T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI KLİNİĞİ Klinik Şefi: Uz. Dr. Sami Hatipoğlu TÜBERKÜLOZ ENFEKSİYONU ARAŞTIRILAN ÇOCUKLARDA TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ VE QUANTİFERON-TB GOLD IN TUBE TESTİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Hatice ONUR (Uzmanlık Tezi) İSTANBUL 2009
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım her zaman ilgi ve desteğini gördüğüm yanında çalışmaktan onur duyduğum değerli hocam Klinik Şefi Uzman Dr. Sami Hatipoğlu na teşekkür ederim. Bütün tez çalışmalarımda gerek bilgi gerek deneyimlerinden faydalandığım tanışmaktan ve beraber çalışmaktan gerçekten zevk aldığım Uzm. Dr Nevin Hatipoğlu na; Tez çalışmalarımı beraber yürüttüğüm yardımlarını ve desteğini unutamayacağım, birikim ve deneyimlerinden faydalandığım tez danışmanım Uz. Dr.Lida Bülbül e; Uzm.Dr Asuman Gedikbaşı ve tüm biyokimya çalışanlarına; Özverili ve disiplinli çalışmasıyla yanımda olan Kaan Medikal çalışanı Selda Hanım a; Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, başta kliniğimizin hemşireleri olmak üzere tüm servis hemşire ve personeline; Çalışmalarım sırasında manevi desteğini ve özverisini esirgemeyen sevgili eşim ve aileme, En içten duygularımla teşekkür ederim Hatice ONUR Ağustos 2009
SİMGE VE KISALTMALAR ABD: Amerika Birleşik Devletleri ARB: Aside dirençli basil BCG: Bacille Calmette Guerin CDC: Centers for Disease Control and Prevention CFP-10: Culture filtrate protein DSÖ: Dünya Sağlık örgütü ELISA: Enzyme linked immun assay ELISPOT: Enzyme linked immunospot ESAT-6: Early Secreted Antigenic Target 6kDa protein FDA: Food and Drug Administration GTA: Geç tipte aşırı duyarlılık HAİ: Hücre Aracılı İmmunite HIV: Human immunodefficiency virus INF-γ: Gamma Interferon LTBI: Latent tüberkuloz enfeksiyonu NTM: Nontüberküloz mikobakteri PPD: Purified Protein Derivative= Saflaştırılmış protein türevi QTF: QuantiFERON-TB QTF-G: QuantiFERON-TB GOLD OTF-GIT: QuantiFERON-TB GOLD İN TUBE RD1 geni: Region of difference 1 geni TBC: Tüberküloz
TCT: Tüberküloz cilt testi
TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1: Çocuklarda Tüberküloz Aşamaları Tablo 2: Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı na göre tüberkülin cilt testinin yorumlanması Tablo 3: TCT nin yalancı negatif olduğu durumlar Tablo 4: Mikobakteri antijenlerinin farklı türlerde dağılımı Tablo 5: Tüberkülin cilt testi (TCT) ve IFN-λ araştırmasına dayanan testlerin performans ve işlevsel özellikleri Tablo 6: T-hücrelerinde IFN-Gamma araştırmasına dayanan testler ve özellikleri Tablo 7: Çocuklarda tüberküloz tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlar Tablo 8: Çocuklarda ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar Tablo 9: Quantiferon sonuçlarının yorumlanması Tablo 10: Çalışma gruplarının genel özellikleri Tablo 11: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile TCT ilişkisi Tablo 12: Gruplarda ve tüm olgularda BCG skar ile QTF ilişkisi Tablo 13: TCT çapı ile OTF ilişkisi Tablo 14: TCT çapı ile OTF ilişkisi Tablo 15: OTF ile TCT arasındaki uyum Tablo 16: Yaş sınıflamasına göre TCT ile OTF ilişkisi Tablo 17: Aktif Tüberkülozda OTF-G;(Cellestis)-TCT çalışmalarının karşılaştırması
ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1: Gruplara göre QTF dağılımı Şekil 2: Gruplara göre TCT dağılımı Şekil 3: Gruplara göre temas değerlendirilmesi Şekil 4: Gruplara göre akciğer grafi bulgusu değerlendirilmesi
İÇİNDEKİLER I.GİRİŞ VE AMAÇ... 1 II. GENEL BİLGİLER... 3 II.A. TÜBERKÜLOZ 3 II.A.1. Tanım. 3 II.A.2. Terminoloji... 3 II.A.3. Etiyoloji. 5 II.A.4. Epidemiyoloji... 6 II.A.5. Bulaşma. 7 II.A.6. Patogenez.. 8 II.A.6.a. Başlangıç Enfeksiyonu. 8 II.A.6.b. İntratorasik Tüberküloz... 9 II.A.6.c. Lenfo-Hematojen Yayılım... 11 II.A.6.d. Direnç ve İmmünite. 12 II.A.7. Tüberkülozun Klinik Formları... 13 II.A.7.a. Akciğer Hastalığı.. 13 1. Primer Akciğer (Pulmoner) Tüberkülozu. 13 2. Progressif Akciğer Tüberkülozu... 14 3. Kronik (Reaktivasyon) Akciğer Tüberkülozu... 14 4. Plevral Efüzyon. 15 II.A.7.b. Akciğer Dışı Tüberküloz Hastalığı... 16 1. Perikardiyal Hastalık. 16 2. Dissemine Tüberküloz... 16 3. Santral Sinir Sistemi Tüberkülozu... 17 4. Deri Tüberkülozu... 19 5. İskelet Sistemi Tüberkülozu.. 19 6. Yüzeyel Lenf Nodları Tüberkülozu.. 21 7. Göz ve Kulak Tüberkülozu... 22 8. Abdominal Tüberküloz... 22 9. Renal Tüberküloz.. 23
