Kitap Bölümü DERMAN Kalsiyum Kanal Bloker Zehirlenmeleri Ferhat Çağıran, Mehmet Üstündağ GİRİŞ: Kalsiyum kanal blokerleri (KKB), hipertansiyon, angina pectoris ve supraventriküler taşikardi tedavisinde çok yaygın kullanılan kardiyovasküler bir ilaç grubudur. Daha az sıklıkla migren tipi baş ağrılarının proflaktik tedavisi, raynaund hastalığı nın neden olduğu arteryel vazospazm, özefagus spazmı ve pulmoner hipertansiyonda kullanılmaktadır. KKB ile zehirlenmeler istemli olabileceği gibi kaza yoluyla yaşlı hipertansif hastaların ilaç alımını gün içinde unutup tekrarlayan dozlarda almalarına bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Son 50 yıla bakıldığında reçete edilmiş ilaçlar arasında zehirlenmeye bağlı ölümlerde ikinci sırada KKB ler bulunmaktadır. Zamanında tanınıp tedavi edilmezse önemli derecede mortalite ve morbiditesi vardır. FARMAKOLOJİ: Hücre içi kalsiyum; düz kas kasılması, kalp kası kasılması ve sinoatriyal hücrelerin atım üretebilmesi için birincil uyarandır. KKB lerin temel etki mekanizması damar düz kası DOI: 10.4328/DERMAN.4146 Received: 26.11.2015 Accepted: 30.12.2015 Published Online: 04.01.2016 Corresponding Author: Mehmet Üstündağ, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye. E-Mail: drustundag@yahoo.com, ustundag@dicle.edu.tr Derman Tıbbi Yayıncılık 1
ve kalp kası hücre membranında voltaja bağımlı L-tipi kalsiyum kanallarını inhibe ederek damar düz kas hücresine ve kalp kası hücresine kalsiyum girişini azaltarak sitozolik kalsiyum düzeyinin düşmesidir. KKB lerin düz kas hücresindeki etkisi venöz yatağa göre arteriyel duvarda çok daha fazladır. Arteriyel dilatasyon sonucu periferik direncin azalması KKB lerin antianjinal ve antihipertansif etki mekanizmalarıdır. Myokard üzerine etkileri sonucunda negatif inotropik, kronotropik, dromotropik etkileri vardır. Klinik olarak sinoatrial ve atrioventriküler nodu deprese ettiğinden kalp hızını yavaşlatır. Kalsiyum kanallarını bloke edip düz kaslarda gevşemeye neden olduğundan sistemik kan basıncını azaltır. Fenilalkilaminler (verapamil ve gallopamil), benzotiazepinler (diltiazem) ve dihidropiridinler (nifedipin ve yeni ajanların çoğu amlodipin, aranidipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, kilnidipin, klevidipin, efonidipin, felodipin, lacidipin, lercanidipin, manidipin, nikardipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin ve pranidipin) KKB lerinin üç ana farmakolojik sınıfıdır. Bu ilaçlar damar düz kaslarını gevşetir, pacemaker aktivitesini düşürür ve kalp kontraktilitesini azaltır ancak bu etkiler her ilaç için farklı doz aralıklarında ortaya çıkar. Verapamil KKB ler arasında en güçlü negatif inotrop etkisi olanıdır. Verapamil doz aşımının diğer tüm KKB lerden daha fazla ölüme yol açmasının nedeni kardiyotoksik etkisi olabilir. Dihidropiridinler; damar düz kaslarındaki kalsiyum kanallarına, kardiyak kalsiyum kanallarına göre daha seçici bağlanırlar ve bu nedenle düz kas gevşemesi yaptığı dozlarda neredeyse hiç negatif inotrop etki oluşturmazlar. Bu ilaçların etkilerindeki farklılıklar, özel klinik durumlarda farklı ajanların kullanılabilmesine olanak sağlar. Örneğin, verapamil ve diltiazem hipertansiyon düzenlenmesinde, atriyal flutter ve atriyal fibrilasyonda Derman Tıbbi Yayıncılık 2
