β Blokör Overdozu Giriş Fizyoloji Farmakoloji ve Patofizyoloji Klinik Teşhis Tedavi Takip β BLOKÖRLER β blokörler klinik pratikte sıklıkla tavsiye edilen ilaçlardır β BLOKÖRLERİN ENDİKASYONLARI MI tedavisi ve proflaksisi Anjina pektoris SVT HKMP Fallot tetralojisi MVP Dissekan aort anevrizması KKY Portal hipertansiyon Esansiyel tremor Diastolik disfonksiyon Migren Tirotoksikoz Glokom Hipertansiyon Sosyal fobi Panik atak Alkol yoksunluğu Lokal anestezik amaçlı β BLOKÖRLERİN ETKİLERİ (-) inotropik ve kronotropik AV iletimde yavaşlama(pr uzaması) Kardiak otomatisitede azalma Kardiak outputta azalma Kalbin O2 ihtiyacında azalma İnfarkt alanında azalma Periferik vazokonstriksiyon Sistolik ve diastolik kan basıçlarında azalma Renin salınımında azalma Bronkokonstriksiyon Glukojenoliz ve glukagonda azalma Lipoliz inhibisyonu Humor aköz salınımı azalır T4 ün T3 e dönüşümü azalır 1
β BLOKÖRLERİN YAN ETKİLERİ Bronkokonstriksiyon KY Sinus bradikardisi AV blok Glukoz intoleransı Hiperglisemi Diabetik hipoglisemi atağının baskılanması VLDL ve trigliseritte artma HDL de azalma Egzersiz toleransında azalma İmpotans Mikrozomal enzim inhibisyonu Sedasyon Hiperpotasemi Kesilme sendromu(anjina) Depresyon Bulantı-kusma Göz-deri sendromu β BLOKÖRLERİN KONTRENDİKASYONLARI KOAH AV blok Bradikardi Perikardit Aort stenozu Varyant anjina Periferik damar hastalığı Psöriazis Feokromasitoma Depresyon Gebelik Diabet β BLOKÖR İNTOKSİKASYONU Acil serviste kazayla ya da kasıtlı olarak alımı sıkça rastlanan bir durum değildir 2001 yılında American Association of Poison Control Center tarafından yaklaşık 12000 β blokör maruziyeti saptanmış Bu maruziyetlerin ¾ ü herhangi bir kasıt olmaksızın alınmış β BLOKÖR İNTOKSİKASYONU Tüm alımların ¼ ü 6 yaş altındaki çocuklar tarafından alınmış Maruz kalanların yaklaşık %20 si şiddetlidir Bugüne kadar β blokör maruziyetlerinden 39 tanesi ölmüştür FİZYOLOJİ β reseptör glikoprotein yapıdadır Hücre içi ikincil haberci olan camp ile Gs proteini aracılığıyla bağlantılıdır Katekolaminler β reseptörlere bağlandığında β reseptörlerin uyarılır ve adenilat siklaz aktive olur 2
FİZYOLOJİ FİZYOLOJİ Adenilat siklaz AMP den camp oluşumunu katalizler camp protein kinazı uyarır Protein kinaz Ca kanallarını fosforilleyerek Ca un hücre içine alınımını sağlar Ayrıca Ca hücresel depolarından da salınır 4 tip β reseptör vardır β1; myokard, böbrek ve gözde bulunur β2; düz ve çizgili kas, karaciğer, pankreas ve adipoz dokuda bulunur β3; yağ dokusunda bulunur β4 FİZYOLOJİ β1: (+) inotropik ve kronotropik Böbrekten renin salınımına sebep olur Lipolizi uyarır Gözde aköz humor üretimini artırır β2: Düz kasları gevşetir Vazodilatasyon Bronkodilatasyon Uterin relaksasyon FİZYOLOJİ Detrusor kasında gevşeme Stres tarafından artırılan lipoliz ve glikojenolizi stimüle eder ve substratlarını artırır; glukoneogenezi uyarır Glukagon ve insulini artırır Tremor FİZYOLOJİ β3: lipid metabolizmasından sorumludur (glukoneogenez, glikojenoliz, lipoliz) β4: (+) inotropik ve kronotropik 3
β blokaj camp üretimini azaltır β1 reseptörün selektif olarak bloke eden toksisitelerde (-) inotropik ve kronotropik etkiler ortaya çıkar β2 reseptör blokajında vazokonstruksiyon, bronkokonstruksiyon ve hipoglisemi ortaya çıkar Membran stabilizan etkisi olan β blokörler kinidine benzer şekilde kardiyovasküler depresyona sebep olur ve bu QRS kompleksinde genişleme ile ilişkilidir Çeşitli β blokörlerin farmakolojik etkileri onların toksisitelerinin özelliklerini belirler Bu özellikler: Kardioselektivite Membran stabilizan aktivite Lipit solubilitesi Parsiyel agonist aktivite Örneğin, lipitte eriyebilen propronolol gibi β blokörler hızla kan-beyin bariyerini geçerek beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlara ulaşmayı başarabilirler Buna ek olarak propronololun, kinidin gibi membran stabilizan etkisi de vardır Bu özellikleri ile propronolol aşırı dozunun SSS etkileri ortaya çıkar yani; mental durumda depresyona ve nöbetlere sebep olur Propronolol gibi membran stabilizan aktiviteye sahip ilaçlar daha kardiotoksiktir Atenolol gibi kardioselektif ilaçların propronolol gibi kardioselektif olmayan ilaçlara göre daha fazla wheezing yapıcı etkisi vadır β blokörler toksik dozlarda kardoselektif etkilerini yitirebilirler Çeşitli β blokörler parsiyel agonist etkiye sahiptir Bu reseptörlerin zayıf uyarımına rağmen yeterli blokaj meydana gelir Bu ajanların başlangıç etkisi bradikardidir Hayvan çalışmalarında toksisite üzerinde Ca ve K homeostazisininde etkili olduğu gösterilmiştir Klinik uyumluluk için bazı farmakokinetik karakteristikler gereklidir: İlacın formulasyonu İlacın absorbsiyon hızı Yağda çözünürlüğü Dağılım hacmi 4
