kronik hepatit C de değişen tedaviler

kronik hepatit C de değişen tedaviler reşit mıstık 25.Mayıs.2016 uludağ üniversitesi tıp fakültesi enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji

HCV; Silent Killer = Sinsi Katil Hepatit C büyük oranda kronikleşir ve siroza ilerler içerisinde Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006;3:47 52

Türkiye de yaygınlığı yaygınlığı; kan donör, toplum taraması ve risk gruplarında araştırılmış kan donör çalışmalarında Türk Kızılay ının son yıllardaki verileri farklılık gösteriyor

Türkiye geneli (lokal kan donörleri) Ant-HCV(+) Toplam Sayı % 4.842.347 14693 0.3 (Mıstık R. Hepatit C nin epidemiyolojisi Viral Hepatit 2013)

toplum taramaları VHSD nin yaptığı taramada %0.7 ve TKAD nin çalışmasında anti-hcv %0,95 oranında pozitif bulunmuş. (Gürbüz Y, Tosun S, Balık İ, ve ark. X.Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 1-4 Nisan 2010, Maritim Pine Beach Hotel Antalya, Kongre Kitabı, 2010, s.107; TÜRKHEP ÇALIŞMASI- TKAD verileri Tözün N, Özdoğan O, Çakaloğlu Y ve ark.)

Bursa da Kan Donörlerinde Anti-HCV 1998 1999 22020 0.72 2000 23832 0.71 2001 27466 0.8 2002 22169 0.65 2003 17090 0.8 2004 18810 0.7 2005 21285 0.77 2006 18528 0.62 2007 11201 0.74 2008) 2009 207306 1451 0.7 (1998- (Bal SH ve ark. XIV. Türk KLİMİKı Kongresi. 25-29 Mart 2009, Kervansaray Hotel Lara-Antalya, Kongre Kitabı, 2009, s. 184)

Türk Nefroloji Derneği Grup Sayı % hemodiyaliz 33596 8.5 periton diyalizi 3551 4.8 böbrek transplantı 5209 8.4 (Serdengeçti K ve ark. Registry of the Nephrology, dialysis and transplantation in Turkey, Registry 2010)

HCV epidemiyolojisi değişiyor mu? TASL 2010 HCV prevalansı 0,9%. Tanı ve tedaviye erişim oranı hala çok düşüktür. GT 1b dominant genotiptir 90% Coğrafyamız dinamiklerindeki değişiklikler nedeniyle Genotip dağılımında son dönemde bölgesel farklılaşmalar ortaya çıkabilmektedir >3% GT1 98% 1-2% GT1 50% 0,9 % 95%GT1 Mülteciler 2-3% GT1 60% GT4 ağırlıklı

HCV; Silent Killer = Sinsi Katil Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından silent epidemic / silent killer olarak tanımlanmaktadır. Akut hepatitlerin %10 <, kronik hepatitlerin %30-40 ından, sirozların %30'ından, karaciğer kanserlerinin %30-40'ından sorumludur ve karaciğer transplantasyonunun da en sık nedenleri aarasında 1,2 Türkiye'de HCV pozitifliği ortalama %0.9 civarındadır. 3 Ülkemizde en sık görülen HCV genotipi genotip 1b dir. 3 HCV enfeksiyonu ülkemizde de karaciğer kanserinin en sık nedenleri arasındadır. 2 Karaciğer transplantasyonu nedenleri arasında %20-30 ile 2. sıradadır. Önümüzdeki yıllarda bu oranın artması beklenmektedir. 4 1.WHO General information HCV, Publication No. 21-1075 2. Prof. Dr. Hasan Özkan expert opinion 3. TASL prevalans çalışması 4. Transplantation centers survey

Hepatit C: Genotip Dağılımı Messina, Hepatology, 2015

ECDC, 2010

1994-2004 902 855 94.8 1 25 2.8 2 4 0.4 3 10 1.1 4 8 0.9 Karışık 2005-2011 1536 27 1392 1.8 90.6 2 1 23 1.5 3 78 5.1 4 16 1.0 Karışık. (Genotipler Türkiye Veri Derlemesi, 2012)

Bursa da KHC li olgularımızda %90 genotip1 (250 olguda) (Ağca H, Kazak E ve Mıstık R. KLİMİK Kongresi 13) Bursa da hemodiyaliz ve böbrek tx hastalarında 29/30 (%96.3) genotip 1 (Coşkun Y, Sayan M, Mıstık R, Dilek K. Viral Hepatit Derg 2005;10:28.)

ECDC, 2010

SVR (%) PEG+RIBA ile tedavi 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 42 51% 76 82% Genotype 1 Genotype 2,3 SVR rate in genotype 4: 50 77% Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; Fried MW, et al. N Engl J Med 2002;347:975 82. PEG-IFN: pegylated interferon; RBV: ribavirin; SVR:sustained virological response

KVY (%) Tedavideki süreç 100 80 60 59 75 78 92 40 20 2 7 İFN 16 28 İFN + RBV 42 54 Peg-İFN + RBV TLV/ BOC + Peg-İFN + RBV SOF + Peg-İFN + RBV

Mevcut tedavilerin etkinlik yönünden yetersiz olduğu bilinmektedir. Başarı olasılığı %48 IL 28 B non CC de yanıt olasılığı %75 azalır viral yük yüksek ise üçtebire 1 düşer. Mevcut tedavilerin tamamı Pegile interferon ve Ribavirin içermektedir. Bu iki tedavi ajanının kontrendike olduğu tüm hastalar tedavisiz durumdadır Başarı olasılığı Sirotik hastalarda;%40-50 Deneyimli hastalarda; %14-70 Hiç yanıtsız ve kısmi yanıtsız, ileri evre deneyimlililerde çok düşük yanıt oranları! %14 2,3,4 1.Baran B. UGH 2011;S27 2.Kwo PY. Liver Intern 2012 3.Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 4. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

Mevcut tedaviler neden kısıtlı etkinliğe sahiptir? Tedavi çok zor ve dikkatle izlenmesi gereken bir tedavidir. Hekim hastayı riske edemez/hasta tedaviyi istemez. Hastanın IL 28 B non CC, yüksek başlangıç viral yükü, yüksek vücut ağırlığı, ya da sirozu gibi olumsuz prediktif faktörleri vardır ve hastada mevcut tedavi yeterince etkili değildir! Hasta tedaviyi tolere edemez, bırakır ya da yanlış alır.

HCV; Silent Killer = Sinsi Katil Dekompansasyon ve karaciğer kanseri kırılma noktası Siroz gelişimi kırılma noktası HCV enfeksiyonu nedenli ölüm oranlarının içinde bulunduğumuz dekat ile birlikte dramatik olarak artması beklenmektedir.

All-cause mortality (%) Liver-related mortality or liver transplantation (%) HCV; Silent Killer = Sinsi Katil HCV ye bağlı sağkalım oranları, fibrosis evresinin ilerlemesi ile artmaktadır. 30 Tüm nedenlere bağlı mortalite 30 Karaciğer ilişkili mortalite/transplantasyon P<.001 P<.001 20 20 10 Without SVR 10 Without SVR With SVR With SVR 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (y) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time (y) Van der Meer A, et al. JAMA 2012;308:2584 93

IFN temelli tedavilerin kısıtlılıkları uzun tedavi süresi enjeksiyon gerekliliği kompleks pozoloji IFN suz rejimlere göre daha düşük başarı yüksek yan etki sıklığı IL28B gen polimorfizmine bağımlı etkililik daha önce IFN temelli tedavi alan hastalarda düşük etkililik

bölgemizdeki hastalarda IL28B rs12979860 ve rs8099917 polimorfizmleri ve KVY üzerine etkileri araştırıldı, çalışmaya kronik hepatit C enfeksiyonu olan, 18-70 yaş arasında 93 hasta alındı. Hastaların %60,2 si kadındı. hastaların %44,1 inde kalıcı viral yanıt elde edildi HCV genotip 1 ile enfekte 65 hastada KVY oranı % 32,3 idi. HCV genotip 3 ile enfekte 5 hastada KVY oranı %80, HCV genotip 4 ile enfekte 6 hastada KVY oranı %33,3 idi (Çekiç Mor G Uzmanlık Tezi-2015).