hız kontrolünün sağlanmasında ve supraventriküler reentren taşikardinin sonlandırılmasında kullanılırlar. Dihidropiridinler; artmış periferal vasküler tonusun var olduğu hipertansiyon, prinzmental angina ve subaraknoid kanama sonrası vazospazm tedavisinde kullanılırlar. Orjinal üç kalsiyum kanal blokerinin (verapamil, nifedipin, diltiazem) serum yarı ömrü göreceli kısadır. Bundan dolayı bu ajanların uzamış salınımlı formulasyonları geliştirilmiştir. Uzamış salınımlı formulasyonların ilaç emilimini uzatmasından dolayı belirtilerin ortaya çıkması gecikebilir ve toksisite uzayabilir. KLİNİK: En belirgin ve hayatı tehdit eden etkileri kardiyovasküler sistemde terapotik etkilerin uzantısıdır, özellikle myokard depresyonu ve periferal vazodilatasyondur. Sistemik vasküler direncin azalmasına bağlı olarak KKB ler ile zehirlenmiş hastalarda yaşamsal organların perfüzyonunda azalma görülür. Hipotansiyon, aşırı doz alımı sonrası en sık görülen fizyolojik anormalliktir, nerdeyse tüm KKB aşırı doz alımlarında görülür. Bradikardi, verapamil veya diltiazem ile hafif zehirlenmelerde genellikle sinüs bradikardisi, çeşitli derecelerde atriyoventriküler blok görülür. Atriyoventriküler blok, verapamil kullanımında diltiazem veya nifedipine göre daha sık görülür. Dihidropiridinin hafif ve orta düzeyde doz aşımında hipotansiyon ve refleks taşikardiye sebep olan periferal vazodilatasyon görülebilir. Bu ajanların herhangi birisinin ağır doz aşımı var ise tam kalp bloğuna, myokard kasılmasında depresyona ve kardiyovasküler kollaps ile sonuçlanabilecek vazodilatasyona neden olabilir. Kardiyojenik pulmoner ödem bazen ağır doz aşımlarında özellikle resusitasyon esnasında yüksek miktarda kristaloid infüzyonu yapıldıysa görülür. Derman Tıbbi Yayıncılık 3
Serebral perfüzyonun azalmasına bağlı, letarji, konfüzyon, deliryum, koma gibi santral sinir sistemi bulguları gözlenebilir. Yaygın güçsüzlük, hiperglisemi, metabolik asidoz, gibi bulgular görülebilir. Hiperkalemi ciddi zehirlenmenin bir göstergesidir ve sistemik insülin rezistansı ve metabolik asidoza ikincil oluşur. TANI: Rutin ilaç testleriyle KKB ler saptanamaz. Gaz kromotografisi ve HPLC (likit kromotografisi) ile tesbit edilebilir. KKB aşırı doz alımında tanı; öykü, fizik bakı ile zehirlenmeden şüphelenmekle başlar. KKB aşırı doz alımlarında toksisite oluşturan en düşük doz, verapamil için 720 mg, diltiazem için 420 mg ve nifedipin için ise 50 mg dır. Ortalama toksik doz ise verapamil için 2708 mg, ditiazem için 2167 mg ve nifedipin için ise 245 mg olarak kabul edilir. Burada yer alan dozlara yakın dozda ilaç alımı öyküsü varsa potansiyel toksik olarak düşünülmelidir veya en düşük toksik dozdan fazla bir doz alımı varsa toksisite düşünülmelidir. Uzun dönem KKB leri alan erişkinlerde, günlük aldıkları dozun iki katı kadar aldıklarında hipotansiyon, bradikardi ve kardiak iletim anormallikleri gelişebilir. Çocuklar KKB toksisitesine duyarlı olabilir ve sadece tek bir tablet alımından sonra ölüm gerçekleşen vakalar bulunmaktadır. Bu nedenle çocuk yaş grubundaki tüm alımlar ciddi bir şekilde değerlendirilmeli ve gözlenmelidir. Uzamış salınımlı preparatların aşırı doz alımı hastalarda toksisitenin başlangıcını geciktirdiği için bu hastaların yönetimini komplike hale getirmektedir. Bu nedenle alınan ajanların tam formülasyonlarının belirlenmesi önemlidir. Öyküde formülasyon belirlenemiyorsa uzamış-salınımlı olarak varsayılıp tedavisi düzenlenmelidir. Alınan ilacın tam formülasyonuna ek olarak; ilacın Derman Tıbbi Yayıncılık 4