Normal salınımlı β blokörlerin etkileri hızlı ortaya çıkar Pik etkisin 1-4 saatte ulaşırlar Bu nedenle alımdan hemen sonra toksik etkiler görülür Yüksek derecede proteine bağlananlar, geniş dağılım hacmi olanlar ve lipitte çözünen β blokörler fazla kullanışlı değildir Hemodializ atenolol, nadolol ve sotalol için etkili olabilir, çünkü bu ajanlar proteine az bağlanır, hidrofiliktir ve suya benzer bir dağılım hacmine sahiptirler Ajan β Selektif Parsiyel Agonist Membran Stabilizatörleri Lipofilite Acebutolol + + + Zayıf Atenolol + - - Zayıf Esmolol + - - Zayıf Labetolol - - - Orta Metoprolol + - Zayıf Orta Nadolol - - - Zayıf Oksprenolol - + + Orta Pindolol - + + Orta Propronolol - - + Fazla Sotalol - - - Zayıf Timolol - - - Zayıf Labetolol ve karvediol, β + alfa1 reseptör blokajı yaparlar β BLOKÖR TOKSİSİTESİNİN SEMPTOMLARI Kardiak Asemptomatik Hipotansiyon Bradikardi Aritmi Kardiovasküler bloklar Asistol SSS Mental durumda depresyon Psikoz Nöbet Metabolik Hipoglisemi Pulmoner Respiratuar depresyon Apne Bronkospazm 5
β blokör alan hastalarda toksisite belirtileri aşikar olarak ortaya çıkar Bu minimal semptomlardan derin bradikardi ve hipotansiyona kadar geniş bir spektrumda seyredebilir İletim anomalileri, disritmiler ve kardiyojenik şok meydana gelebilir Sıkça geniş kompleksli bradikardiler ortaya çıkar Tipik olarak semptomlar akut alımı takiben 2-4 saat içinde ortaya çıkar Kardiovasküler kollaps nedeniyle aniden ortaya çıkan fenalaşma tabloları yapabilir Bir çok çalışma sonunda propranolol, metoprolol ya da atenolol alımından 6 hafta sonra tedavi gerektiren kardiovasküler depresyon geliştirebileceği gösterilmiştir Sotalol bu kuralın dışında bir istisnadır Sotalol diğer β blokörlerden farklı olarak Vaughan Williams class III antiaritmik olarak değerlendirilir Class III antiaritmikler uzamış QT ye sebep olur, bunun aracılığı ile de ventriküler disritmiler gelişir Prematür ventriküler kontraksiyonlar, bigemine, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes bildirilen aritmilerdir Yavaş salınımlı β blokörlerde ise toksisite bulguları ertelenir Tüm önemli β blokör intoksikasyonlarında sinus nodun baskılanmasına ve iletimin anormalliklerine bağlı olarak kalp hızı yavaşlar Bu etki parsiyel agonist olan β blokör intoksikasyonlarında görülmez Pindolol gibi parsiyel agonist etkisi olan β blokörler hipertansiyon ve taşikardiye sebep olur QT genişlemesi, membran stabilizan etkisi olan propranolol gibi β blokörlerle ilişkilidir Kardiovasküler morbiditenin ilişkili olduğu en önemli faktörlerden biri de Ca kanal blokörleri ve TAD lar gibi kardioaktif ilaçların β blokörlerle birlikte alınmasıdır 6
Birlikte alımın dışında diğer önemli faktör ise β blokörün membran stabilizan etkiye sahip olmasıdır(propronolol, acebutolol, pindolol gibi) Atenolol, sotalol, timolol membran stabilizan etkiye sahip değildir Metoprolol sadece yüksek dozlarda membran stabilizan etkiye sahiptir β blokör toksisitesinin diğer hedefi ise SSS dir SSS i belirtileri mental durum değişiklikleri, koma, psikoz ve nöbettir Bu semptomlar azalmış perfüzyona sekonder ve direk nöronal toksisiteye bağlı olarak gelişir Propronolol gibi lipofilik ajanların SSS ve kardiak toksisite etkileri daha fazladır Çalışmalara göre uzamış QRS kompleksi ile nöbet aktivitesi arasında ilişki vardır Ancak QRS kompleksinin normal olması nöbetlerin olmayacağı anlamına gelmez Status epilepticus sıkça rastlanan bir durumdur Kardioselektif olmayan β blokörler β2 subünit tarafından antagonize edilebilir Kardioselektif olmayan β blokörler bronkospazm ve hipoglisemi gibi metabolik değişikliklere sebep olabilir Çocuklardaki hipoglisemi klinik görünümün gecikmesine sebep olabilir Sık komplikasyonları: Özefageal spazm Mesenterik iskemi ABY 7
