik KHN yapıldı. Allojeneik KHN yapılan hastaların 9 (%18) u ALL, 16 (%32) sı AML, 7 (%14) si KML, 6 (%12) sı aplastik anemi, üçü lenfoma, biri MDS idi; otolog KHN yapılan hastaların 7 (%14) si multipl miyeloma, biri ise mantle hücreli lenfoma idi. Allojeneik KHN yapılan hastaların, birine klasik busulfan/siklofosfamid hazırlama rejimi protokolü, bir hastaya IV fludarabin (30 mg/m 2 x 6 gün)/busulfan ( mg/kg x 4 gün) protokolü, 10 (%20) hastaya 200-600 cgy TBI (total vücut ışınlaması) ve IV fludarabin uygulandı. Sıklıkla kullanılan KİT RIC hazırlama rejimi ise Slavin ve arkadaşları tarafından tarif edilen protokolün benzeri idi [6-8 doz IV busulfan ( mg/kg x 2 gün) ve IV fludarabin fosfat (30 mg/m 2 x 6 gün] ve bu protokol 22 (%44) hastaya uygulandı [10]. Bir hastaya ise sadece bir gün IV busulfan ve IV fludarabin uygulandı ve full donör kimerizm elde edildi. Otolog KHN yapılan sekiz hastadan bir lenfoma hastasına yüksek-doz ICE, 7 (%14 hastaya) sine ise yüksek doz melfalan (180-200 mg/m 2 ) ile hazırlama rejimi uygulandı. Kullanılan hazırlama rejimleri ve hasta listesi Tablo 1 de verilmiştir. Tüm hastalarda nonrelaps transplanta bağlı 100 günlük mortalite %10 (5/50) iken, allojeneik nakil yapılan sadece 2 (%8) hastada ilk 100 günlük mortalite gözlenmiştir. Kasım 2005 tarihine kadar KİT yapılan 50 hastadan 18 (%36) i eksitus olmuştur. Halen hayatta 208 kalan 32 (%64) hastanın, tüm 50 hasta ele alındığında 7 (%14) si hastalıklı olarak, 25 (%50) i ise halen hastalıksız olarak yaşamaktadır. Ölen 18 hastanın eksitus nedenleri Tablo 2 de verilmiştir. Ölen 18 hastanın 9 (%50) unda eksitus nedeni hastalık progresyonu veya relapstır. İzlenilen tüm hastaların 9 (9/50) u, yani hastaların %18 i hastalık progresyonu veya relaps nedeniyle eksitus olmuştur. Bir hasta tam remisyonda ve tam donör kimerizmi varken gelişen sekonder malignansi (özefagus kanseri) tedavisi sırasında depresyon ve hastanın intihar etmesiyle kaybedilmiştir. Allojeneik KHN yapılan 42 hastanın sadece birinde ağır akut cilt, bağırsak ve karaciğer GVHH gelişmiş ve bu hasta akut GVHH ve gelişen infeksiyöz komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmiştir. Beş (%10) hastada ise cilt ve karaciğer kronik GVHH gelişmiştir ve bu hastaların dördü tedaviye yanıt vermiştir. Bir hastada akciğerde bronşiyolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) gelişmiş, steroid tedavisine yanıt vermiştir. Yüz günlük non-relaps mortalite tüm hastalarda %10 (5/50) iken, allojeneik nakil yapılan hastalarda %4 (4/50) idi. Hastalarda nötrofil engrafmanı 11. gün (3-19) ve platelet (trombosit) engrafmanı ise 12. günde (0-19) gerçekleşmiştir. Hastaların 43 (%86) ünde febril nötropeni gelişmiştir. Ünitemizde hastalar transplantasyona alınmadan önce fungal infeksiyon ile gelmediyse laminar-akımlı ve hepafiltreli steril odalarımızda, 5 (%10) hastamızın fungal infeksiyon geliştirdiği gözlendi ki, bu düşük bir orandı. Bir refrakter sekonder AML hastasına babasından, hasta ve yakını onay verdikten sonra, HLA-haplo identik (yarı uyumlu), mis-matched allojeneik KİT yapıldı ki, bizim bilgilerimize göre bu erişkin yaş grubunda ülkemizdeki ilk HLA-haploidentik nakil olabilir. Hasta allojeneik nakil sonrası engrafte oldu, full-verici kaynaklı kimerizm ve komplet remisyona girmesine rağmen nakil sonrası ikinci aydan sonra gelişen CMV pnömonisi ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ile kaybedildi. IV busulfan ile yapılan RIC allojeneik KİT lerde hastaların yaklaşık olarak yarısında Evre II-III mukozit gelişmiş ve bu hastaların çoğunda IV total parenteral nütrisyon (TPN) ve parenteral analjezik uygulaması gerekmiştir. Mukozit nedeniyle hiçbir hastada entübasyon gerekmemiştir. RIC yani yoğunluğu azaltılmış bu hazırlama rejimi [6-8 doz IV busulfan ( mg/kg x 2 gün) ve IV fludarabin fosfat (30 mg/m 2 x 6 gün] ile ünitemizde yapılan allojeneik nakillerden sonra ilginç olarak bizim hiçbir hastamızda ağır, tedavi gerektiren VOD gelişmemiştir. Hastaların OS ve DFS süreleri Kaplan-Meier analizi ile değerlendirildi. Ayrıca en fazla yapılan işlem olması nedeniyle IV busulfan kullanılarak yapılan azaltılmış H ACETTEPE T IP D ERG S

Eriflkinlerde hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Hacettepe hematoloji deneyimi 2001-2005 Tablo 1. Hematopoietik kök hücre nakli yapılan hastalarda kullanılan hazırlama rejimleri Hasta Tanı Transplant tipi Hazırlama rejimi RB Akut miyelositik lösemi (AML) Miyeloablatif BU16/CY BŞ Kronik miyelositer lösemi (KML) Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY FK Miyelodisplastik sendrom (MDS) Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY İY Ağır aplastik anemi Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY Nİ KML Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY SB KML Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY SE AML Nonmiyeloablatif FLU/TBI200cGY AK AML RIC BU8/FLU AKU AML RIC BU8/FLU CC AML RIC BU8/FLU EE ALL RIC BU8/FLU GTK ALL RIC BU8/FLU HY AML RIC BU8/FLU HAŞ AML RIC BU8/FLU HT AML RIC BU8/FLU MU ALL RIC BU8/FLU MT ALL RIC BU8/FLU ÖG ALL RIC BU8/FLU SL ALL RIC BU8/FLU SG AML RIC BU8/FLU MA KML RIC BU4/FLU EA Multipl miyeloma Otolog ICE CE Multipl miyeloma Otolog HD MEL FU Multipl miyeloma Otolog HD MEL MM Multipl miyeloma Otolog HD MEL ŞI Multipl miyeloma Otolog HD MEL SÖ Multipl miyeloma Otolog HD MEL İHA Sekonder AML Haploidentik miyeloablatif BU16/FLU İV ALL Miyeloablatif CY/TBI FP ALL RIC BU8/FLU KA Multipl miyeloma Otolog HD MEL CS KML RIC BU6/FLU SK Ağır aplastik anemi RIC CY-ATG SY AML RIC BU8/FLU MKB Ağır aplastik anemi RIC CY-ATG FÇ KML RIC BU6/FLU VŞ Refrakter lenfoma Miyeloablatif Cy/TBI GÖ Ağır aplastik anemi RIC CY-ATG AÖ Ağır aplastik anemi RIC FLU/TBI200cGY MÖ Multipl miyeloma Otolog HD MEL SK KML Blastik Kriz - ALL RIC FLU/TBI 800cGy MEG AML RIC BU8/FLU AA KML RIC BU6/FLU HŞ Lenfoma RIC FLU/TBI600cGy NÖ AML RIC BU8/FLU SA Ağır aplastik anemi RIC CY-ATG İA AML RIC BU8/FLU MA AML RIC BU8/FLU ÇD Refrakter Hodgkin lenfoma RIC FLU/TBI600cGy EO AML RIC BU8/FLU Tablodaki sıklıkla kullanılan RIC allojeneik hematopoietik kök hücre nakli rejimi IV Busulfan (Busulfex ) mg/kg x 2 gün (-6 ve -5. günler) + IV Fludarabin 30 mg/m 2 x 6 gün (-10 ve -5. günler arası) + ATG 2.5-5 mg/kg (-4 ve -1. günler arası) hazırlama rejimi Slavin ve arkadaşları tarafından uygulanan şemanın benzeridir. GVHH profilaksisi ise siklosporin 3 mg/kg ve düzeye göre (-2. günden sonra) ve metotreksat 10-15 mg/m 2 transplant sonrası +1., +3. ve +6. günlerde uygulandı. Cilt 36 Say 4 2005 209

Göker, Aksu, Haznedaro lu, Büyükafl k, Say nalp, Turgut, Özatl, Koca, Çetiner ve Özcebe Tablo 2. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Ünitesi nde kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalarda eksitus nedenleri Eksitus olan hastalar Tanı Eksitus nedeni EA Mantle hücre lenfoma Sepsis FU Multipl miyeloma Akut solunum yetmezliği + sepsis MÖ Multipl miyeloma Sepsis + dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) + SSS kanaması İHA Rezistan AML CMV pnömonisi + ARDS MKB Aplastik anemi Sepsis + ARDS Nİ KML Hastalık progresyonu AK AML Sepsis + CMV infeksiyonu RB AML Karaciğer GVHH + CMV infeksiyonu İV