sonuç-1 Türkiye de kan donörlerinde %0.3 toplum taramalarında %0.7 ve 0.95 talesemi, hemodiyaliz, hemofili, organ transplant alıcıları, i.v.u.k. lar rezervuar Türkiye de ve Bursa da genotip 1 ağırlıklı olarak bulunur (yaklaşık %90)

sonuç-2 IFN lu rejimle kür sağlanamayanlar IFN lu rejimin kontrendikasyonları (sirotik, transplant, yaşlı, romatolojik hastalar, vaskülitik sendromlar, kardiyak sorunu olanlar, depresyon, kry v.b.) nedeniyle kullanamayanlar IFN u tolere edemeyenler, yan etkiler nedeniyle tedavisi kesilenlerle, alerjisi gelişenler v.b. için yeni rejimlere ihtiyaç duyulduğu açık

Flavivirideae ailesinde Hepacivirus genusunda Zarflı Genomu tek sarmallı ve pozitif polariteli RNA içeriyor

HCV genom organizasyonu Bartenschlager R et al. Nature 2013;11:482-496..

Hepatit C virusu Tutunma: Virus karaciğer hücresine reseptör aracılığı ile bağlanır. Bu işlem için en az dört farklı protein gerekir Penetrasyon ve giriş: Karaciğer hücresi içe doğru kıvrılıp virusu alır Füzyon sonrası viral RNA salınımı: Virus protein kılıfından soyunur RNA hücre içine salınır Karaciğer hücresi reseptör molekülleri Viral protein sentezi: Viral RNA karaciğer hücresini kullanarak kendi proteinlerini sentezletir Viral protein işlenmesi: Karaciğer enzimleri sentezlenen viral proteinleri uygun biçimde keser hazırlar Hücre nükleusu Karaciğer hücresi Hepatit C nin yaşam döngüsü Replikasyon: Yüzlerce HCV RNA kopyası sentezlenir Viral montaj: Protein kapsid RNA yı çevreleyip yeni viriyonları oluşturur Tomurcuklanma: Hücre içi sıvı içeren bir kesede immatür virus tomurcuklanır Sekresyon: İmmatür HCV hücre yüzeyine doğru göç eder Salınma: Yeni viriyonlar hücre dışına salınır

Direkt Etkili Antiviraller (DAA) İlk terminoloji STAT-C Specifically Targeted Antiviral Therapies for Hepatitis C İlk kullanıma girenler; birinci jenerasyon NS3/4 serin proteaz inhibitörü 2011 de FDA onayı aldılar Telaprevir Boceprevir

DAA Kombine tedaviye rağmen birinci jenerasyon PI lerine direnç sorunu İkinci ve üçüncü jenerasyon NS3/4A PI NS5A inhibitörleri NS5B polimeraz inhibitörleri Nükleozid inhibitörler; NI Non-nukleozid inhibitörler; NNI Lam BP et al.ther Adv Gastroenterol 2015;8(5):298-312..

NS3/4A gen bölgesi NS3; serin proteaz ve helikaz etkisi olan bifonksiyonel bir enzim kodlar. Helikaz viral RNA replikasyonuna destek olur. Proteaz; NS3-4A, NS4A-4B, NS4B-5A, NS5A-5B arası bölünmeleri sağlar. NS4A NS3 proteaz enziminin kofaktörüdür. NS3/4A kompleksinin oluşumunu sağlar.

Doğrudan etkili antiviral ajanlar C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A Proteaz inhibitörleri (Pİ) Yüksek potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri NS5A inhibitörleri Yüksek potens Multigenotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Telaprevir Boceprevir Simeprevir Danoprevir Faldaprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevir Vaniprevir Sovaprevir Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Samatasvir GS-5885 GS-5816 (Velpatasvir) PPI-668 (Ravidasvir) GSK2336805 ACH-3102 MK-8742 NS5B Nükleoz(t)id ihibitörleri (NI) Orta ve yüksek potens Pangenotipik kapsam Yüksek direnç bariyeri NS5B Non - nükleozid inhibitörler i(nni) Orta potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Sofosbuvir Mercitabine IDX-184 ALS-2200 ABT-072 ABT-333 BI-207127 BMS-791325 GS-9669 Setrobuvir Tegobuvir Dasabuvir Deleobuvir PPI-383 VX222

Doğrudan etkili antivirallerin etkinlik/yan etki profilleri Özellik Proteaz inhibitörü * Proteaz inhibitörü ** NS5A inhibitörü Nük. polimeraz inhibitörü Non -nük. polimeraz inhibitörü Direnç profili Tüm genotiplere etkinlik Antiviral potens Yan etkiler *Birinci jenerasyon **İkinci jenerasyon İyi profil Orta profil Kötü profil

yeni tedaviler

2015 Eldeki Sofosbuvir + Sofosbuvi ribavirin ± pegifn r Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + Simeprevir + sofosbuvir ajanlar Ledipasvir/ dasabuvir Sofosbuvir + sofosbuvir daclatasvir

asunaprevir- daklatasvir Şubat 2016 da grazoprevir + elbasvir. daha sonra velpatasvir, beclabuvir.. X-780.v.b.

Kronik Hepatit C li Genotip 1-4 Olgularda Tedavi Sofosbuvir + Ribavirin + Peg-IFN ve Sofosbuvir + Ledipasvir Kombinasyon Tedavileri

KVY12 li hasta oranı (%) ATOMIC Genotip 1 Tedavi Naiv: SOF + PegIFN + RBV - 24 Hafta Açık etiketli, randomize, çok merkezli faz 2 etkinlik ve güvenilirlik çalışması Tedavi naiv HCV genotip-1, 316 hasta HCV Genotip 1 Tedavi naiv n=316 0 SOF 400 mg/gün + PEG-IFN 180 µg/hafta + RBV 1000-1200 mg/gün Yanıta bağlı olmayan tedavi KVY12 24 36 %93 101/109 Genel

Patients (%) with HCV RNA < 12 IU/ml HCV RNA< 12 IU/ml olan hasta % NIH SPARE:Tedavi-Naiv HCV Genotip 1 Sofosbuvir ve Ribavirin - 24 hafta NIH Part 2: HCV RNA <12 IU/ml 100 80 96 SOF + RBV (low dose) 96 96 88 800 mg Kiloya ayarlı SOF + RBV (weight based) 60 68 40 48 20 0 24/25 24/25 22/25 24/25 12/25 17/25 Hafta 4 24 Hafta tedavi sonu KVY 24 Week 4 Week 24 (End of Tx) SVR24 Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310:804-11 SOF = Sofosbuvir; RBV = Ribavirin

Patients (%) with SVR24 HCV RNA< 12 IU/ml olan hasta % NIH SPARE: Tedavi-Naiv HCV Genotip 1 Sofosbuvir ve Ribavirin 24 hafta NIH SPARE Part 2: Bazal HCV RNA düzeyine göre KVY 24 100 SOF +RBV (Low 800 mg Dose) SOF +RBV (Wt-Based) Kiloya ayarlı 80 60 63 82 78 40 20 0 21 3/14 10/16 9/11 7/9 >800,000 IU/ml <800,000 IU/ml Düzeyi HCV RNA Level

NEUTRINO (Study 110) Tedavi naiv Genotip 1,4,5 veya 6 Kronik HCV SOF + PegIFN + RBV 12 Hafta HCV Genotip 1, 4, 5, 6 Tedavi naiv N=327 Haftalar SOF 400 mg/gün + PEG-IFN 180 µg/hafta + KVY12 RBV 1000-1200 mg/gün 0 12 hafta süre ile 12 24 Yanıta bağlı olmayan tedavi Primer sonlanma noktası: KVY 12 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878 87.