TEŞHİS Bazı ilaçlar, kimyasallar ve doğal toksinler bradikardi ve hipotansiyona sebep olur Bunlardan yaygın kullanılanları Ca kanal blokörleri, alfa agonistler ve digoksindir Zakkum gibi bazı bitkilerde kardiak glikozidler içerir ve alımından sonra bazı semptomların ortaya çıkışına sebep olur TEŞHİS Sıklıkla hayvan kaynaklı kardiak glikozid içeren Çin medikal preparatları da bradikardi ve hipotansiyona yol açar Organofosfatlar, siyanid ve hidrojen sülfid de bradikardiye sebep olur β blokör toksisitesinin tanısı klinikle konur İlaç düzeyi ve klinik arasında zayıf bir ilişki vardır TEŞHİS 12 derivasyonlu EKG ve monitörle devamlı ritim takibi gereklidir Laboratuvar testleri renal fonksiyon, glukoz düzeyi, oksijenasyon ve asit- baz durumu ile destek izleme sağlar β blokör haplarının radioopak özelliği olmadığından radiografinin bilgi verici bir özelliği yoktur Ayırıcı Tanı KKY ve pulmoner ödem Epidural hematom Epidural ve subdural enfeksiyon Şok:Hipovolemik,septik,kardiyojenik Torsades de pointes Pediatrik ani ölüm,hipoglisemi,menenjit Toxicite:KKB, cocain, antidepresan, karbamazepin, karbonmonoksit Zehirlenmelerin standart yaklaşımı ile tedaviye başlanır Tedaviye yeterli havayolunun, ventilasyonun ve oksijenasyonun sağlanması ile başlanır Multipl IV yol, tercihen santral venöz kateter sağlanmalıdır 8
Spesifik kardioselektif ilaçlar ile tedavi sonucunda myokardial kontraktilite korunarak, kalp hızı artırılarak kritik organ sistemlerinin perfüzyonu düzenlenir Geçerli tedavi glukagon, adrenerjik agonist, atropin ve fosfodiesteraz inhibitörlerini içerir Gastrointestinal traktın dekontaminasyonu için kullanılan ipeka şurubu β blokör toksisitesinde kullanılmaz Vagal tonus artışı kusma ile ilişkilidir Kusma β blokör maruziyetinden sonra zararlıdır, çünkü kardiovasküler kolaps ile ilişkilidir Ek olarak β blokör intoksikasyonlarında hızlı bir mental durum kaybı gözlenir, bu da kusan bir insanda aspirasyon riskini artırır Oral alımın kontrendike olmadığı durumlarda gastrointestinal dekontaminasyonu sağlamak amacıyla 1gr/kg aktif kömür kullanılabilir Aktif kömür öncesi gastrik lavaj faydalı olabilir Ancak β blokör alımını takiben 1-2 saat içinde yapılmalıdır DE AMAÇ Miyokardiyal kontraktiliteyi ve kalp hızını artırarak kritik organ perfüzyonunu sağlamaktır β blokör toksikasyonunda tedavide kullanılacak ilk ilaç glukagondur Glukagon β reseptör stimulasyonundan bağımsız olarak myokardial adenilat siklazı aktive eder Adenilat siklaz camp oluşumuna sebep olur, bunun da (+) inotropik ve (+) kronotropik etkileri vardır IV yolla verilen glukagon maksimum serum konsantrasyonuna 1 dk içinde ulaşır ve yarılama ömrü 6.6 dakikadır Glukagon ilk olarak bolus ile verilir, bunu takiben glukagon infüzyonu yapılır Glukagonun bolus dozu 0.05-0.15 mg/kg (70 kg bir insan için 3-10 mg); infüzyon dozu ise saatte 1-10 mg dır 9
(+) inotropik ve (+) kronotropik etkisi olan glukagon uzamış periyodda taşiflaksiye sebep olabilir Myokardial etkinin ne zaman ortaya çıkacağı hakkında kesin bilgi yoktur Bulantı ve kusma glukagonun en sık görülen yan etkileridir, bu da özefageal sfinkter gevşemesine bağlıdır Tedavi sırasında hasta refleks insülin artışı nedeniyle hipoglisemi ve hipokalemi açısından takip edilmelidir Glukagon preparatları fenollü preservatifler kullanılarak gliserinden üretilir Aşırı fenol maruziyeti tromboflebite, nöbetlere, hipotansiyona ve disritmilere yol açar Bu yan etkilerden korunmak için sıvılar dilüe edilmelidir(1 mg/ml yi geçmemek şartıyla) β adrenerjik reseptör agonistleri olan katekolaminler rutin olarak β blokör toksisitesinde kullanılırlar Sonuçlar değişkendir En etkili tedavi glukagonu takiben epinefrin vermektir Isoproterenol ve dopamin daha düşük bir etkiye sahiptir Yüksek dozlarda isoproterenol (160-200 gr/dk) kullanımı ile klinik düzelme sağlanabilir Fosfodiesteraz inhibitörleri de β blokör toksisitesinin tedavisinde kullanılırlar Amrinone gibi bu ilaçlar, fosfodiesterazı inhibe ederek camp yi azaltır, intracellüler Ca düzeyini korur Amrinone, propronolole bağımlı kalp yetersizliğinde myokard oksijen isteğini artırmadan myokardial kontraktiliteyi artırır Diğer bazı çalışmalarda ise amrinone ve milrinone un kardiak outputu artırdığı fakat kalp hızı üzerindeki etkisinin bilinmediği gösterilmiştir Fosfodiesteraz inhibitörlerinin glukagondan fazla hiçbir etkisi yoktur Glukagonun bulunmadığı ortamlarda fosfodiesteraz inhibitörleri en iyi seçenektir Amrinone nun başlangıç dozu 0.75 mg/kg 2 dk da verilir İnfüzyon ise 5-10 mg/kg/dk verilir Milrinone un kardiak outputu artırdığı fakat kalp hızı üzerindeki etkisinin bilinmediği gösterilmiştir Fosfodiesteraz inhibitörlerinin glukagondan fazla hiçbir etkisi yoktur Glukagonun bulunmadığı ortamlarda fosfodiesteraz inhibitörleri en iyi seçenektir Atropinin β blokör bağımlı bradikardi ve hipotansiyonda yönetimindeki etkisi farklıdır 10