alım zamanı ve bir arada alınıp toksisiteye katkıda bulunabilecek diğer ilaçlarında bilinmesi gerekmektedir. AYIRICI TANI: Bradikardi, atrioventriküler blok ve hipotansiyon yapan durumlar; Hipotermi Akut koroner sendrom Hiperkalemi Kardiyak glikozid toksisitesi ß-bloker toksisitesi Ia ve Ic sınıfı antiaritmik ilaçların toksisitesi Santral alfa-adrenerjik agonist (örn:klonidin) toksisitesi Hipotermi vital bulguların değerlendirilmesi sırasında belirlenmelidir. Miyokard infarktüsü ilk olarak tekrarlayan EKG lerde görülebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemiden şüphelenilmelidir. Kardiyak glikozid toksisitesini KKB toksisitesinden ayırmak zor olabilir. Bu ilaçlar genelde aynı endikasyon için kullanıldıklarından hastalar genellikle her ikisini birlikte alırlar. Genelde, kronik digoksin zehirlenmesi olan hastalar KKB zehirlenmesi hastalarına göre hız ve ektopiyi içeren daha büyük ventriküler uyarıma sahiptir. Eğer potansiyel digoksin zehirlenmesi varsa klinisyen kalsiyum kullanımından kaçınmalıdır ve KKB zehirlenmesi için kabul edilen diğer tedavileri uygulamalıdır. ß-adrenerjik antagonist zehirlenmesi klinik olarak KKB zehirlenmesinden ayırt edilemeyebilir. ß-bloker toksisitesi genelde çok ağır değildir. Bu iki zehirlenmenin tedavisi benzerdir ve kalsiyum, ß-adrenerjik agonistler, glukagon, insülin ve pacing her ikisi içinde kullanışlı tedavilerdir. TEDAVİ: KKB zehirlenmelerinde hasta monitörize edilmeli, oksijen takılmalı, geniş lümenli damar yolu açılmalı, vital Derman Tıbbi Yayıncılık 5
bulgularına bakılmalı, tam kan, biyokimya, kan gazı ve EKG parametrelerine bakılmalıdır. Tedavide 3 temel amaç vardır: Destekleyic tedavi, ilaç emilimini azaltmak ve kardiyotonik ilaçlarla kardiyak fonksiyonları iyileştirmek. Destekleyici tedavi; havayolu korunması, ventilasyonun sağlanması ve hemodinamik monitörizasyonu içerir. KKB ile zehirlenme düşünülsede narkotik analjezik zehirlenme durumu dışlanamadığından hastaya naloksan verilmeli ve aynı zamanda hipoglisemi açısından parmak ucu kan şekerine bakılmalıdır. Hastanın naloksan verildikten sonra bilinç bulanıklığı devam ediyorsa ve sözlü yanıtlara uymuyorsa hemodinamik duruma bakılmaksızın entübasyon düşünülmelidir. Entübasyon, hastayı olası bir aspirayon riskinden koruyacaktır. Hasta ilaç alımından hemen sonra gelmişse ağızdan aktif kömür veya mide lavajı ile Gİ dekontaminasyon yapılabilir. KKB leri aktif kömüre iyi bağlanır ve erişkinlerde potansiyel olarak önemli görülen ilaç alımlarında aktif kömür uygulanmalıdır. Buna ek olarak, aktif kömür verapamil alan çocuklarda rutin olarak uygulanmalıdır, çünkü tek bir tablet alımında dahi hayatı tehdit eden toksisite rapor edilmiştir. Uzamış-salınımlı KKB alımında tüm barsak irrigasyonu yapılması sıklıkla savunulmaktadır. Hasta ventilatörle solunum desteği alıyorsa hafif düzeyde respiratuar alkaloz yaratılması negatif