ALL Hastalık relapsı HY AML Relaps AML FK MDS Hastalık relapsı CC AML Relaps AML VŞ Rezistan lenfoma Ağır akut GVHH + infeksiyonu HT AML Relaps AML GTK ALL Relaps ALL SL ALL Relaps ALL SE AML İntihar BŞ KML Hastalık progresyonu yoğunluklu hazırlama rejiminin kullanıldığı KHN işlemleri de DFS ve OS açısından Kaplan-Meier analizi ile değerlendirildi. DFS değerlendirilmesinde, sadece hastalık relapsı değil aynı zamanda ölüme yol açabilen diğer herhangi bir sebep de hastalık relapsı gibi kabul edildi. KHN yapılan tüm hastalarda 48 aylık Kaplan Meier analizi ile hesaplanan OS %49.2, DFS %38.9 idi (Şekil 1). IV busulfan (Busulfex ) hazırlama rejimi uygulanan allojeneik KHN lerde ise Kaplan-Meier analizi ile hesaplanan 48 aylık OS %65.6, 48 aylık DFS ise %49.5 idi (Şekil 2). TARTIfiMA Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Ünitesi nde kayıtları elimizde olan ilk KİT 13 Haziran 2001 tarihinde başlamış ve iki yataklı, laminer hava akımı ve hepafiltreli tek odada yapılmıştır. Daha sonra ikinci tek yataklı oda devreye girmiştir. Bu şartlarda Kasım 2005 tarihine kadar sekiz otolog ve 42 allojeneik KHN yapılmıştır. Tüm KİT yapılan 50 hastadan 18 (%36) i hayatını kaybetmiştir. Halen hayatta kalan 32 (%64) hastanın, tüm 50 hasta ele alındığında 7 (%14) si hastalıklı olarak, 25 (%50) i ise halen hastalıksız olarak yaşamaktadır. Ancak bu kaba mortalite (crude-mortality rate) ve sağkalım oranları hastaların tüm takibi boyunca olan istatistiksel durumunu tam olarak doğruya yakın ortaya koymamaktadır. Bu sebeple hastaların sağkalım (sürvival) analizleri SPSS 11.5 ile Kaplan-Meier sürvival analizi yöntemiyle yapıldı. Daha önce kısa takiple rapor ettiğimiz hastaların daha uzun, yaklaşık bazı hastalarda dört yıla varan, 210 izlemleri neticesinde yeniden yapılan analizi ve istatistiksel değerlendirmeleri ile ünitemizdeki allojeneik KİT/KHN ler hakkında daha iyi değerlendirmeye olanak vermiştir [11]. Hesaplanan 48 aylık sağkalım değerleri literatür ile uyumlu idi. IV busulfan kullanılan hasta grubu daha homojen olduğu için bu gruptaki sonuçlar daha anlamlı ve tüm nakiller dikkate alındığında daha olumlu idi. Düşük (azaltılmış)-yoğunluklu (RIC) allojeneik nakillerde kullanılan TBI dozları, 200-600 cgy arasındaydı, bu nedenle gerek organ toksisitesi gerekse TBI ile artan mortalite oranı bu hastalarda fazlaca gözlenmedi. Pek çok merkezde de uygulanan kök hücrelerinin periferik kandan toplanması işlemini ünitemizde de başarı ile uygulamaktayız. Halihazırda allojeneik ve otolog KHN yapılan hastaların hemen hepsinde periferik kan KHN uygulanmıştır. Tüm hastalarda non-relaps transplanta bağlı 100 günlük mortalite %10 (5/50) iken, allojeneik nakil yapılan hastalarda %4 (2/50) olarak gözlenmiştir. Bunu etkileyen en önemli faktör, Slavin ve arkadaşları tarafından geliştirilen RIC (yoğunluğu-azaltılmış) KİT hazırlama rejiminin uygulanmasıdır [1,9]. Bu RIC rejimleriyle allojeneik transplanta bağlı erken mortalite ve toksisite bariz olarak azalırken, etkinliğin miyeloablatif rejimlere kıyaslandığında azalmadığı gözlenmiştir ki IV busulfan ile görülen 48 aylık DFS nin %49.5 olması bunun en belirgin göstergesidir. Otolog transplantasyon yapılan hastalarda en önemli sorunlardan birisi kök hücre içine tümör hüc- H ACETTEPE T IP D ERG S