Bazı çalışmalarda Ca kloridin hemodinamik durumu koruduğu bunu da (+) inotropik etki ile yaptığı gösterilmiştir Serum Ca u tarafından ekstracelluler Ca un hücre içine transportu ve hücre içi depolardan Ca salınımı sağlanır ve buna bağlı olarak da myokardial kontraktilite desteklenir ve (+) inotropik etki ortaya çıkar İnsulin de β blokör toksisitesinde kullanılan bir ilaçtır Hayvan modellerinde yüksek doz insülindekstroz tedavisi survive ı, glukagon ve epinefrine göre daha iyi korur Sotalola bağlı β blokör toksisitesinde ortaya çıkan ventriküler disritmilerin tedavisinde diğer β blokörler kullanılabilir İsoproterenol, lidokain ve yüzeyel pacing başarılı bir şekilde kullanılabilir Magnezyumun da faydalı olduğu gösterilmiştir Ekstrinsik pacing kalp hızının denetiminde faydalıdır Kardial pacing sotalol ile oluşan torsades de pointesin tedavisinde faydalı olabilir Bazen sınırdaki resusitasyonlarda ekstrakorporeal sirkülasyon ve aortik balon pompaları faydalı olabilir İntraaortik balon pompası, ilaç bağımlı kardiyojenik şokda glukagon ve yüksek doz katekolamine cevap olmadığında düşünülmelidir Farmakokinetik etkiler göz önünde bulundurularak değerlendirilecek olursa, lipofilik ilaçların toksikasyonunda geniş bir dağılım gösterdikleri için hemodiyaliz faydalı olmayacaktır Proteinlere yüksek oranlarda bağlanan ilaçların toksikasyonunda da hemodiyalizin faydası yoktur Hemodiyaliz atenolol, nadolol ve sotalol gibi lipofilitesi ve proteine bağlanma oranı düşük ilaçların toksikasyonunda kullanılır Standart başlangıç müdahaleleri Sıvı resusitasyonu Semptomatik bradikardi için atropin Glukagon Bolus:0.05-0.15 mg/kg(yetişkinler için sınır 3-10 mg) İnfüzyon:1-5 mg/saat Epinefrin İnfüzyon:1 gr/kg/dk(30-100 mg/dk başarılı olan dozdur) İsoproterenol İnfüzyon:2 gr/kg/dk(160-200 mg/dk başarılı olan dozdur) 11
Diğer inotropik ilaçlar Dopamin infüzyonu:5 mg/kg/dk Norepinefrin infüzyonu:0.5 mg/kg/dk Amrinone Bolus:0.75 mg/kg 2 dk da İnfüzyon:5 mg/kg/dk Refraktör bradikardi için pace-maker Refraktör şok için intraaortik balon pompası KB < 90 mmhg SF bolus 20cc/kg Glukagon bolus 50 mcg/kg KB artış varsa Glukagon infüzyon 75 mcg/kg/st TAKİP 5 dk içinde KB değişiklik yok Glukagon bolus 100mcg/kg 5 dk içinde KB değişiklik yok Dopamin infüzyon 5 mcg/kg/dk KB< 90 mmhg KB da artış varsa 5 dk maksimal dozdan sonra KB < 90 mmhg 5 dk sonra KB< 90mm Hg Glukagon infüzyon 150mcg/kg/st Norepinefrin artır 5 dk da bir 0.5mcg/dk (4mcg/dk ya kadar) Mental durum değişikliği, bradikardi, iletim anomalileri ve hipotansiyon gelişen hastalar yoğun bakım koşullarında tedavi edilmelidir Geç salınımlı β blokör alımlarında ve diğer kardioaktif ilaçlarla birlikte alımlarda hasta monitörize edilmeli ve izlenmelidir Dopamin 5 dk da bir 5mcg/kg/st artır (20mcg/kg/st a kadar 5 dk max dozdan sonra KB<90 mmhg Norepinefrin infüzyon 0.5 mcg/min TAKİP Olası β blokör toksisitesinde asemptomatik ve herhangi bir bulgu saptanamayan hastalar 6 saat gözlenmelidir Bu süreden sonra toksikasyona bağlı risk çok azalmıştır Bu durum için sotalol istisnadır, çünkü class III antiaritmiktir ve yarılanma ömrü uzundur Bazı yazarlar sotalol toksikasyonlarının yaklaşık 6 saat QT intervali takibi ile izlenmesini önermiştir YATIŞ YB Mental değişiklik Bradikardi İletim gecikmesi Hipotansiyon 8-10 saat gözlemden sonra taburcu Gelişinde ve gözlem süresinde semptomu olmayan, aktif kömür verilen ve geç absorpsiyonu olan ilaç içmemiş olan hastalar 12