inotrop etkiyi azaltacağından faydası olacaktır. Bu hastaya santral venöz katater takılması önerilmektedir çünkü hastanın önceden mevcut böbrek veya kardiyak patolojisi varsa santral venöz basınç takibine göre sıvı ve kalsiyum verilmesini sağlar. KKB zehirlenmesi olan tüm hastalara idrar takibi yapılması için foley sonda takılmalıdır, Havayolu yönetiminden sonra hastalar genellikle kardiyovasküler stabilizasyona gereksinim duyarlar. Kalp hızını iyileştirmeye yönelik tedaviler özel bir kalp hızına ulaşmayı değil uç-organ pefüzyonunu artırmaya Derman Tıbbi Yayıncılık 6
yönelik olmalıdır. Örneğin; bazı hastalar 30-40 atım\ dk kalp hızı ile yeterli kan basıncını ve perfüzyonunu koruyabilir, bu durumda özel bir girişim yerine sadece izleme ihtiyaç duyulur. Diğer taraftan, hastalar kardiyak pacinge kalp hızı 90-100 atım \dk olacak şekilde ama kan basıncında veya perfüzyonda bir düzelme olmadan, cevap verebilir ve miyokard fonksiyonlarını artırmak için ek tedaviye ihtiyaç duyabilirler. Kalp hızını artırmaya yönelik tek başına atropin KKB ler tarafından oluşturulan bradikardiye karşı çok az etkilidir ama uygulanması genellikle tavsiye edilir. Kalsiyum tuzları hem kalp hızını hemde kan basıncını düzeltebilir ama farklı cevaplar alınabilir. Transkutanöz ve transvenöz pacing uygulanabilir ve genellikle kabuledilebilir bir hız oluşturmada başarılıdırlar fakat kan basıncı sıklıkla çok az düzelir veya hiç düzelmez. Ancak, ağır bradikardisi (kalp hızı 30 atım\ dk altında olan hastalar) olan hastalar için pacing endikasyonu vardır. Kalsiyum tuzları; kalsiyum klorür kalsiyum glukonata tercih edilir çünkü aynı ağırlıkta üç katı miktarda kalsiyum verilebilir. Kalsiyum klorür genelde santral venöz yolla verilir çünkü periferal yoldan verildiğinde damar dışına çıkma ağır yumuşak doku nekrozu ile sonuçlanabilir. Kalsiyum klorür çoğunlukla 1-3 gram (%10 solüsyonun 10-30 ml si) İV bolus olarak uygulanır. Kalsiyum uygulamasının etkisi geçici olabilir ve genellikle tekrarlayan dozlara ihtiyaç duyulur. Alternatif olarak 2-6 gr\saat devamlı infüzyon kullanılabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sonraki dozu vermekte tereddüt etmeye sebeb olacak düzeyde yükselebilir ancak diğer tedavilere yanıt vermeyen hastalar için serum kalsiyum düzeyi oldukça yükselse dahi kalsiyum uygulamaya devam etmek daha doğrudur. Hiperkalsemi için kabuledilebilir bir sınır tanımlanmamıştır Adrenerjik ajanlar; kalsiyum uygulamasına cevap vermeyen veya tekrarlayan dozlara ihtiyaç duyan hastalara genellikle adrenerjik ajanlar verilir. Derman Tıbbi Yayıncılık 7
Hekim ve hemşireler bu ajanlara aşina olduklarından tedaviye hızlıca başlanabilir ve buna pek çok hasta uygun olarak yanıt verir. Böylelikle daha az bilinen diğer tedaviler öncesi tedavisiz geçen bir zaman dilimi engellenmiş olur. KKB almış ve bunu takiben dirençli hipotansiyon gelişmiş hastaların tedavisinde ilk tercih olarak bu ilaçlar düşünülmelidir. Dopamin, epinefrin, norepinefrin, vazopressin, dobutamin, ve isoprotrenole cevap veren KKB zehirlenmeleri rapor edilmiştir. Ancak hiç bir ilaç tek başına etkili değildir. Azalmış kontraktilite ve periferal vazodilatasyonu olan, özelliklede göreceli bradikardi varlığı olan hastalar, epinefrin