Eriflkinlerde hematopoietik kök hücre transplantasyonu: Hacettepe hematoloji deneyimi 2001-2005 Total sağkalım Hastalıksız sağkalım Şekil 1. Tüm allojeneik kök hücre/kemik iliği transplantasyonu yapılan total sağkalım (OS) ve hastalıksız sağkalım (DFS). Total sağkalım Hastalıksız sağkalım Şekil 2. IV busulfan ile uygulanan RIC (yoğunluğu azaltılmış) hazırlama rejimiyle yapılan allojeneik kök hücre nakillerinde total sağkalım (OS) ve hastalıksız sağkalım (DFS). relerinin karışmasıdır. Uygun hazırlama rejimi kullanılan hastalarda tümör hücrelerinin ayıklanması zor olmakla beraber teknik olarak mümkün olabilmektedir. Son 10 yılda, AML ile ilgili en önemli gelişme, bazı sitogenetik anomalilerin prognozla ilgisinin gösterilmesidir. Hastanın sitogenetik özellikleri, çoğu lösemi uzmanı için transplantasyon zamanının belirlenmesi için en önemli faktördür. İyi sitogenetik prognoz kriteri olan hastalarda, indüksiyon tedavisi sonrası komplet remisyon (CR) gelişenlerde, konsolidasyon sonrası izlem önerilmektedir. İyi prognoz kriteri olanlardan, parsiyel remisyon (PR) ya da relaps olan hastalarda, orta ve kötü prognozlu hastaların indüksiyon ve konsolidasyon KT leri sonrasında uygun akraba donörü varsa allo-kht yapılmalı yoksa HLA uyumlu akraba dışı donörü varsa bu kişiden KHN yapılmalıdır. Bölümümüzde AML hastalarında rutin sitogenetik analiz, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile mutasyonların taranması ve HLA grubu taraması, kardeş ve ebeveynlerden yapılmaktadır. Hastalarda iyi prognoz kriterleri varsa relaps olmadığı sürece KHN yapılmamaktadır. ALL heterojen bir hastalık olduğundan, çeşitli subtipleri; klinik prezentasyon, tedaviye yanıt, laboratu- Cilt 36 Say 4 2005 211

Göker, Aksu, Haznedaro lu, Büyükafl k, Say nalp, Turgut, Özatl, Koca, Çetiner ve Özcebe var parametreleri ve prognoz açısından farklılıklar gösterir. Bu anlamda belirli ALL tiplerinde (matur B,T- ALL) kür şansı %50 oranını aşarken, Philadelphia kromozomu (Ph) veya (BCR-ABL) pozitif ALL de lösemisiz yaşam oranı çok daha azdır. Bu açıdan ALL tanısı almış hastalarda prognostik parametrelerin (immünfenotipleme, sitogenetik, klinik ve laboratuvar özelliklerinin) başlangıçta doğru değerlendirilmesi tedavi ya da KHN kararını etkileyecek önemli seçenektir. Bölümümüzde ALL hastalarında risk faktörü olmadığı durumlarda standart tedavi, yüksek riskli hastalarda allojeneik KHN tercih edilmektedir. Bu şekilde yedi hastaya KHN yapılmıştır, dokuz ALL hastasından dördü relaps olmuş, diğer beş hasta ise hastalıksız olarak takip edilmektedir. Bu sonuçlar ile istatistiksel analiz yapmak uygun olmamakla beraber, bu IV busulfan + fludarabin uygulanan RIC allojeneik nakiller AML hastalarında daha iyi, ALL hastalarında ise yeterince etkin bir şema olmayabileceği izlenimi edinilmektedir. Yine de bazı özel koşullarda (yaş, infeksiyonlar gibi), düşük yoğunluklu rejimler ALL hastalarında kullanılabilir. Ancak bu konuda kesin karar vermek için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Tüm hastalarımızın transplantasyon sonrası engraftmanını hızlandırmak, böylece hastaların, nötropenik dönemde infeksiyöz komplikasyonlardan korunması ve hastanede kalış sürelerinin kısaltılması amacıyla G-CSF kullanılmıştır. Yalnızca bir lenfoma hastasına otolog KHN uygulanmış ve bu hasta lökosit engraftmanı sürecinde sepsis sebebiyle eksitus olmuştur. Otolog KHN yapılan miyelom hastalarının birinde işlem sırasında, muhtemelen kök hücreler akciğere sekestre olmuş, hastada akut solunum yetmezliği tablosu gelişmiş ve bu hasta da lökosit engraftmanı olduktan sonra sepsis ile kaybedilmiş ve bir diğer hasta da sepsisten eksitus olmuştur. Sıklıkla 180-200 mg/m 2 IV melfalan ile otolog KİT yapılan çoğu multipl miyelom hastası remisyondadır. Melfalan ile hazırlama rejimi multipl miyeloma için otolog KHN de uygulanan standart rejimdir ve sağkalım üzerine etkisi gösterilmiştir [1]. Solunum