Kök Hücre Nakli: Temel prensipler

Transkript

1 Kök Hücre Nakli: Temel prensipler Doç. Dr. Fevzi ALTUNTAŞ Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kök Hücre Nakli Merkezi

2 KÖK HÜCRE Farklı hücre tiplerine dönüşebilme ve kendisini yenileyebilme gücüne sahip hücrelerdir İhtiyaç olduğu zaman kendilerinden sonraki hücrelere farklılaşarak, hücrelerin gelişimini, olgunlaşmasını ve çoğalmasını sağlarlar

3 Kök Hücre = CD34+ hücre Kök hücreler yüzeyinde belli bir protein eksprese etmektedirler: CD34 CD34+ hücreler akım sitometrik yöntem kullanılarak ölçülebilir Çok kısa zaman dilimi içinde kök hücreyi tespit etmek için kullanılan indirekt bir teknik Birkaç saat zama alır

4 Hematopoetik kök hücre nakli Tarihçe

5 Hematopoetik Kök Hücre Nakli Hayalden gerçeğe :Nostalji İlk kez II. Dünya Savaşı esnasında 350 R maruz kalmış köpeklere sağlıklı köpeklerden kemik iliği infüzyonu 1957 Thomas ve Ferrebee, hematolojik maligniteli 6 hastada ışınlama sonrası iv sağlıklı kişilerden kemik iliği infüzyonu Rekers PF, ve ark, Arch Surg 1950; 60:

6 Hematopoetik Kök Hücre Nakli Hayalden gerçeğe :Nostalji 1959 Thomas ve ark Terminal lösemili kadın hastaya 850R ışınlamayı takiben ikizinden kemik iliği infüze etti, Hasta hızla iyileşti ve 4 ayda remisyon gözlendi 1972 Thomas ve ark Ciddi aplastik anemide ilk allojenik kemik iliği nakli sonuçunu yayımladı 1975 Thomas ve ark AA li 4 hastada allojeneik kemik iliği nakil sonuçları yayımlandı 2 si uzun dönem yaşadı Donell E. Thomas

7 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990 E. Donnall Thomas Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA

8 Hematopoetik Kök Hücre Kaynakları

9 Hematopoetik Kök Hücre Kaynakları Kemik iliği Periferik Kan Kordon kanı

10 Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücre Toplama (KI >MNH %1-4) Alıcının kilogramı başına ~10-20 ml ilik materyali alınır.

11 VERİCİDEN AMELİYATHANEDE KEMİK İLİĞİ TOPLANMASI

12 Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücre Toplama Amaç: 2-3 x 108 çekirdekli hücre/kg >2 x 106 CD34+ hücre/kg Kemik İliği harvest 10 ml x aspirasyon

13 Periferik Kök Hücre Toplama Çekirdekli hücrelerin %0.05

14 Periferik Kök Hücre Mobilizasyonu PKH Normal KT G-CSF Narayanasami U et al. Blood 2001; 98: KT + GCSF

15 Kordon Kanı Kök Hücre Toplama Çekirdekli hücrelerin %0.3

16 Kord kanı Kök hücreden zengin bir kaynak Miktar az ( cc): toplam kök hücre sayısı/kg başına sınırlı Kök hücreler PK veya Kİ ne göre daha az 50 kg kadar bireyler (çocuk) için yeterli Graft yetmezliği ve engraftman gecikmesi Proliferasyon hızı yüksek Düşük miktarda kök hücre tolere edilebilir 2 x106 CD34+ hücre/kg 2 x107 NC/kg

17 Kordon Kanının İşlenmesi İnfeksiyöz tarama: Sifilis, HIV, HBV, HCV ve CMV taraması yapılmalı Hacim: Toplanan kord kanın hacmi kayıt edilmeli (ortalama 120 cc) Hücre sayısı: MNH (>2x107 /kg) ve CD34+ hücre (>2x106 /kg) sayılmalı HLA tiplemesi yapılmalı Class I serolojik, Class II ise DNA (PCR-SSO veya PCR-SSP)