Lawitz et al., N Engl J Med 2013, 368: 1878-1887.

Olguların > % 90 tedavi sonrası 12. haftada KVY 100 91 99 99 90 80 60 40 20 0 299/327 321/325 326/327 2. Hafta 4. Hafta Tedavi sırasında 12. Hafta 295/327 Tedavi sonrası 12. Hafta Lawitz et al., N Engl J Med 2013, 368: 1878-1887.

KVY12 li hasta oranı (%) NEUTRINO (Study 110) Tedavi naiv Genotip1 SOF + PEG-IFN + RBV x 12 Hafta HCV Genotip 1 Tedavi naiv n=292 SOF 400 mg/gün + PEG-IFN 180 µg/hafta + RBV 1000 1200 mg/gün KVY12 Çalışma haftası 0 Yanıta bağlı olmayan tedavi 12 24 100 %90 %91 %81 80 60 40 20 0 27/28 262/292 42/52 Genel Nonsirotik Sirotik Overall Non-cirrhotics Cirrhotics 1/1 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878 87;

Patients (%) with SVR 12 KVY12 li hasta oranı (%) HCV-HIV koinfeksiyonunda Sofosbuvir +Ribavirin 100 PHOTON-1 PHOTON-1: Sofosbuvir + RBV x 12-24 hafta tdv ile 12 hafta KVY 80 60 76 88 67 92 94 40 20 0 87/114 23/26 28/42 22/24 16/17 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Genotype 2 Genotype 3 24-hafta tdv Tedavi naiv 12- hafta tdv 24- hafta tdv Tedavi deneyimli Sulkowski MS, et al. JAMA. 2014;312:353-61.

SOFOSBUVİR FDA onayı 2013 Tedavi naiv genotip 1 ve 4 olgularda Sofosbuvir + Ribavirin + Peg IFN üçlü tedavide kullanılmak üzere

Sofosbuvir + Ledipasvir

Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni) Ledipasvir: NS5A inhibitörü Sofosbuvir : Nükleotit analogu NS5B polimeraz inhibitörü Doz: ledipasvir/sofosbuvir (Sabit doz 90 mg/400mg) Günde bir kez, Tek tablet yemekle veya aç. Endikasyonu: Genotip 1 kronik HCV hastaların tedavisi Yan etki: Halsizlik başağrısı Onay tarihi: 10. Ekim 2014

Genotip 1 Tedavi naiv olgular ION-1

KVY 12, Hasta % ION-1; Genotip 1 Tedavi naiv olgular Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin in HCV 211/214 211/217 212/217 215/217 12-haftalık rejim 24-haftalık rejim Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-98.

KVY 12, Hasta % Patients (%) with SVR 12 ION-1 ; HCV Genotip 1 Tedavi naiv olgular Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin 100 80 Without Siroz olmayan Cirrhosis With Sirozu Cirrhosis olan 100 97 100 100 99 97 100 100 60 40 20 0 179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36 LDV-SOF LDV-SOF + RBV LDV-SOF LDV-SOF + RBV 24-haftalık 12-haftalık rejim rejim Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-98.

Genotip 1 Tedavi Deneyimli Olgular ION-2

ION-2 : Tedavi deneyimli HCV Genotip 1 olgular Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin (Faz 3) Tedavi deneyimli daha önce a) Peg IFN + ribavirin b) HCV proteaz inhibitörü+ Peg IFN 2a + Ribavirin kullanmış tedaviye yanıt alınamamış olgular Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

KVY 12, Hasta % ION-2 Çalışması: Tedavi deneyimli HCV Genotip 1 Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin 102/109 107/111 108/109 110/111 12-haftalık rejim 24-haftalık rejim Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-98.

KVY 12 Hasta % ION-2 Çalışması: Tedavi deneyimli HCV ION-2 Çalışması: Tedavi deneyimli Genotip HCV Genotip 1 1 olgular Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin Siroz olmayan Siroz olan 83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22 12-haftalık rejim 24-haftalık rejim Afdhal N, et al. N Engl J Med.

Genotip 1 Tedavi Naiv Nonsirotik Olgular ION-3

ION-3 Çalışması: Tedavi naiv, nonsirotik HCV Genotip 1 Ledipasvir-Sofosbuvir+/-Ribavirin 8 hafta Ledipasvir-Sofosbuvir 12 Hafta karşılaştırması 202/215 201/216 206/216 12-Hafta 8-Hafta tedavi tedavi Tedavi naiv sirozsuz olgularda LDV+ SOF 8 hafta tedavisi etkili bir tedavidir Ribavirin eklemek veya tedaviyi 12 haftaya uzatmanın ek bir faydası yoktur Kowdley, K, et al. N Engl J Med.

Ledipasvir/Sofosbuvir FDA onayı 2014 Tedavi yanıtsız, ve siroz dahil genotip 1 olgularda kullanılmak üzere Sofosbuvir + Ledipasvir

Kronik Hepatit C li Genotip 1 veya 4 ile İnfekte Hastaların tedavisinde Grazoprevir + Elbasvir ± Ribavirin kombinasyonu etkili mi?

Tedavi deneyimli (Peginterferon/Ribavirin/Telaprevir-boceprevir-simeprevir) 79 olgu Grazoprevir (100mg/gün) + Elbasvir (50mg/gün) + Ribavirin kiloya ayarlı dozda 12 hafta Tedavi sonu 24.hafta KVY %96.2 (76/79) Buti M, Clin Infect Dis. 2015 Sep 14. pii: civ722.

Genotip-1 olgularda (28/30) KVY %93.3 Virolojik olarak tedavi başarısız (63/66) KVY %95.5 Tedavi başlangıcında NS3 ve/veya NS5 dirençli varyantı olan olgularda (33/36) KVY %91.7 Kompanse sirozlu olgularda (32/34) KVY %94.1 Buti M, Clin Infect Dis. 2015 Sep 14. pii: civ722.

Tedavi deneyimsiz siroz ve tedaviye yanıtsız siroz/non-sirotik 253 olguya; Grazoprevir (100mg/gün) + elbasvir (50mg/gün) ribavirinli veya ribavirinsiz kombinasyonu 12 veya 18 hafta tedavi verilmiş. Lawitz E. Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1075-86.

Tedavi süresi Ribavirin Tedavi deneyimsiz sirozlu Tedavi deneyimli sirozlu/non-sirotik KVY 12 Virolojik başarısızlık dışı nedenlerle takipten çıkan-kaybolan Virolojik alevlenme Virolojik relaps 12 haftalık takipten sonra KVY oranları Lawitz E. Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1075-86.

HCV mono enfeksiyonlu genotip-1 ve HCV-HIV koenfeksiyonlu 218 olgu Grazoprevir (100mg/gün) + elbasvir (50mg/gün) ribavirinli veya ribavirinsiz kombinasyonlarla 8 veya 12 hafta tedavi verilmiş. Sulkowski M, Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1087-97.

Tedavi grupları Sulkowski M, Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1087-97.

Tedavi süresi (hafta) Ribavirin HCV mono infeksiyonu HIV/HCV co-inf KVY 12 Virolojik başarısızlık dışı nedenlerle takipten çıkan-kaybolan Virolojik alevlenme Virolojik relaps Grazoprevir + elbasvir tedavisi sonrası KVY 12 hafta sonuçları Sulkowski M, Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1087-97.

HCV genotiplerinde 12 hafta tedavi sonucu KVY 12 oranları Sulkowski M, Lancet. 2015 Mar 21;385(9973):1087-97.