CA KANAL BLOKERLERİ TOKSİSİTESİ Epidemiyoloji Farmakoloji ve Patofizyoloji Klinik Tanı Ayırıcı Tanı Yönetim Dekontaminasyon Takip Ca KANAL BLOKÖRLERİNİN ENDİKASYONLARI Ca KANAL BLOKÖRLERİNİN YAN ETKİLERİ Hipertansiyon Supraventriküler aritmiler Reperfüzyon aritmileri Anjina Pulmoner hipertansiyon Hipertrofik KMP Migren proflaksisi Raynaud fenomeni Diffüz özefageal spazm Miyotoni Dismenore Erken doğum Erektil disfonksiyon İnkontinans Meniere Vertigo, tinnitus Serebral vazodilatasyon Kemoterapi direncinin kırılması Bradikardi AV blok KY Torsades de pointes Glukoz intoleransı Baş ağrısı Yüz ve bacaklarda yanma / kızarıklık Periferik ödem Refleks taşikardi Konstipasyon Diş eti hiperplazisi Ca KANAL BLOKÖRLERİNİN KONTRENDİKASYONLARI Kardiyojenik şok KY Kardiyomegali Sinus bradikardisi AV blok Hasta sinus sendromu WPW sendromu Q dalgalı MI 13
EPİDEMİYOLOJİ Acil şartlarda Ca kanal blokörleri sıkça kullanılan ilaçlardır Endikasyonları: Hipertansiyon Anjina pektoris Supraventriküler disritmilerde ventrikül hızının kontrolü EPİDEMİYOLOJİ Daha az rastlanan endikasyonları ise: Migrenin profilaktik tedavisi Raynaud sendromunun tedavisi Özefageal spasm tedavisi Pulmoner hipertansiyon tedavisi EPİDEMİYOLOJİ Son 5 yılda Ca kanal blokörlerinden zehirlenerek ölenler diğer kardiovasküler ilaçlara göre daha fazladır Ayrıcı reçete edilen ilaç ölümlerinin en sık 2. nedenidir Her yıl 4500 den fazla vaka Ca kanal blokörlerinden zehirlendiği için tedavi edilmektedir İntrasellüler Ca: Düz kas kontraksiyonu Kalp kası kontraksiyonu SA nodda impuls üretimi için kullanılır Terapötik dozlarda Ca kanal blokörleri; L tipi Ca kanallarına bağlanarak, kanalların kapanmasına ve buna bağlı olarak da Ca un depolarizasyonun II. fazında Ca girişinin azalmasına sebep olur Bunun sonucunda: Düz kas gevşemesi Kardiak kontraksiyonda zayıflama Kardiak otomasititede azalma İntrakardiak iletimde gecikme meydana gelir 14
Klinikte bu durum bradikardi ve hipotansiyona yol açar Hayvan çalışmalarında verapamilin aşırı dozunun myokardial karbonhidrat alımını bozduğu, bunun da (-) inotropik etkiye sebep olduğu gösterilmiştir GRUP TİCARİ İSMİ VASKULER GEÇİRGENLİK FENİLALKİLAMİN verapamil Calan, Verelan, İsordil 1 BENZODİAZEPİN diltiazem Cardizem, Dilacor 1 DİHİDROPİRİDİN nifedipin Procardia, Adalar 0.1 amlodipin Norvasc 0.1 nicardipin Cardene 0.01 isradipin DynaCirc 0.01 felodipin Plendil 0.01 nisoldipin Baymycard 0.0001 Verapamil tüm Ca kanal blokörleri arasında (-) inotropik etkisi en güçlü olandır Verapamil ayrıca kardiak kontraksiyonu azaltır ve düz kas gevşemesi ile vazodilatasyona neden olur Bu etkiler nedeniyle mortalitesi en yüksek olan Ca kanal blokörünün verapamil olduğu söylenmektedir Dihidropiridinler vasküler düz kaslardaki Ca kanal blokörlerine, kardiak Ca kanallarından daha selektiftirler Dihidropiridinlerin lipitte çözünürlükleri diğer Ca kanal blokörlerine göre daha fazla olduğundan etki süreleri de daha uzundur Günümüzde ikinci kuşak dihidropiridinler tercih edilmektedir Bunların birinci kuşağa göre daha fazla düz kas gevşetici etkisi vardır Bununla beraber refleks baroreseptör aktivitesi ve refleks taşikardi etkisi birinci kuşaktan daha azdır Verapamil, nifedipin ve diltiazem gibi eski ajanların yarılanma ömrü rölatif olarak kısadır Bu nedenle bu ajanlar için yavaş salınımlı formlar geliştirilmiştir Yavaş salınımlı formların emilimi gecikir, toksikasyonlarında semptomların başlaması ertelenir ve semptomların süresi uzar İkinci kuşak dihidropiridinlerin ise etki süresi uzun olduğundan yavaş salınımlı formlarına gerek duyulmamaktadır 15
Ca kanal blokörlerinin toksisitesinin en ünlü ve en mortal etkisi kardiovasküler sistem üzerinde terapotik etkisini uzatmasıdır Aşırı dozlarda olmayan verapamil ve diltiazem alımı sinus bradikardisine, çeşitli derecelerde AV bloklara ve hipotansiyona sebep olur Aşırı dozlarda olmayan dihidropiridin alımında ise periferal vazodilatasyon, buna bağlı olarak da hipotansiyon ve refleks taşikardi gelişir Bu ilaçların aşırı alımlarında ise kardiak blok, myokardial kontraktilitenin depresyonu, vazodilatasyon ve bunlara bağlı kardiovaskuler kollaps gelişir Hiperglisemi ve laktik asidoz aşırı dozlarda alımlarda ortaya çıkabilecek kliniklerdendir Bunlar: İlaç tarafından oluşturulan negatif inotropi ve vazodilatasyon sonucu oluşan sirkulasyonda bozulma ve buna bağlı anaerobik metabolizmada artma Pankreasın β hücrelerindeki Ca kanallarının blokajına bağlı olarak serum insulininde azalma ve myokardial glukoz metabolizmasında azalma ile meydana gelir Bunun net etkisi diabetik ketoasidoza benzer Hipokalemiye de dikkat edilmelidir Myokardial fonksiyonların azalmasına ve organ perfüzyonunun bozulmasına bağlı olarak pulmoner ve SSS etkileri ortaya çıkar Aşırı alımlarda resusitasyon sırasında yapılan büyük hacimli kristaloid infüzyonu sonucunda oluşabilecek kardiyojenik pulmoner ödeme dikkat edilmelidir Bildirilen nonkardiojenik pulmoner ödem vakaları da vardır Nöbet, delirium ve koma serebral hipoperfüzyona sekonder olarak ortaya çıkabilmektedir Yeterli ortalama arteriel basıncı olan bilinç değişikliğine sahip kişilerde diğer çevresel faktörler de göz önünde bulundurulmalıdır 16