veya norepinefrin gibi hem alfa hemde beta agonist etkisi olan ajanlardan yarar görebilirler. Standart dozlar yetersiz ise sistolik kan basıncını 90mmHg yapabilmek için başka ajan kullanılması (insülin/glukoz veya glukagon) düşünülsede yüksek dozların kullanılması akılcıdır. Amrinon, milrinon ve enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörlerinin kan basıncını iyileştirmede etkisi olduğu hayvan çalışmaları ve insan olgu sunumları ile bildirilmiştir. İlaç seçiminde spesifik KKB lerin farmakolojik profiline ve hekimin seçilen adrenerjik ilaca ne kadar aşina olduğu gibi çeşitli faktörler önemlidir. Hiperinsülin/öglisemi tedavisi; KKB zehirlenmelerinde miyokardın baskılanmasının tedavisi için ümit verici bir tedavidir. Etki mekanizması insülinin pozitif inotropik etkisini, artmış kalsiyum girişini ve miyokardın enerji kaynağı olarak karbonhidrat kullanımında iyleşmeyi kapsar. İnsan olgu sunumları, hiperinsülin/öglisemi tedavisinin diğer tedavilere cevap vermeyen KKB zehirlenmelerinde perfüzyonu iyileştirdiğini göstermiştir. En temel yan etkisi hipoglisemidir. KKB toksisitesini tedavi etmek için kullanımı bildiri- Derman Tıbbi Yayıncılık 8
len insülin dozu 0.1 ve 1 ü/kg arasındadır. Ağır KKB doz aşımında Hiperinsülin/öglisemi tedavi protokolü; 50 ml %50 glukozun sudaki solusyonunu (0.5 gr/ml) İV uygulayın. 1 ünite/kg regüler insülin İV bolus uygulayın. 0.5-1 ünite/kg/saat hızında regüler insülin infüzyonu ile birlikte 200ml/saat (erişkin) veya 5ml/kg/saat (çocuk) hızında %10 glukozun sudaki solusyonunu (0.1 gr/ ml) başlayın. Her 20 dakikada bir serum glukoz seviyesine bakın. Serum glukoz seviyesini 150-300 miligram/dl de koruyacak şekilde infüzyon hızını ayarlayın. 60 dakika boyunca infüzyon hızı sabit olunca glukoz izlemini saatte bire düşürün. Serum potasyum seviyesini izleyin ve eğer serum potasyumu <3.5 meq/l olursa İV potasyum infüzyonu başlayın. Glukagon; Pankreas tarafından sentezlenen ve beta adrenerjik bloker zehirlenmesinde beta adrenerjik reseptörleri bypass edip kardiyak aktiviteyi uyarabilme yeteneğinden dolayı tedavi seçeneği olarak kullanılan bir hormondur. Erişkinlerde tavsiye edilen dozu bolus olarak 0,05mg/ kg dır. Genellikle 15 dakika içerisinde yanıt görülür. Yanıt yoksa bolus dozu tekrarlanabilir veya hemodinamik düzelme varsa idame infüzyonuna başlanmalıdır. Glukagon çocuk hastalarda kullanılabilir. Glukagonun en temel yan etkisi kusma ve hiperglisemidir. Çok büyük miktarlarda glıkagona ihtiyaç duyulabileceğinden hastanede bulunan glukagon tükenebilir ve ek ilaç gerekebilir. Ekstrakorporeal dolaşım desteği; Bahsi geçen tedavilere cevap vermeyen hastalar, intra-aortik balon pompası sol ventrikül yardımcı ci- Derman Tıbbi Yayıncılık 9
hazları ve hatta ekstrakorporeal dolaşım desteği gibi ilacın temizlenmesine ve belirtilerin düzelmesine yetecek kan basıncını sağlayacak olan çeşitli dolaşım desteklerinden fayda görebilir. KKB aşırı doz alımında hemodiyaliz veya hemoperfüzyon tedavisinin yararı olduğuna dair bir kanıt yoktur. İV yağ emülsiyonu; Olgu sunumlarında standart tedaviye yanıt vermeyen uzamış-salınımlı verapamil alımı olgularının tedavisinde İV yağ emülsiyonunun faydalı olduğunu belirtmişlerdir. İV yağ emülsiyon