Tedavi deneyimi olmayan(naif,) siroz veya non-sirotik genotip 1, 4 ve 6 olan 421 olguya; Grazoprevir (100mg/gün) + elbasvir (50mg/gün) kombinasyonu 12 hafta Zeuzem S.Ann Intern Med.2015 Jul 7;163(1):1-13

Çalışmanın planlanması Kör periyot Açık etiketli periyot Tedavi grubu Plasebo grubu Zeuzem S.Ann Intern Med.2015 Jul 7;163(1):1-13

Tedavi tamamlandıktan 12 hafta sonra KVY12 oranları Virolojik başarısızlık dışı nedenlerle takipten çıkankaybolan Virolojik alevlenme Virolojik relaps Zeuzem S.Ann Intern Med.2015 Jul 7;163(1):1-13

Evre 4-5 kronik böbrek hastalığı olan tedavi deneyimli/naif genotip-1 HCV li 224 olguya, Grazoprevir (100mg/gün) + elbasvir (50mg/gün) kombinasyonu (111 olgu) veya plasebo (113 olgu) 12 hafta süreyle verildi. Roth D.Lancet.2015 Oct 17;386(10003):1537-45

Olguların; %76(179/235) hemodiyalize giriyor %81 (191/235) Evre-4-5 böbrek hastası %34 Diabetes mellitus %41 Kardiovasküler Hastalık %52 Genotip1 HCV olgusu %80 HCV tedavisi açısından naif %6 Sirotik Roth D.Lancet.2015 Oct 17;386(10003):1537-45

Cinsiyet Yaş Etnik durum Genotip IL B28 Siroz olması HCV-RNA yükü Diyalize girme Evre 4-5 hasar Durumundan bağımsız KVY oranları %97.6-100 Alt gruplarda KVY12 oranlarının irdelenmesi Tedavi deneyimlilerde KVY %95 Naiflerde KVY %100 Roth D.Lancet.2015 Oct 17;386(10003):1537-45

şubat 2016 da ruhsat aldı

Kronik Hepatit C li Genotip 1 ile İnfekte Hastaların tedavisinde Grazoprevir + Elbasvir + Sofosbuvir kombinasyonu etkili mi?

AASLD 2014 - LB-33. C-SWIFT: MK-5172 + MK-8742 + Sofosbuvir in Treatment-Naive Patients With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection, With and Without Cirrhosis, for Durations of 4, 6, or 8 Weeks Tedavi deneyimi olmayan sirotik/non-sirotik genotip- 1 olgularında 4, 6 ve 8 hafta süreyle grazoprevir (100mg/gün) + elbasvir (50mg/gün) + sofosbuvir (400mg/gün) kombinasyonunun etkinliği araştırıldı. Lawitz E, AASLD Annual Meeting Abstracts 2014:LB-33

Non-Sirotik Sirotik Tedavi deneyimsiz Genotip 1 olgularında 8 haftalık tedavide KVY oranları daha yüksek

Grazoprevir + elbasvir özet Naif sirozlu ve tedaviye yanıtsız sirozlu/non-sirotik olgularda 12 hafta, Genotip-1 olgularda 12 hafta ribavirinsiz kullanımı, Kronik böbrek hastalığı olan tedavi deneyimli/naif genotip-1 olgularda 12 hafta kullanımı %90-100 KVY oluşturmaktadır.

Grazoprevir + elbasvir özet Kullanımının kolay, yan etkilerinin az, tedavi süresinin kısa (8-12 hafta), KVY oranı yüksek olması bu kombinasyonun en önemli avantajıdır. Tedaviye başlarken veya tedavi sırasında tanımlanan dirençli varyantların, kalıcı virolojik yanıt ve relaps üzerindeki etkisi araştırılması gereken bir alandır.

The Liver Meeting 2015: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Return to Article Sofosbuvir, Velpatasvir Promising in Several Hep C Genotypes Sofosbuvir ( hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitörü) ve velpatasvir (NS5A polymerase inhibitörü) kombinasyon tedavisi Çift kör çalışma 624 hastaya tek tablet/gün sofosbuvir 400 mg ve velpatasvir 100 mg ve 116 hastaya plasebo verilmiş (Dr Feld and his colleagues, 2015, AASLD)

Table. Sustained Virologic Response Rate at 12 Weeks Hepatitis C Genotype Sustained Virologic Response (%) 1a 98 1b 99 2 100 4 100 5 97 6 100

yine de diğer NS5A-resistant varianta sahip 255 hastada KVY elde edilmiş NS5B-resistant varianta sahip 54 hastanın 4 ünde KVY elde edilememiş; ikisi izleme gelmemiş biri anksiyete atağı nedeniyle ilacı bırakmış diğeri ise uyku sırasında vefat etmiş, araştırıcılar tedavi ile ilgisi olmadığını düşünmüşler

Genotip 3 hariç bu çalışmanın diğer genotiplere çok etkin bir tedavi seçeneği sunduğu ifade edilmiş Çünkü genotip 3 ile enfekte hastalar zor tedavi edilebilen ve ikiden fazla ilacın kombinasyonuna gerek duyulduğu ifade edilmiş

ASTRAL-2 and ASTRAL-3 (online New England Journal of Medicine, Dec 2015) ASTRAL-3, genotip 3 lü hastalarda açık uçlu bir çalışma, KVY 24 haftalık sofosbuvir+velpatasvir de %95; sofosbuvir+ribavirin tedavisinde ise % 80 ASTRAL-2, genotip 2 li hastalarda açık uçlu bir çalışma, KVY 12 haftalık sofosbuvir+velpatasvir de %99; sofosbuvir+ribavirin tedavisinde ise % 94

ASTRAL-4 KVY için en iyi süre ve tedavi kombinasyonu sırasıyla (Genotip 4); 12 hafta sofosbuvir+velpatasvir+ribavirin de %94 24 hafta sofosbuvir+velpatasvir %86 ve 12 hafta sofosbuvir +velpatasvir %83 (N Engl J Med 2015)

tedavi grubunda hematolojik anormallik %1; plasebo grubunda %0 iki grup arasında advers olaylar açısından fark bulunmamış

The Liver Meeting 2015: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Daclatasvir, Sofosbuvir, Ribavirin Effective in Hep C Type 3

The hepatitis C RNA count was at least 6 million IU/mL in 52% of the patients. There were no virologic breakthroughs with the 12-week or 16-week treatment. Table. Outcomes 12 Weeks After Treatment Outcome Sustained Virologic Response, n Relapse, n Death, n Treatment regimen 12 weeks (n = 24) 21 2 1 16 weeks (n = 26) 24 2 0 Overall (n = 50) 45 4 1 Patient characteristic Cirrhosis (n = 36) 31 4 1 Advanced fibrosis (n = 14) 14 0 0 Previously treated (n = 37) 33 3 0

başlangıçta 8 hastada resistance-associated variants (RAVs) bulunmuş biri hariç tümünde KVY, KVY elde edilemeyen hastada NS5A Y93Y/H variantı varmış, rölaps olan 4 hastada NS5A Y93H RAV ı bulunmuş araştırıcılar NS5B te sofosbuvir-ilişkili RAVs ne başlangıçta ne de rölapsta saptamamışlar en sık advers olaylar uykusuzluk%30, yorgunluk %26 ve baş ağrısı %24 olarak bulunmuş ve sadece bir olguda hg düşmüş ve hiçbir olguda tedaviyi kesecek düzeyde advers olay olmamış 12 ve 16 haftalık tedavi rejimleri benzer sonucu vermiş

Kronik hepatit C tedavisinde ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir kombinasyonu

Üç direkt etkili antiviral kombinasyonu Ombitasvir (OBV): HCV NS5A inhibitörü Paritaprevir (PTV): HCV NS3/4A proteaz inhibitörü Ritonavir (RTV): HCV'ye karşı aktif değil, paritaprevirin sistemik etkinliğini artıran CYP3A inhibitörü -Kombine preparat- 12,5 mg ombitasvir / 75 mg paritaprevir / 50 mg ritonavir (viekirax) Dasabuvir (DSV): HCV RNA-bağımlı RNA polimeraz NS5B non - nükleozid inhibitörü 250 mg dasabuvir (exviera ) +

SAPPHIRE-I: Naiv, sirotik olmayan hastalarda tedavi -Çalışma tasarımı- HCV GT1, tedavi naiv, non - sirotik (N=631) n=473 n=158 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV Plasebo OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Feld JJ, et al. N Engl J Med 2014 Apr 24; 370(17): 1594-603.