AJAN TANI EN DÜŞÜK TOKSİK DOZ ORTALAMA TOKSİK DOZ Verapamil 720 mg 16 mg/kg Diltiazem 420 mg 5.7 mg/kg Nifedipin 50 mg 8 mg/kg TANI İlaç alımı hikayesi olan hastalarda bu dozlara yakın dozlar söz konusu ise toksikasyon riski çok fazladır Bir çok klinisyen tarafından verapamil, diltiazem, nifedipin gibi bazı geç salınımlı ikinci kuşak dihidropiridinler reçete edilmektedir Geç salınımlı preparatlarda toksik belirtiler daha geç ve uzun süre ortaya çıkarlar TANI Öykü burada tam olarak ve dikkatli alınmalıdır, ilacın hangi gruba girdiği öğrenilemiyor ise yavaş salınımlıymış gibi davranılmalıdır İlacın alındığı zaman dikkatle sorgulanmalıdır Aşırı alımlarda semptomların başlangıcı 12 saate kadar uzayabilir TANI Ca kanal blokörleri ile intoksikasyonu olan hastalarda sıklıkla dikkat çekici bir klinik bulunmamaktadır Kardiovasküler bulgu ise bradikardidir Dihidropiridin alımını takiben sistemik vazodilatasyona bağlı gelişen deride hiperemi, taşikardi ve orta derecede hipotansiyon gelişir Kronik nifedipin tedavisinde yaygın olarak periferal ödem gelişir TANI Diltiazem ve verapamil toksisitesinde sıklıkla derin bradikardi ve hipotansiyon meydana gelir Sistemik hipoperfüzyona sekonder olarak: Mental durum değişiklikleri Pulmoner ödem işaretleri İdrar çıkışında azalma meydana gelebilir TANI EKG değişiklikleri: Sinus bradikardisi Çeşitli derecelerde kalp blokları İntraventriküler iletimde yavaşlama Orta dozlarda dihidropiridin türevi alanlarda yaygın olarak refleks taşikardi meydana gelebilir Verapamil ve diltiazemin şiddetli toksikasyonunda junctional ritim ve ventriküler kaçaklar meydana gelebilir 17
TANI Ca kanal blokörlerinin toksisitesinin akut yönetiminde kritik öneme sahip herhangi bir laboratuvar bulgusu yoktur Ca kanal blokörlerinin toksisitesinde sıklıkla hipoglisemi gözlenir Anyon açığı ve serum bikarbonatında düşme ile beraber laktik asidoz gözlenebilir Şiddetli toksikasyonlarda hipokalemi oluşabilir Serum Ca düzeyleri genellikle normaldir AYIRICI TANI Ayırıcı tanıda bradikardi, kardiak blok ve hipotansiyon sebepleri göz önünde bulundurulmalıdır Ayırıcı tanıda: Hipotermi Akut koroner sendrom Hiperkalemi Kardiak glikozid intoksikasyonu β blokör toksisitesi Tip 1a ve 1c antidisritmik toksisitesi Santral adrenerjik agonist toksisitesi AYIRICI TANI Vital bulguların takibinde hipotermi gözden kaçırılmamalıdır Başlangıçta MI göze çarpabilir ya da sonradan EKG değişiklikleri ortaya çıkabilir BY olan hastalarda hiperkalemi göz önünde bulundurulmalıdır AYIRICI TANI Glikozid toksisitesinde, Ca kanal blokörlerinin toksisitesini saptamak zor ve ama kritiktir Bu ilaçlar genellikle aynı endikasyonlar için kullanılırlar ve birlikte alınırlar Digoksin intoksikasyonu olan hastalarda Ca tuzları alınırsa kardiovasküler kollapsa neden olabilir Genel olarak digoksin zehirlenmesindeki ventriküler ektopi riski Ca kanal blokörleri toksisitesindekinden daha fazladır Akut kardiak glikozid intoksikasyonunda ana klinik; kalp blokları ve bradikardidir AYIRICI TANI Akut digoksin intoksikasyonunun tanısı dışlanamaz ise digoksin Fab tedavisi Ca yönetiminden önde gelmelidir β adrenerjik blokör toksisitesi, Ca kanal blokörü toksisitesinden klinik olarak ayrılamaz Genelde β blokör toksisiteleri de şiddetli değildir, hipoglisemiye eğilimlidir, serum [K] normal ya da yükselmiştir Bu bulgular her iki intoksikasyon için de benzer olup, tanı için yeterince duyarlı değildir Her iki intoksikasyon için de Ca, β adrenerjik agonist, glukagon ve pacing faydalı tedavi yöntemleridir 18