sistemi en sık giriş yeri, pnömoni ve sinüzit de Aspergillus a bağlı en sık görülen infeksiyonlardır. KHN sonrası en sık beyin apsesi sebebi Aspergillus tur. Bronkoalveoler lavaj (BAL) da pozitif sonuç, Aspergillus için tanısal olmakla beraber, negatif sonuç ekarte ettirmez. Hepafiltre (high efficiency particulate air filter) ile nozokomiyal Aspergillus infeksiyon sıklığının KİT ünitemizde azaldığı izlenimi edinilmiştir. KHN için kullanılan odalarımızda, hepafiltre ve laminer hava akımı kullanılması dolayısıyla, hastalarımızda fungal infeksiyonlar, özellikle aspergillozis görülme sıklığı, normal dahiliye yatağında KT alan hastalara göre düşüktür. Ancak hastanemizde bu oranlar hesaplanmadığı için, istatistiksel olarak karşılaştırılamamıştır. Yine hastalar düşük yoğunluklu rejim aldıkları ve nötropeni süreleri kısa olduğu için, bakteriyel ve viral infeksiyon sıklığı ve şiddeti de azdır. Bu nedenle ilk 100 gün mortalitesi oldukça azalmaktadır. Ülkemizde halen mevcut KHN merkezlerinin kendi hasta gruplarında transplantasyona ilişkin risk gruplarını ve tedavi sonuçları ile ilişkilerini belirlemeleri ve ortak klinik çalışmalar yürütmeleri özellikle hematolojik neoplazisi olan hastalarda büyük önem taşımaktadır. Son yıllarda giderek artan oranlarda tüm dünyada olduğu gibi ünitemiz ve ülkemizde de başarıyla uygulanan RIC hazırlama rejimleriyle yapılan allojeneik nakillerin ileride çokmerkezli randomize kontrollü büyük klinik çalışmalarla kıyaslanması daha doğru değerlendirmeler sağlayacaktır. Kaynaklar 1. Negrin RS, Blume KG. Allogeneic and autologous hematopoietic cell transplantation. In: Beutler E, Coller BS, et al. Williams Hematology. McGraw Hill Press, 2001; 209-49 2. Osgood EE, Riddle MC, Mathew TJ. Aplstic anemia treated with daily transfusions and intravenous marrow: case report. Ann Intern Med 1939; 13:357. 3. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Succesful allogeneic bone marrow transplantation in man: chimerizm, induced specific tolerance and possible anti leukemic effects. Blood 1965; 25:179. 4. Anasetti C, Amos D, Beatty PG, et al. Effect of HLA compatiibility on engrafment of bone marrow transplants in patients with leukemia or lymphoma. N Engl J Med 1989; 320:197. 5. Storb R, Deeg HJ, Whitehead J, et al. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med 1986; 314:729-41. 6. Bender JG, Unverzagt K, Walker DE, et al. Phenotypic analysis and characterization of CD34+ cells from normal human bone marrow, cord blood, peripheral blood, and mobilized peripheral blood from patients undergoing autologous stem cell transplantation. Clin Immunol Immunopathol 1994; 70:10-8. 7. Campos L, Bastion Y, Roubi N, et al. Peripheral blood stem cells harvested after chemotherapy and GM-CSF for treatment intensification in patients with advanced lymphoproliferative diseases. Leukemia 1993; 7:1409-15. 8. Hematopoietic cell transplantation Blackwell Science 2 nd ed. 1998; 371-381 Williams LA, Mc Carthy PL patient and donor evaluation in: burt RK, Deeg JD, Lothian TS, Santos GW, Bone marrow aspiration Landes Bioscience1st edition. 199-14-21. 9. Kernan NA, Flomenberg N, Dupont B, et al. Graft rejection in recipients of T-cell-depleted HLA -nonidentical marrow transplants for leukemia. Transplantation 1987; 43:842-7. 10. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998; 913:756-63. 11. Aksu S, Goker H, Haznedaroğlu IC, et al. Hematopoietıc stem cell transplantation in adults: Hacettepe hematology experience 2001-2004. Türk Hematoloji-Onkoloji Dergisi (UHOD) 2005; 15:175-83. 212 H ACETTEPE T IP D ERG S