KVY SVR12 (%) Subtiplere göre KVY 12 oranları ve tedavi sonuçları 100 80 96,2 95,3 98 OBV/PTV/RTV + Sonuçlar DSV + RBV N/n (%) KVY 12 455/473 (96.2) 60 Virolojik başarısızlık 40 20 0 n N 455 473 307 322 148 151 Genel GT1a GT1b Alevlenme 1 (0.2) Relaps 7 (1.5) Yan etkiye bağlı çalışma 3 (0.6) ilacına devamsızlık Tedavi sonrası takipte kayıp 2 (0.4)

SAPPHIRE-II: Tedavi deneyimli, sirotik olmayan hastalarda tedavi- Çalışma tasarımı- HCV GT1, tedavi-deneyimli, non - sirotik (N=394) n=297 n=97 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV Plasebo OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014 Apr 24; 370(17): 1604-14.

Demografik özellikler (2) Hasta özellikleri OBV/PTV/RTV + DSV + RBV (n= 297) Plasebo (n= 97) Fibroz düzeyi (F2 veya F3), n (%) 95 (32) 32 (33) İL28B CC genotipi, n (%) 34 (11.4) 7 (7.2) HCV genotipi, n (%) 1a 1b 173 (58.2) 123 (41.4) 57 (58.8) 40 (41.2) HCV RNA log 10 İÜ/ml, ortalama 6.55 (4.61-7.70) 6.52 (5.20-7.55) Önceki Peg-İFN/RBV tedavisi, n (%) Tam yanıtsız Kısmi yanıtlı Relaps 146 (49.2) 65 (21.9) 146 (49.2) 47 (48.5) 21 (21.6) 29 (29.9)

SVR12 KVY (%) 12 (%) SVR12 KVY (%) Subtiplere göre ve önceki tedavi yanıtlarına göre KVY 12 oranları 100 96,3 96 96,7 100 95,3 100 95,2 80 80 60 60 40 40 20 0 n N 286 297 166 173 119 123 Genel GT1a GT1b Bir hastada suptipleme yapılamamış (%95 güvenlik aralığı)) 20 0 n N 82 86 Önceki nüks 65 65 139 146 Önceki Önceki kısmi yanıtlı tam yanıtsız

Tedavi sonuçları Tüm hastalar (N= 297) PR relaps (N= 86) PR kısmi yanıtlılar (N= 65) PR tam yanıtsızlar (N= 146) KVY 12, n/n (%) 286/297 (96.3) 82/86 (95.3) 65/65 (100) 139/146 (95.2) Virolojik başarısızlık, n (%) Alevlenme 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Relaps 7 (2.4) 1 (1.2) 0 (0) 6 (4.1) Çalışma ilacını erken bırakma,* n (%) 4 (1.4) 3 (3.5) 0 (0) 1 (0.6) *Alevlenme olmaksızın

SVR12 KVY 12 (%) (%) SVR12 KVY 12 (%) (%) SAPPHIRE-I ve SAPPHIRE-II: Etkinlik SAPPHIRE-I: Tedavi naiv GT1 hastalar SAPPHIRE-II: Tedavi deneyimli GT1 hastalar 100 96,2 95,3 98 100 96,3 96,0 96,7 80 80 60 60 40 40 20 0 n N 455 473 307 322 148 151 Genel GT1a GT1b 20 0 n N 286 297 166 173 119 123 Genel GT1a GT1b

PEARL-II: Tedavi deneyimli, sirotik olmayan hastalarda tedavi- Çalışma tasarımı- HCV GT1b, tedavi-deneyimli, non - sirotik (N=179) n=88 n=91 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV OBV/PTV/RTV + DSV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Andreone P, et al. Gastroenterology 2014; 147(2): 359-65.

KVY SVR12 (%) 12 (%) Tedavi sonuçları 100 80 60 96,6 100 OBV/PTV/RT Sonuçlar V + DSV + RBV N/n (%) KVY 12 85/88 (96.6) Virolojik başarısızlık OBV/PTV/R TV + DSV N/n (%) 91/91 (100) 40 Alevlenme 0 (0) 0 (0) Relaps 0 (0) 0 (0) Çalışma ilacını bırakma 2 (2.3) 0 (0) 20 0 n N 85 88 Viekirax OBV/PTV/RTV + Exviera + DSV + RBV + RBV 91 91 Viekirax OBV/PTV/RTV + Exviera + DSV Tedavi bitimi sonrası takipte kayıp 1 (1.1) 0 (0)

PEARL-III: Naiv, sirotik olmayan hastalarda tedavi -Çalışma tasarımı- HCV GT1b, tedavi-naiv, non - sirotik (N=419) n=210 n=209 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV OBV/PTV/RTV + DSV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014; 22; 370(21): 1983-92.

KVY SVR12 (%) (%) Tedavi sonuçları 100 80 60 40 20 n N 99,5 99 209 210 207 209 0 Viekirax + Exviera + Viekirax viekirax + Exviera TM + OBV/PTV/RTV + DSV + RBV* OBV/PTV/RTV exviera RBV* TM + DSV OBV/PTV/RT V + DSV Sonuçlar + RBV N/n (%) KVY 12 209/210 (99.5) Virolojik başarısızlık OBV/PTV/R TV + DSV N/n (%) 207/209 (99) Alevlenme 1 (0.5)* 0 (0) Relaps 0 (0) 0 (0) Çalışma ilacını bırakma 0 (0) 0 (0) Tedavi bitimi sonrası takipte kayıp * Alevlenme olan bir hastada NS5A Y93H polimorfizmi İki hasta takip eilemiemiş, ancak ikisi de KVY 24 e ulaşmış (%95 güvenlik aralığı) 0 (0) 2 (1)

KVY SVR12 (%) (%) PEARL-II ve PEARL-III: Etkinlik 100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 80 60 40 20 0 Genel Önceki tedavi Cinsiyet VKİ Başlangıç viral yük İL28B Maieron A, et al. United European Gastroenterology Week 2014. P0047.

PEARL-IV: Naiv, sirotik olmayan hastalarda tedavi -Çalışma tasarımı- HCV GT1a, naiv, non - sirotik (N=305) n=100 n=205 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV OBV/PTV/RTV + DSV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Ferenci PJ, et al. N Engl J Med 2014 May 22; 370(21): 1983-92.

KVY 12 (%) Tedavi sonuçları 100 80 60 97 90,2 Sonuçlar OBV/PTV/RT V + DSV + RBV N/n (%) OBV/PTV/RT V + DSV N/n (%) KVY 12 97/100 (97) 185/205 (90.2) Virolojik başarısızlık 40 Alevlenme 1 (1) 6 (2.9) Relaps 1 (1) 10 (5.2) Çalışma ilacını bırakma 0 (0) 3 (1.5) 20 n 97 N 100 0 OBV/PTV/RTV Viekirax + Exviera + DSV + RBV + RBV 185 205 Viekirax OBV/PTV/RTV + Exviera+ DSV Tedavi bitimi sonrası takipte kayıp 1 (1) 1 (0.5) (% 95 güvenlik aralığı)

Genotip 1 ile infekte naiv veya tedavi deneyimli, sirotik hastalarda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ± ribavirin kombinasyon tedavisi

TURQUOISE-II: Tedavi naiv veya deneyimli, sirotik hastalarda tedavi -Çalışma tasarımı- HCV GT1, tedavi-naiv veya -deneyimli, sirotik (N=380) n=208 n=172 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Poordad F, et al. N Engl J Med 2014 May 22; 370(21): 1973-82.