YÖNETİM Bilinç durumunda meydana gelen azalma Ca kanal blokörü alımını takip eden hipoperfüzyona veya diğer ilaçlarla birlikte alımına bağlıdır Başlangıç resusitasyonunda mental durum değişikliği için yapılan opiat antagonistleri ve serum glukoz değerleri belirleyicidir Tüm intoksikasyonlarda aspirasyon riski vardır, bu risk endotrakeal entübasyon ile minimanize edilir YÖNETİM Dekontaminasyon ile ilişkili kusma, glukagon tarafından presipite edilir Hava yolu yönetiminin sağlanması, kardiovasküler stabilitenin sağlanmasında faydalıdır Tedavi ile kalp hızı korunur ve bu da direk olarak end organ perfüzyonunda artışa sebep olur Bazı hastalarda kalp hızı 30-40/dk civarında iken yeterli perfüzyon sağlanabilirken kardiak pace ile hız 90-100 iken yeterli kan basıncı ve perfüzyon sağlanamayabilir Bu durumda kardiak fonksiyonları düzeltebilmek için ek tedavilere gereksinim duyulur YÖNETİM Çeşitli ilaçlar ve kardiak pace kullanılmasını içeren çeşitli tedavilerle kalp hızı artırılır Atropin, Ca kanal blokörlerinin yaptığı bradikardi için etkili bir tedavidir 2-10 mg/dk IV infüzyon ile yapılan isoproterenol de kalp hızının artırılması için kullanılabilir; fakat periferik vazodilatasyon yapacağından bu da hipotansiyonu gittikçe derinleştirir YÖNETİM Ca tuzları hem kalp hızını hem de kan basıncını artırır Eksternal ve transvenöz pace faydalı olabilir fakat tek etkisi kalp hızı üzerinedir, kan basıncı üzerine etkisi görülmez Pace endikasyonu şiddetli bradikardilerde (kalp hızı<30) bulunur Ca kanal blokörleri ile intoksikasyona bağlı hipotansiyonun başlangıç tedavisinde kristalloidler kullanılır Burada yapılacak agresif sıvı tedavisi pulmoner ödeme neden olabilir YÖNETİM Pulmoner arter kateterizasyonu göz önünde tutularak devam eden sıvı resusitasyonu 2 lt civarında tutulmalıdır Ca kanal blokörleri ile toksisitenin hemodinamik etkileri için spesifik tedavi tanımlanmıştır Fakat bu tedaviler yeterince test edilememiştir Yapılan vaka çalışmalarında aynı zamanda multipl terapi uygulanabileceği gösterilmiştir Çeşitli toksik hastalarda Ca, multipl adrenerjik agonistler ve glukagonun kullanılabileceği gösterilmiştir 19
KALSİYUM TUZLARI Vaka çalışmaları ve hayvan deneylerinde Ca un kan basıncını artırıcı etkisi gösterilmiştir Kalp hızı üzerindeki etkisi çeşitlidir Ca klorid, Ca glukonata tercih edilmektedir Ca klorid IV yapılmalıdır, ekstravazasyona uğradığı takdirde doku nekrozuna sebep olacaktır Ca klorid 1-3 gr IV bolus olarak verilir KALSİYUM TUZLARI Ca tedavisinde tekrarlayan dozlar faydalı olacaktır Devamlı infüzyon olarak 2-6 gr/saat kullanılır Hayvan çalışmalarında şiddetli verapamil intoksikasyonunda 5 mg/kg/dk Ca klorid infüzyonu yapılmıştır Bir insan vaka çalışmasında ise 30 gr Ca klorid yaklaşık 12 saatte gönderilmiş ve serum Ca düzeylerini 5.94 mmol/lt (23 mg/dl) düzeylerinde saptanmıştır ADRENERJİK AJANLAR Ca tedavisine cevap vermeyen hastalarda ya da adrenerjik agonistlerin tekrarlayan dozlarına ihtiyaç duyanlarda kullanılmalıdır Hayvan çalışmalarına göre diğer tedaviler ile metabolik fonksiyonları ve survive ı düzeltir, fakat adrenerjik agonistlerin spesifik tedavilere göre daha fazla avantajı vardır Tedaviye hızla başlanmalıdır Ca kanal blokörü alımını takip eden persistan hipotansiyonun tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılır ADRENERJİK AJANLAR Ca kanal blokörü intoksikasyonunun dopamin, epinefrin ve norepinefrine cevap verdiği gösterilmiştir Bu tedavilerin yüksek dozda verilmesi sistolik kan basıncını >90 mm-hg ya çıkarır (standart dozlarda yetersiz gelir) Amrinone, milrinone gibi fosfodiesteraz inhibitörlerinin de kan basıncı üzerindeki düzeltici etkisi hayvan çalışmalarında ve insan vakalarında gösterilmiştir Ca glukonat ya da Ca klorid %10 luktan 10 ml(0.15 ml/kg) Yaklaşık 5 dk da Gerek görülür ise 10 dk da bir tekrar edilebilir CaCl2 nin 3 kez bolusundan sonra iyonize Ca dozlar ölçülmelidir < 3 mmol olmalıdır 5-20 Mg/kg/dk dopamin ya da 0.5 Mg/dk norepinefrin Glukagon 0.05 mg/kg IV bolus Gereksinim halinde 10 dk da bir tekrar Cevap alınırsa; IV 1-5 mg/saat Yetersiz cevap Yetersiz cevap 1 ü/kg insulin Yetersiz cevap Semptomatik bradikardi için atropin/pace marker Yetersiz cevap Ekstrakorporeal kan basıncı takibi (kardiopulmoner bpass) İntraaortik balon uygulaması İNSULİN Ca kanal blokörü intoksikasyonu ile ilişkili myokardial supresyonun yeni tedavisi hiperinsulinizn-öglisemi ile ilişkilidir Verapamil intoksikasyonlarında kardiak metabolizma için plesebo, epinefrin, glukagon ile hiperinsulinizn-öglisemi tedavisi hayvan deneylerinde kıyaslanmıştır Ca kanal blokörü intoksikasyonu tedavisinde hiperinsuliniznöglisemi tedavisi perfüzyonu düzeltmektedir Glukagondan farklı olarak insulin daha kolay elde edilebilir ve ucuzdur Sonuçta yan etki olarak ortaya çıkan hipoglisemi, acil şartlarında kolayca tanınabiecek ve tedavi edilebilecek bir durumdur 20