18 Kordon Kanının Saklanması Bilgisayarlı kademeli dondurucuda dondurulup -196 C de sıvı azot tankına aktarılır En uzun 10 yıl saklanılmış kord kanın başarılı bir şekilde nakilde kullanıldığı bildirilmiştir

19 Kord Kanı Graft rejeksiyon ve GVHH gelişme riski daha düşüktür Kısmi HLA match (4/6) durumu tolere edilebilir Donor bulmayı ve donor havuzu oluşturmayı kolaylaştırmakta Allojeneik (kardeş veya akraba dışı) veya Otolog amaçlı uygulanabilir Akraba dışı kordon kanı ile akraba dışı donörden Kİ/PK KHT yapılması arasında sağ kalım açısından anlamlı fark bulunamamıştır Özellikle pediatrik yaş grubunda, kordon kanı ile KHT, "akraba dışı" donörden yapılan Kİ/PK KHT'ye iyi bir alternatif olabilir

20 CD34 Dozu Otolog KHT > 2 x106 CD34+ hücre/kg Allojeneik KHT > 5 X106 CD34+ hücre/kg Kord Kanı KHT > 2 x106 CD34+ hücre/kg Hematopoetik yapılanma

21 Hematopoetik kök hücre Nakli

22 Hematopoetik kök hücre nakli tipleri Hazırlık rejimi Kaynak Kemik İliği Myeloablatif Periferik Kan Azaltılmış yoğunluk Kord Kanı Verici Allojeneik Akraba Akraba dışı Otolog Singeneik Nonmyeloablatif

23 Allojeneik kök hücre nakli HLA uyumlu sağlıklı vericiden alınan hematopoetik kök hücrelerin Belirli bir hazırlama rejimi ile myeloablatif / tümöroablatif hale getirilmiş alıcıya verilmesi ve Alıcıda vericinin hematoimmünopoetik sisteminin yapılandırılmasıdır

24 ALLOJENEİK NAKİL AKIŞ ŞEMASI KÖK HÜCRE İNFÜZYONU TRANSPLANT ÖNCESİ HAZIRLAYICI REJİM Busulfan **** PROFİLAKSİ ve Destek Cy ** Eritrosit ve Trombosit TRANSFÜZYONLARI

25 TRANSPLANT TİPLERİ Allogenik Transplant CD34+ MYELOABLASYON & İMMÜNOSÜPRESYON Engraftment HLA uygunluk gerekir (HLA- A, B, DR)= 6/6 Kardeş-akraba (Matched Sibling) Uyumlu Akraba dışı (Matched Unrelated) Kemik iliği bankalarından taranan 8 milyon verici ŞİFA MORTALİTE FAZLA, ANCAK KÜR ORANI YÜKSEK (GVTE)

26 Allojeneik KHT komplikasyonları Erken (<100 gün ) İnfeksiyonlar: Geç (>100gün ) İnfeksiyonlar: bakteriyel, fungal, HSV, CMV varicella zoster, kapsüllü bakteriler Akut GVHH: Deri, karaciğer, barsak Kronik GVHH: Artrit, hepatit, malabsorbsiyon, sikleroderma, sikka sendromu, liken, pulmoner hastalık, ciddi efüzyonlar Hemoraji Kronik pulmoner hastalık Graft yetersizliği, aplastik anemi Oto-immün yetmezlik Hemorajik sistit Katarak İntertisyel pnönoni İnfertilite VOD, kardiak yetmezik İkincil maligniteler

27 Allogeneik Transplantasyon Avantajları Graft Vs Tumor (+) Malign hücrelere karşı verici immün cevabı Potansiyel KÜR Dezavantajları Yüksek Mortalite GVHH ( ) Infeksiyonlar profilaktik antibiyotik, antifungal immunsupresif tedavi Graft Rejeksiyonu 1% veya az <60 yaş

28 Otolog Kök Hücre Nakli AMAÇ Kemoterapi ve Radyoterapiye duyarlı tümörlerde kemik iliği aplazisine yol açabilecek kadar yüksek dozda KT ± RT uygulayabilmek.