tedavisinin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak yağda çözünen ilaçlar için farmakolojik bir sünger oluşturduğu şeklinde bir açıklama bulunmaktadır. Aynı zamanda kardiyak enerji ihtiyacı için yağ asidi kaynağı olup hücre içi kalsiyum seviyesini artırarak miyosit fonksiyonunu iyileştirir. İV yağ emülsiyonunun tamamen güvenli olduğu bilinse dahi hangi dozlarda kullanılacağına dair ek araştırmalara ihtiyaç vardır. En yaygın olarak rapor edilen dozaj protokolü; %20 lik lipid emülsiyon çözeltisinin, 1 ila 1.5 ml/kg olarak intravenöz bolus yöntemiyle verilmesidir. Yanıt yoksa, kardiyak arrestte olan vakalarda aynı doz her 2-5 dakikada bir toplam 3 bolus olarak verilebilir. Başlangıç bolusunu takiben, hemodinamik iyileşme sağlanana kadar dakikada 0.25 ila 0.5 ml/kg infüzyon başlanmalıdır. İnfüzyon genelde 30 ila 60 dakika sürer. Hastanın kan basıncı düşerse infüzyon hızı artırılabilir. İV yağ emülsiyonun potansiyel olumsuz etkileri; hipertrigliseridemi, yağ embolisi, enfeksiyon ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Fosfodiesteraz inhibitörleri: İnamrinone gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (eski amrinonlar olarak da bilinir), siklik AMP deki intraselüler bozulmayı engelleyerek siklik AMP düzeyini arttırırlar. Derman Tıbbi Yayıncılık 10
Amlodipin zehirlenmesinden sonra inamrinone ile glukagon kombinasyonunun başarılı olduğu rapor edilmiştir, fosfodiesteraz inhibitörleri hipotansiyonu şiddetlendirebilir ve rutin olarak kullanılmamalıdır. Vazopressör terapisine başlanmadan, inamrinone tedavisini önerilmemektedir. Önerilen diğer tedaviler: Bazı çalışmalar, KKB zehirlenmelerinde levosimendanı tedavi yöntemi olarak önermişlerdir. Levosimendanla yapılan çalışmalar sınırlıdır ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. Levosimendan, kalsiyum kanallarını hassaslaştırır ve hücreye kalsiyum akışını teşvik eder. Teorik olarak KKB aşırı dozda alındığında bu yararlı gibi görünüyor ancak hayvan modellerindeki sonuçlar çelişkilidir. İnvaziv tedavi önlemleri: Bir transvenöz kalp pili elektrik iletiminde yardımcı olmak için eklenebilir. Ancak kalp pili bu ilaçların inotropik etkilerini önleyemeyebilir ve hastanın hipotansiyonunu düzeltmede başarı sağlayamayabilir. İntraaortik balon yerleştirilmesi kontrendikasyon yoksa kabul edilebilir. Uzun süreli kardiyopulmoner bypass veya ekstrakorporeal membran oksijenasyonu yapılan şiddetli zehirlenmelerin görüldüğü çocuk ve yetişkinlerde tamamen iyileşmenin gözlendiği çalışmalar kayıt edilmiştir. TABURCULUK VE TAKİP: Genellikle uzun salınımlı ilaç almamış olanlar 6 saat içerisinde toksisite belirtileri gösterirler dolayısıyla 6 saatlik gözlem sonrası yaşamsal bulguları normal olan ve başka belirtisi olmayan hastalar uygun psikiyatrik değerlendirme yapıldıktan sonra taburcu edilebilirler. Uzamış-salınımlı ilaçlarda toksisite 12 saate kadar uzayabilir. Kural olarak potansiyel toksik dozlarda Derman Tıbbi Yayıncılık 11