İNSULİN Cevabın 15-30 dk içinde ortaya çıkması beklenir İnsulin dozu 0.1-1 ü/kg arasında değişir Hastanın kan basıncında 15 dk içinde yükselme beklenir ŞİDDETLİ Ca KANAL BLOKÖRLERİ İNTOKSİKASYONUNDA İNSULİN PROTOKOLÜ Önerilen 50 ml nin %50 si glukoz olacak şekilde 1ü/kg IV bolus İnsulin infüzyonuna 0.5-1 ü/kg/saat(yetişkin ise 200-300 ml/saat, çocuk ise 15-20 ml/kg/saat Glukoz infüzyon hızı serum glukoz düzeylerini 150-300 mg/dl tutacak şekilde yaılmalıdır Serum [K] takibi yapılmalı ve <3.5 meq/lt ise K infüzyonuna başlanmalıdır GLUKAGON Şiddetli Ca kanal blokörlerinin tedavisinde kullanılan önemli bir ilaçtır Hayvan modellerinde glukagonun kan basıncını düzenleyici etkisi vardır, şiddetli vakalarda hemodinamik parametreleri düzenlediği gösterilmiştir Buna rağmen tedavi yetersizlikleri de gösterilmiştir GLUKAGON Bolus dozu 0.05 mg/kg dır 15 dk içinde etkisinin ortaya çıkması beklenir Cevap ortaya çıkmazsa 10 dk da bir 0.15 mg/kg a kadar tekrarlanabilir Cevap veren hastalarda infüzyon tedavisi 0.075-0.15 mg/kg/dk olarak başlanmalıdır Benzer doz pediatrik hastalarda da kullanılabilir GLUKAGON Glukagon tuzları fenol katılarak dilüe edilir ve daha rahat kullanılabilir bir hale getirilir Bu da yüksek dozlarda fenol toksisitesine sebep olabilir Glukagonun başlıca yan etkisi kusma ve hiperglisemidir Glukagon tedavisinin başında endotrakeal entübasyon gereksinimi dikkatle değerlendirilmelidir Sonuçta gerekli glukagon stoğu her zaman sınırlıdır GLUKAGON Hastane glukagon stoğu hızla azalarak, diğer kurumlardan glukagon desteği alınma gereksinimi duyulabilir Tüm bu faktörler göz önüne alındığında Ca kanal blokörlerinin toksisitesinin yakın gelecekteki tedavisinde standart tedavi olarak glukagonun yerini hiperinsülinizm-öglisemi tedavisi alacaktır 21
GLUKAGON Klasik tedavilere cevap vermeyen hastalar için diğer tedavi yöntemleri kullanılmalıdır Hemodinamik destek tedavisi, intraaortik balon pompası, sol ventrikül destekleyici ilaçlar, ekstrakorporeal dolaşım yeterli kan basıncını sağlamak amacıyla kullanılabilir Takiplerde semptomların silindiği ve ilacın vücuttan temizlendiği gözlenir Hava yolu, ventilasyon oksijenizasyon Ph 7.2 altındaysa hiperventilasyon ph ı kontrol et K 5 meq/l altında tut %1 Cacl 10-20cc/kg bolus cevap alınırsa 20cc/kg/st infüzyona başla Tedavi algoritmi 8.5 F santral kateter 10-20cc/kg SF bolus Gerekirse transkutan pacing e hazırlan Glukagon 0.1mg/kg bolus Cevab alınırsa =.1mg/kg/st infüzyon cevaba göre titrasyon Dopamin infüzyon başla 10mcg/kg/dk KB > 100mmHg Tedavi algoritmi Kalp hızı <40/dk kalırsa ve hipotansiyon devam ederse 60-80/dk ile pacing başla Hasta hipotansif kalırsa ve idrar çıkışı < 0.5 cc/kg/st sa: Amrinon 750mcg/kg bolus ve 10 mcg/kg/dk infüzyon Ek olarak insülin ve dekstroz infüzyon düşün 1İU/kg/st bolus + 1cc/kg/st %50 Dekstroz Santral kateter Nefroloji konsültasyon Acil aktif kömür Hemoperfüzyon High flux hemodializis İntraaortik balon counterpulsasyon tedavi Ekstrakorporal Kardiyopulmoner bypass DEKONTAMİNASYON Ca kanal blokörlerinin toksik dozları hayatı tehdit edici ve tedavi gerektiren toksikasyonlardır İlaç alımını takip eden 60 dk içinde gastrik lavaj yapılmalıdır Bazı hastalar ilaç alımını takiben entübasyon gereksinimi duyabilir Gastrik lavaj sonrası aktif kömür verilmelidir Yavaş salınımlı ilaç alımlarında tüm barsak irrigasyonu da yapılabilir 22
TAKİP Yavaş salınımlı olmayan ürünler için ilaç alımını takiben 6 saat içerisinde toksikasyon bulguları saptanır Asemptomatik olan ve vital bulguları stabil olan hastalar 6 saatlik gözlemden sonra taburcu edilebilirler Yavaş salınımlı ilaçlarda ise 24 saatlik takip yapılmalıdır Yatış ve Taburculuk Önemsiz dozda ilaç alımı olan, hiçbir semptomu olmayan hastalar en az 6 saat gözlenmeli ve sorun yoksa taburcu edilmelidir. Dihidropridin grubu ilaç almış olanlar 12 saat EKG monitörizasyonu ile izlenmelidir. Semptom ve bulguları olanlar hastaneye, inotropik ajana ihtiyacı olanlar yoğun bakıma yatırılmalıdır. 23