KVY SVR12 12 (%) (%) Önceki tedavi yanıtına göre GT1b ile infekte hastalarda KVY 12 oranları 100 100 100 100 100 85.7 100 100 100 80 60 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 hafta 24 hafta 40 20 0 n N 22 22 18 18 14 14 10 10 Naiv PR nüks PR kısmi yanıtlı 6 7 3 3 25 25 20 20 PR tam yanıtsız

TURQUOISE-III: Tedavi naiv veya deneyimli, kompanse sirotik hastalarda tedavi -Çalışma tasarımı- HCV GT1b, tedavi-naiv veya -deneyimli, kompanse sirotik (N=60) n=60 OBV/PTV/RTV + DSV + RBV KVY 12 0 12 24 Çalışma haftası OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) DSV 250 mg 2x1 tablet/gün RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Feld JJ, et al. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease 2015. Poster 226.

SVR12 (%) KVY 12 oranları 100 100 100 100 80 KVY 12 % 60 40 Hastaların tümünde tedavinin dördüncü haftasında HCV RNA değerleri negatifleşmiş Tüm hastalar tedaviyi tamamlamış ve KVY 12 elde edilmiş 20 0 n N 60 60 60 60 60 60 EVY KVY4 KVY12 EVY: Erken virolojik yanıt

Genotip 4 ile infekte hastalarda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± ribavirin kombinasyon tedavisi

PEARL-I: Çalışma tasarımı 48 hafta takip Tedavi naiv Peg-İFN/RBV tedavi deneyimli OBV/PTV/RTV + RBV (N= 42) OBV/PTV/RTV (N= 44) OBV/PTV/RTV + RBV (N= 49) KVY 12 0 12. hafta 24. hafta 60. haftaya kadar OBV/PTV/RTV 25 mg/150 mg/100 mg (sabah 2 tablet/gün) RBV kiloya bağlı olarak günde iki kez Hezode C, et al. Lancet 2015; 385(9986): 2502-9.

KVY 12 (%) Tedavi sonuçları 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 n N 90.9 40 44 OBV/PTV/RTV 100 42 42 OBV/PTV/RTV + RBV 100 49 49 OBV/PTV/RTV + RBV Naiv grupta bir hastada alevlenme ve iki hastada relaps Bu üç hasta da genotip 4d infeksiyonu Virolojik başarısızlık sırasında bulunan direnç ile ilişkili varyantlar (ağırlıklı olarak NS3 te D168V, NS5A da L28S veya L28V) tedavi başlangıcında da var Bu üç hastanın ikisinde İL28B CT, diğerinde ise İL28B TT genotipi Tedavi naiv Tedavi deneyimli

OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV ile yapılan faz III çalışmaların özeti Çalışma Hasta popülasyonu Tedavi şeması KVY 12 (%) Nüks (%) Vir. başarısızlık* (%) SAPPHIRE-I (n=631) GT1, non sirotik, naiv OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=473) Plasebo, 12 hafta (n=158) 96.2 1.5 0.2 SAPPHIRE-I (n=394) GT1, non sirotik, PR deneyimli OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=297) Plasebo, 12 hafta (n=97) 96.3 2.4 0 PEARL-II (n=179) GT1b, non sirotik, PR deneyimli OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=88) OBV/PTV/RTV +DSV, 12 hafta (n=91) 96.6 100 0 0 PEARL-III (n=419) GT1b, non sirotik, naiv OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=210) OBV/PTV/RTV +DSV, 12 hafta (n=209) 99.5 99 0 0.5 0 PEARL-IV (n=305) GT1a, non sirotik, naiv OBV/PTV/RTV + DSV+ RBV, 12 hafta (n=100) OBV/PTV/RTV + DSV, 12 hafta (n=205) 97 90.2 1 5.2 1 2.9 TURQUOISE-II (n=380) GT1, sirotik, naiv ve PR deneyimli OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=208) OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=172) 91.8 95.9 5.9 0.6 0.5 1.7 TURQUOISE-III (n=60) GT1, sirotik, naiv ve PR deneyimli OBV/PTV/RTV + DSV + RBV, 12 hafta (n=60) 100 0 0

OBV/PTV/RTV kombinasyonunun genotip 1 HCV infeksiyonunda kullanım şeması OBV/PTV/RTV DSV OBV/PTV/RTV DSV +RBV *Genotip 1a kompanse sirotik hastalarda OBV/PTV/RTV + DSV +RBV 24 hafta! OBV/PTV/RTV DSV DSV

OBV/PTV/RTV kombinasyonunun genotip 4 HCV infeksiyonunda kullanım şeması OBV/PTV/RTV + RBV *Genotip 4 kompanse sirotik hastalarda OBV/PTV/RTV + RBV 24 hafta! OBV/PTV/RTV

Genotip 1b KHC de Daklatasvir - Asunaprevir İkili Tedavi

Kumada 2014 Phase 3 Study (AI447-026) Day 1 TW8 Futility Rule Week 24 Week 48 Chronic HCV GT 1b N = 222 DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID) Interferon-ineligible-naive/intolerant (N = 135) DCV (60 mg QD) + ASV (100 mg BID) Nonresponders (N = 87) Follow Up Follow Up SVR 12 SVR 24 Primary efficacy endpoint was SVR 24 : the proportion of patients with HCV RNA < 15 IU/mL (target detected [TD] or target not detected [TND]) at 24 weeks after completion of daclatasvir and asunaprevir treatment, including patients who discontinued treatment early Study population included Japanese patients infected with HCV genotype 1b who were interferon-ineligible/intolerant or nonresponders (null and partial) to peginterferon/rbv, and included patients with cirrhosis ( 10%) No comparator group was included due to inability of patients to tolerate the current standard of care (IFN-ineligible/intolerant patients) and due to the relatively low anticipated efficacy of the current standard of care (prior nonresponder patients)

HCV RNA < LLOQ (% of patients) Primary Endpoint (mitt*): SVR 24 (%) 118/135 70/87 188/222 Interferon Ineligible/Intolerant Nonresponders Total *mitt: modified intent-to-treat, all treated subjects High rates of SVR 24 were achieved in both patient populations, those with limited therapeutic options and those typically associated with poor responses to other therapies

Randomize 2:1 DCV + ASV : PBO DCV-DUAL (AI447-028): Global PegIFN/RBV e sıfır veya parsiyel yanıt N = 205 verenler PegIFN/RBV için uygun N = 235 olmayan veya tolere edemeyen a Naif N = 307 DCV + ASV DCV + ASV DCV + ASV DCV-plasebo + ASV-plasebo Stop Takip AI444-026 protokolüne giriş (DCV + ASV 24 hafta süreyle) Tedavisi güç olan popülasyon %30 sirotik hastalar 133 Hafta 0 Hafta 12 %16 daha önce tedavi edilmemiş, %31 yanıt vermeyen ve %47 uygun olmayan/tolere edemeyen %79 HCV RNA düzeyleri yüksek ( 800,000 IU/mL) %69 IL28B non-cc genotipi Manns M, et al. Lancet 2014, doi: 10.1016/S0140-6736(14)61059-X; Kao J-H, et al. EASL 2014, Poster LB-1300. Hafta 24 Hafta 36 Hafta 48 Primer Sonlanım Noktası: KVY 12 a Interferon tedavisine uygun olmayan/tolere edemeyen (daha önce tedavi edilmemiş veya edilmiş) depresyon, anemi/nötropeni veya trombositopeni ile birlikte kompanse ileri fibroz/sirozu (F3/F4) olan hastalar

KVY li hastalar 12, a % KVY li hastalar 12, a % IFN Uygun Olmayan/Tolere Edemeyen ve Yanıtsız Hasta Gruplarında Yüksek KVY Yanıt vermeyen Uygun olmayan/tolere edemeyen Daha önce tedavi edilmemiş Yanıt vermeyen Uygun omayan/ tolere edemeyen Cevapsız Kısmi Tedavi sonrası Hafta 12 veya daha sonra belgelenmiş KVY12 oranları Daha önce tedavi edilmemiş olan: %91 Yanıt vermeyen: %82 uygun olmayan/tolere edemeyen: %83 a 1 doz çalışıma ilacı alan bütün hastalar; tedavi sonrası Hafta 12 de verileri eksik olan hastalar tedavi başarısızlığı sayılmıştır. Manns M, et al. Lancet 2014, doi: 10.1016/S0140-6736(14)61059-X;. 1 3 4