29 Kök Hücre Mobilizasyonu ve Yüksek Doz Kemoterapi Akış Şeması Mobilizasyon Rejimi Zaman Kök Hücre Yüksek Doz KriyoAferezi prezervasyon Kemoterapi OPKH Nakli

30 TRANSPLANT TİPLERİ Otolog Transplant CD34+ KRİYOPREZERVASYON CD34+ SİTOREDÜKSİYON & MOBİLİZASYON MYELOABLATİF KT ŞİFA Kişinin kendinden kendine nakil Kemik İliği ablasyonu nedeni ile ulaşılamayan terapötik dozlara ulaşma imkanı verir. Hastalığa yenik düşmüş immünite mevcut, Graft versus tümör etkisi yok

31 Otolog Kök Hücre Transplantasyonu Avantajları Düşük mortalite <1% Rejeksiyon (-) GVHH (-) Daha az enfeksiyon 70 yaş ve ilerisi Dezavantajları Düşük kür oranı Graft Vs Tumor (-) Tümör kontaminasyonu

32 Hemopoetik kök hücre nakli Eğilimler

33 Allojeneik Transplant: Alıcı Yaşı Eğilimi Transplant, % yrs yrs yrs yrs >60 yrs NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM 2005

34 Allogeneik Transplant: >20yaş, CIBMTR Verici Tipi Eğilimi Akraba Akraba dışı Transplant NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM 2005

35 Allogeneik Transplant: 20yaş, CIBMTR Verici Tipi ve Kök Hücre Kaynağı Eğilimi Akraba Akraba dışı Kİ veya PK Akraba dışı Kord kanı Transplant NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM 2005

36 Hemopoetik kök hücre nakli Endikasyonlar

37 TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI KUZEY AMERİKA-2005 NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM 2005

38 HASTALIK Akut lösemi (tiplendirilmemiş) AML ALL Undiferansiye akut lösemi Bifenotipik akut lösemi Sekonder akut lösemi Kronik lösemi (tiplendirilmemiş) KML KLL KPL Lenfoma (tiplendirilmemiş) NHL Hodgkin L Plazma hücre hastalıkları (tiplendirilmemiş) Multiple myeloma Plazma hücreli lösemi Plazmasitoma Amiloidozis Diğer solid tümorler Meme Kanseri MDS veya MPS (tiplendirilmemiş) Myelodisplastik sendrom Myeloproliferatif sendrom MDS & MPS Aplastik anemi Immun yetmezlikler Diğer kalıtsal bozukluklar Oto-immun hastalıklar Hemoglobinopatiler Kodlanmayan bilinmeyen TOTAL Hasta İşlem EBMT 2005

39 Standart Tedavide Otolog Transplantasyon Non-Hodgkin Lenfoma Relaps veya bir kısım refrakter NHL %60-65 uzun süreli yaşam PARMA Çalışması CUP Çalışması

40 Standart Tedavide Otolog Transplantasyon Hodgkin Hastalığı Relaps ve refrakter hastalıkta FFTF; % 33 & % 55 Primer refrakter: Relaps : Yuen AR, Blood 1997, 89: Schmitz N. Lancet :

41 Standart Tedavide Otolog Transplantasyon Multiple Myeloma Yaşam süresini 3-5 yıl uzatmakta NEJM: 348/1875,2003

42 Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon Tam remisyonda canlı hasta % Akut Myeloid Lösemi (AML) Donor yok Donor Orta Risk % % % % Tam remisyonda canlı hasta % 100 İyi Risk 100 P=.51 P= Yıl Kötü/çok kötü Risk % 43.4% % 18.4% Bilinmeyen Risk P= Yıl P= Suciu S, et al, Blood. 2003;102:1232.

43 Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon Akut Lenfoblastik Lösemi Yaşam < 60 yaş hastalar Uzun dönem sonuçları yüz güldürücü değil ( 30-40% OS) 100% 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% 60% 60% 1. Tam cevap (n = 192) 50% 50% 40% 40% 2. Tam cevap (n = 188) 30% 20% 30% 20% p-value < % 10% 0% 0% NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM 2005

44 Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon Aplastik Anemi Toplam Yaşam <20 yaş başarı 1.0 >40 yaş başarı Yıllar 4 5