uzamış-salınımlı bir ilaç almış olan hastalar 12-24 saat gözlem altında tutulmalıdır. KKB zehirlenmeleri nedeniyle yatırılan bir hastanın zehirlenme bulguları tamamen kaybolana kadar aktif monitörizasyona devam edilmelidir. Hasta normokardik ve normotansif olup bilinç durumu düzeldikten sonra varsa geçici kalp pili sonlandırılır. Hem veri toplanması hemde hastaya yaklaşıma destek için zehir araştırma merkezi ile iletişime geçilmelidir. Kaynaklar 1. Açıkalın A. Kalsiyum Kanal Blokeri Zehirlenmeleri. Acilde Klinik Toksikoloji. Editör: Satar S. Nobel Tıp Kitapevi 2009 Adana. 233-238. 2. Babatasi G, Massetti M, Verrier V, et al. [Severe intoxication with cardiotoxic drugs: value of emergency percutaneous cardiocirculatory assistance]. Arch Mal Coeur Vaiss 2001; 94:1386. 3. Bologa C, Lionte C, Coman A, Sorodoc L. Lipid emulsion therapy in cardiodepressive syndrome after diltiazem overdose--case report. Am J Emerg Med 2013; 31:1154.e3. 4. Doepker B, Healy W, Cortez E, Adkins EJ. High-dose insulin and intravenous lipid emulsion therapy for cardiogenic shock induced by intentional calciumchannel blocker and Beta-blocker overdose: a case series. J Emerg Med 2014; 46:486. 5. Durward A, Guerguerian AM, Lefebvre M, Shemie SD. Massive diltiazem overdose treated with extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med 2003; 4:372. 6. Frierson J, Bailly D, Shultz T, et al. Refractory cardiogenic shock and complete heart block after unsuspected verapamil-sr and atenolol overdose. Clin Cardiol 1991; 14:933. 7. Grunbaum AM, Gilfix BM, Gosselin S, Blank DW. Analytical interferences resulting from intravenous lipid emulsion. Clin Toxicol (Phila) 2012; 50:812. 8. Gueret G, Pennec JP, Arvieux CC. Hemodynamic effects of intralipid after verapamil intoxication may be due to a direct effect of fatty acids on myocardial calcium channels. Acad Emerg Med 2007; 14:761. 9. Hendren WG, Schieber RS, Garrettson LK. Extracorporeal bypass for the treatment of verapamil poisoning. Ann Emerg Med 1989; 18:984. 10. http://www.uptodate.com/contents. Calcium channel blocker poisoning. 11. Holzer M, Sterz F, Schoerkhuber W, et al. Successful resuscitation of a verapamil-intoxicated patient with percutaneous cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 1999; 27:2818. 12. Jamaty C, Bailey B, Larocque A, et al. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: a systematic review of human and animal studies. Clin Toxicol (Phila) 2010; 48:1. 13. Minns AB., Tomaszewski C. Çeviri : Beydilli İ. Kalsiyum kanal blokerleri zehirlenmeleri Tintinalli Acil Tıp. Editör: Tintinalli JE, Stapczynynski JS, et al. Çeviri editörü: Çete Y, Denizbaşı A ve ark. Nobel Tıp Kitapevleri 2013 İstan- Derman Tıbbi Yayıncılık 12
bul.1269-1273. 14. Salhanick SD, Shannon MW. Management of calcium channel antagonist overdose. Drug Saf 2003; 26:65. 15. Sirianni AJ, Osterhoudt KC, Calello DP, et al. Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine. Ann Emerg Med 2008; 51:412. 16. Young AC, Velez LI, Kleinschmidt KC. Intravenous fat emulsion therapy for intentional sustained-release verapamil overdose. Resuscitation 2009; 80:591. 17. Varpula T, Rapola J, Sallisalmi M, Kurola J. Treatment of serious calcium channel blocker overdose with levosimendan, a calcium sensitizer. Anesth Analg 2009; 108:790. 18. Wolf LR, Spadafora MP, Otten EJ. Use of amrinone and glucagon in a case of calcium channel blocker overdose. Ann Emerg Med 1993; 22:1225. Derman Tıbbi Yayıncılık 13