All-Oral Dual Therapy with Daclatasvir and Asunaprevir in Patients with Genotype 1B Infection: Phase 3 Study Results Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli randomize faz 3 HALLMARK DUAL ÇALIŞMASI PEGINF+RBV e cevapsız, kısmi cevaplı, tolere edemeyen, +/- siroz ve naif hastalar; 24 hafta PEGIFN+ İleri fibrozlu Naif 77 hastada Cevapsız SVR12 Kısmı %73 RBV (n=203) (n=119) cevaplı (n=84) SVR12 % 90 82 81 82 Tolere edemeyen (n=235) Viral alevlenme % Ciddi yan etki % 4 13 0 9 6 5 0 7

DCV-ASV Faz 3 (Tüm ) -Sonuçlar Genotip 1b Hastalar KVY (%) 100 90 80 91 89 96 87 82 83 81 100 91 88 90 92 88 85 84 84 70 60 50 40 AI447-028 AI447-026 AI447-031 30 20 10 0 Naïve Relapsers IFN ineligible/ Nonresponders Non-cirrhotics Cirrhotics Age 65 1. Kumada et al. Hepatology June 2014. 2. Manns et al. Lancet published online July 28, 2014 3. Chayma et al. AASLD 2014 Poster 1937

High Sustained Virologic Response to Daclatasvir Plus Asunaprevir in Elderly and Cirrhotic Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1b Without Baseline NS5A Polymorphisms NS5A-L31F/I/M/V ve/veya NS5A-Y93H polimorfizmi tedavi öncesinde yoksa SVR12 genotip 1b hastalarında çok yükseliyor Yaş, siroz, önceki interferon tedavisinden ve başlangıç HCV RNA sayısından bağımsız olarak % 90-100 lere ulaşıyor Japon hastalarda %18, Japon olmayanlarda %12-13 oranında dirençle ilgili polimorfizm (RAPs) saptanmış; KVY elde edilemiyenlerde %93 RAPs, KVY elde edilenlerde %39 RAPs RAPs KVY oranını 54,9 oranında azaltıyor (McPhee F. et al. Adv Ther 2015)

SVR 12 (%) Japon Hastalarda Tedavi ve Başlangıç RAP de KVY 12 Başlangıç Sekans Verisi Olan GT-1b hastalar L31F/I/M/V ve/veya Y93H Var L31F/I/M/V veya Y93H Yok 100 90 Japan (N = 370) 95,4 97,8 90,2 96,6 100,0 80 70 60 50 40 30 39,7 33,3 35,7 45,2 50,0 20 10 0 27 68 288 302 7 21 87 89 Tüm Hastalar Naive Önceki PR Yanıtsız IFN Uygunsuz /İntoleran 5 14 74 82 14 31 112 116 1 2 15 15 Önceki PR Nüks

Post-Marketing Güvenlik Veri Analizi Daklinza and Sunvepra*: 9000 Hasta Verisi- 2015 N Toplam Ciddi Ciddi Olmayan Vaka Sayısı 170 33 153 AO Sayısı 291 48 243 Early Post-marketing Phase Vigilance September 2014 to March 2015

Sonuç 988 HCV GT-1b ile infekte hastaya ait başlangıç NS5A polimorfizmi ile 24 haftalık DCV + ASV tedavisinin etkisi araştırılmış Başlangıç NS5A polimorfizmi L31F/I/M/V ve/veya Y93H en sık görülen değişiklikler olup yaklaşık vakaların %15 inde tespit edilmiş Başlangıç NS5A polimorfizmi taşımayan; önceki tedavi deneyimi, yaş, siroz varlığı gibi özelliklere sahip hasta alt gruplarında %100 e varan KVY oranları gözlenmiş

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir ± Ribavirin for Chronic HCV Genotype 1-Infected Treatment-Naive Patients Hastaların tedavi cevapları, n(%) DCV+ASV+ BCV- 75mg (n = 80) DCV+ASV+ BCV- 150mg (n = 86) Tedavinin 4.haftası 80 (100) 82 (95.3) 21 (100) Tedavinin 12.haftası 75 (93.8) 78 (90.7) 17 (81.0) SVR 12.hafta 71 (88.8) 77 (89.5) 18 (85.7) Viral Breakthrough 2 (2.5) 3 (3.5) 1 (4.8) Relaps 4 (5.0) 2 (2.3) 0 DCV+ASV+ BCV- 75mg+RBV (n = 21) Toplam 187 naif (%10 sirotik hastaların da dahil olduğu) HCV hastasının dahil olduğu çalışmada günde iki kez beklabuvir dozundan ve ribavirin eklenip eklenmemesinden bağımsız genotip 1 hastalarda 12 hafta kullanılabilir olarak görülmektedir Everson GT, et al. Liver Int. 2015

Nisan-2016 da ruhsat aldı

rehberler

Genotip 1 HCV ile infekte hastalar Tedavi seçenekleri SMV + PR Önerilmez SOF + PR Önerilmez SOF + RBV Önerilmez LDV/ SOF Önerilir OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV Önerilir SMV+ SOF ± RBV http://www.hcvguidelines.org Önerilir

Genotip 1 HCV ile infekte naiv hastalar LDV/ SOF* OBV/PTV/RTV + DSV SOF + SMV Genotip 1a, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta+ RBV 12 hafta ± RBV* Genotip 1a, kompanse sirotik 12 hafta 24 hafta + RBV 24 hafta ± RBV* Genotip 1b, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta 12 hafta ± RBV Genotip 1b, kompanse sirotik 12 hafta 12 hafta 24 hafta ± RBV * Q80K mutasyonu yoksa tercih edilmeli!

Genotip 1 HCV ile infekte peg-ifn/rbv deneyimli hastalar LDV/ SOF OBV/PTV/RTV + DSV SOF + SMV Genotip 1a, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta + RBV 12 hafta Genotip 1a, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta+ RBV 24 hafta + RBV 24 hafta ± RBV* Genotip 1b, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta 12 hafta Genotip 1b, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta+ RBV 12 hafta 24 hafta ± RBV * Q80K mutasyonu yoksa tercih edilmeli!

Genotip 1 HCV ile infekte proteaz inhibitörü deneyimli hastalar LDV/ SOF OBV/PTV/RTV + DSV SOF + SMV ± RBV Genotip 1a, sirotik olamayan 12 hafta Hayır Hayır Genotip 1a, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta + RBV Hayır Hayır Genotip 1b, sirotik olamayan 12 hafta Hayır Hayır Genotip 1b, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta + RBV Hayır Hayır http://www.hcvguidelines.org

Genotip 4 HCV ile infekte naiv ve peg-ifn/rbv deneyimli hastalar Tedavi Rejimi Genotip 4 naiv LDV/ SOF 12 hafta Alternatif Rejim OBV/PTV/RTV + RBV 12 hafta* SOF + RBV 24 hafta Genotip 4 naiv SOF + RBV + Peg- İFN 12 hafta SOF + SMV ± RBV 12 hafta Tedavi Rejimi Genotip 4 tedavi deneyimli LDV/ SOF 12 hafta, sirotik ise 24 hafta OBV/PTV/RTV + RBV 12 hafta* SOF + RBV + Peg- İFN 12 hafta SOF + RBV 24 hafta * Sirotik olmayanlarda

HCV genotip 1 veya 4 ile infekte, sirotik olmayan naiv veya peg-ifn/rbv deneyimli hastalar Tedavi HCV Genotip 1a 1b 4 SOF + PR 12 hafta 12 hafta SMV + PR 12 hafta (naiv veya relaps) 24 hafta (parsiyel/ null ) 12 hafta (naiv veya relaps) 24 hafta (parsiyel/ null ) LDV/SOF 8-12 hafta 12 hafta OBV/PTV/RTV + DSV RBV ile birlikte12 hafta 12 hafta Önerilmiyor OBV/PTV/RTV Önerilmiyor 12 hafta + RBV SOF + SMV 12 hafta 12 hafta SOF + DCV 12 hafta 12 hafta Naiv, sirotik olmayan ve bazal HCV RNA düzeyi < 6 milyon İÜ/ml olan hastalarda 8 hafta verilebilir (özellikle F3 fibroz EASL hastalarında) HCV Guidelines. April 2015.

Yeşil: Etkileşim yok Sarı: Potansiyel etkileşim var doz ayarı gerekir Kırmızı: Birlikte kullanılmamalı

AASLD 2015

sonuç -asvir -buvir -previr ruhsat almış yukarıda bahsedilen antivirallere ek olarak yakın bir gelecekte ruhsatlandırılacak birçok farklı kombinasyonları da görebileceğiz

Doğrudan etkili antiviral ajanlar C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A Proteaz inhibitörleri (Pİ) Yüksek potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri NS5A inhibitörleri Yüksek potens Multigenotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Telaprevir Boceprevir Simeprevir Danoprevir Faldaprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevir Vaniprevir Sovaprevir Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Samatasvir GS-5885 GS-5816 (Velpatasvir) PPI-668 (Ravidasvir) GSK2336805 ACH-3102 MK-8742 NS5B Nükleoz(t)id ihibitörleri (NI) Orta ve yüksek potens Pangenotipik kapsam Yüksek direnç bariyeri NS5B Non - nükleozid inhibitörler i(nni) Orta potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Sofosbuvir Mercitabine IDX-184 ALS-2200 ABT-072 ABT-333 BI-207127 BMS-791325 GS-9669 Setrobuvir Tegobuvir Dasabuvir Deleobuvir PPI-383 VX222

Tedavi seçenekleri arttı! Seçilmiş hastalarda proteaz inhibitörleri dahil DEA + peg-ifn + RBV halen önemli bir tedavi seçeneği! KRONİK HEPATİT C İkili veya üçlü DEA kombinasyonları ile %90 ve üzerinde başarılı sonuçlar var! Oral kullanılan DEA kombinasyonları gündemde! Tedavi süreleri kısaldı! Daha az yan etkiler söz konusu! Kullanılan ilaçlar ve virolojik özellikler RBV nin önemini farklılaştırdı! Zor hasta gruplarında da peg-ifn/rbv içermeyen DEA kombinasyonlarının başarısı gösterildi!

teşekkürler

Dünya Sofosbuvir + daclatasvir 2015 Antiviraller Sofosbuvir + ribavirin ± peg- İFN Ledipasvir/ sofosbuvir Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir Simeprevir + sofosbuvir

Dünya Sofosbuvir + GS- 5816 Grazoprevir + elbasvir Daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + ribavirin Sofosbuvir + ledipasvir Paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ombitasvir Simeprevir + sofosbuvir

Dünya Araştırmaları devam eden DEA kombinasyonları Sofosbuvir + GS- 5816 Grazoprevir + elbasvir Daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + ribavirin Paritaprevir/ ritonavir + Sofosbuvir + dasabuvir + ledipasvir Simeprevir + ombitasvir sofosbuvir

Teşekkürler

Türkiye Bir Ömür, Bir Son İçin Bekler İnsan!

Sirotik veya deneyimli hastalar Naiv-sirotik olmayan hastalar Ülkemizdeki geri ödeme koşulları Peg-İFN + RBV 0 4 8 12 24 36 48 Başarı olasılığı: %48 Tedaviye yanıt olasılığı; IL 28B genotipi CC dışı ise %75 azalır Viral yük yüksek ise üçte bire düşer Mevcut tedaviler HCV infeksiyonunu kontrol etmede yetersiz! Birçok hastada defalarca tedavi alıyor TVR+Peg-İFN+RBV Peg- İFN+R BV Peg-İFN + RBV Hastaların tedavi toleransında azalma BOC+ Peg-İFN + RBV Maliyet artışı Viral direnç artışı 0 4 8 12 24 36 48 Başarı olasılığı: Sirotik hastalarda %40-50 Deneyimli hastalarda %14-70 (yanıtsızlarda, kısmi yanıtlılarda, ileri evre fibrozu olanlarda çok düşük yanıt oranları!) Tedaviye yanıt olasılığı; IL 28B genotipi CC dışı ise dörtte bire Viral yük yüksek ise üçte bire düşer : HCV RNA tetkiki gerekliliği

All-oral combinations of direct-acting antivirals may improve efficacy and safety outcomes for patients with hepatitis C virus (HCV) infection, particularly those who are poor candidates for current interferon/ribavirin-based regimens. In this open-label, phase 3 study, 135 interferon-ineligible/intolerant and 87 nonresponder patients with chronic HCV genotype 1b infection were enrolled at 24 centers in Japan. Patients received daclatasvir 60 mg once daily plus asunaprevir 100 mg twice daily for 24 weeks. The primary endpoint was sustained virologic response 24 weeks after treatment (SVR24). This study is registered with Clinical Trials.gov (NCT01497834). SVR24 was achieved by 87.4% of interferon-ineligible/intolerant patients and 80.5% of nonresponder (null and partial) patients; rates were similar in cirrhosis (90.9%) and noncirrhosis (84.0%) patients, and in patients with IL28B CC (84.5%) or non-cc (84.8%) genotypes

. Fourteen patients in each group (12.6%) discontinued dual therapy, mainly due to adverse events or lack of efficacy. Nine nonresponder patients received additional treatment with peginterferon/ribavirin per protocol-defined criteria. The rate of serious adverse events was low (5.9%) and varied among patients. The most common adverse events were nasopharyngitis, increased alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), headache, diarrhea, and pyrexia. Conclusion: Interferon-free, ribavirin-free all-oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for 24 weeks is well tolerated and can achieve a high rate of SVR in patients with HCV genotype 1b who were ineligible, intolerant, or had not responded to prior interferon-based therapy. (HEPATOLOGY 2014;59:2083-2091)

All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study Michael Manns, S Findings This study included 307 treatment-naive patients (205 received daclatasvir plus asunaprevir and 102 received placebo; all randomly assigned patients received the intended treatment), 205 non-responders, and 235 ineligible, intolerant, or ineligible and intolerant patients. Daclatasvir plus asunaprevir provided sustained virological response in 182 (90%, 95% CI 85 94) patients in the treatment-naive cohort, 168 (82%, 77 87) in the non-responder cohort, and 192 (82%, 77 87) in the ineligible, intolerant, or ineligible and intolerant cohort. Serious adverse events occurred in 12 (6%) patients in the treatment-naive group; 11 (5%) non-responders, and 16 (7%) ineligible, intolerant, or ineligible and intolerant patients; adverse events leading to discontinuation (most commonly reversible increases in alanine or aspartate aminotransferase) occurred in six (3%), two (1%), and two (1%) patients, respectively, with no deaths recorded. Grade 3 or 4 laboratory abnormalities were uncommon, with low incidences of aminotransferase increases during the fi rst 12 weeks with daclatasvir plus asunaprevir and placebo in treatment-naive patients ( 2% each). Interpretation Daclatasvir plus asunaprevir provided high sustained virological response rates in treatment-naive

. Fourteen patients in each group (12.6%) discontinued dual therapy, mainly due to adverse events or lack of efficacy. Nine nonresponder patients received additional treatment with peginterferon/ribavirin per protocol-defined criteria. The rate of serious adverse events was low (5.9%) and varied among patients. The most common adverse events were nasopharyngitis, increased alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), headache, diarrhea, and pyrexia. Conclusion: Interferon-free, ribavirin-free all-oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for 24 weeks is well tolerated and can achieve a high rate of SVR in patients with HCV genotype 1b who were ineligible, intolerant, or had not responded to prior interferon-based therapy. (HEPATOLOGY 2014;59:2083-2091)

Lam BP et al.ther Adv Gastroenterol 2015;8(5):298-312..