10. Genitoüriner Sistem Tüberkülozu... 23 11. HlV Enfeksiyonu İle İlişkili Hastalık.. 24 II.A.8. Tanı 25 II.A.8.a. Öykü ve Klinik Skorlama. 25 II.A.8.b. Tüberkülin Deri Testi (Mantoux) ve Değerlendirilmesi... 26 1. Tüberkülin cilt testinin yalancı pozitif reaksiyon verdiği durumlar. 27 2. Tüberkülin cilt testinin yalancı negatif reaksiyon verdiği durumlar. 28 II.A.8.c. İmmünolojik Temele Dayalı Yeni Tanı Testleri... 30 1. Mikobakterium Tuberculosis e Özgün Antijenler 30 2. IGRA (interferon gamma release assay ) Testleri. 33 a) Quantiferon-TB testi.. 33 b) T-SPOT.TB testi 34 c) Quantiferon-TB Gold testi (OTF-Gold) 34 d) QuantiFERON-TB Gold (In-Tube metod) 35 II.A.8.d. Tanısal Mikobakteriyoloji 38 1. Asit-Fast Boyama ve Kültür 38 2. Nükleik Asit Amplifikasyon, Serolojik Testler, Antijen Saptanması.. 39 II.A.9. Tedavi.. 40 II.A.9.a. Antitüberküloz İlaçlar. 40 II.A.9.b. Temas Durumunda Tedavi.. 46 II.A.9.c. Enfeksiyon Durumunda Tedavi... 47 II.A.9.d. Hastalık Durumunda Tedavi... 47 II.A.9.e. İlaç Direnci.. 48 II.A.9.f. BCG Aşılaması 49 III. MATERİAL VE METOD 51 III.A. Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri. 52 III.A.1. Tüberküloz Hastalığı Şüpheli Hasta Grubu. 52 III.A.1.a. Aktif Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri. 53 III.A.1.b. Non-Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri 53 III.A.2.Latent Tbc Grubuna Dahil Edilme Kriterleri 53 III.A.3. Sağlıklı Çalışma Grubuna Dahil Edilme Kriterleri.. 54
III.A.4. Çalışmaya Dahil Edilmeme Kriterleri. 54 III.B. TCT Uygulanması 55 III.C. Quantiferon TB Gold (İn Tube) Testinin (OTF-GIT) Uygulanması 55 IV. BULGULAR 59 V. TARTIŞMA VE SONUÇ.. 70 VI. ÖZET 85 VII. KAYNAKLAR.. 86 VIII. EKLER.. 95
I.GİRİŞ VE AMAÇ Günümüzde tüberküloz hala halk sağlığını tehdit eden bir hastalık olmaya devam etmektedir. 20.yüzyılın son on yılında tüberküloz vakalarının sayısı tüm dünyada artmıştır. Dünya nüfusunun üçte birinin tüberküloz basili ile enfekte olduğu ve 1,7 milyon kişinin tüberküloz basili sebebiyle hayatını kaybettiği kayıtlara geçmiştir. 15 yaş altı çocuklarda her yıl bir milyon tüberküloz vakasının görüldüğünü ve 400,000 ölümün gerçekleştiğini bildirmiştir (1). Normal şartlarda Mycobacterium Tuberculosis (M.Tuberculosis) ile enfekte yetişkinlerin %5-10 u tüberküloz (Tbc) hastalığını geliştirirken çocuklarda ise, bu oran %34 e çıkmaktadır (2). Yüksek riskli bölgelerde Tbc li ile temas altında yaşıyan 5 yaş altı çocukların %79 u Tbc hastalığını geliştirmektedir (3). Türkiye için Verem Savaş Daire Başkanlığı tarafından Dünya Sağlık Örgütü ne (DSÖ) 2004 için bildirilen olgu sayısı 19,943; insidans yüzbinde 28 dir (1). Tbc sıklığının giderek artması ve çocuklarda enfeksiyon gelişim oranının daha yüksek olması sebebiyle Tbc tanı metodları önem kazanmaktadır. Çocukluk çağı Tbc sinin kaynağı, genellikle erişkin bulaştırıcı pulmoner Tbc vakaları olduğu için iyi kontrol edilemeyen erişkin Tbc si sonucunda vakaların sayısı artmaktadır. Çocuklarda tüberküloz tanısı Tbc li erişkinle temas, tüberkülin cilt testi (TCT=PPD), klinik ve radyolojik bulguların bir araya gelmesi ile konulur. Mikrobiyolojik yötemler erişkin tipi Tbc den farklı olarak ancak %30-40 hastada pozitif sonuç verdiğinden, ancak pozitif sonuç alındığında tanıya yardımcıdır (4). Çocuklarda tanının kültür ile teyid edilmesindeki zorluklar TCT yi (Tüberkülin cilt testi) ön plana çıkarmıştır, ancak TCT nin yanlış pozitif ve negatif sonuçlara yol açma özelliği nedeniyle 2000 li yıllarda geliştirilen in vitro T-hücrelerinden salınan, interferon-gamma (IFN-γ) nın araştırmasına dayanan bazı testler ön plana çıkmıştır. Tüberküloz enfeksiyonu tanısında, Early Secreted Antigenic Target 6 kd Protein (ESAT 6) ve Culture Filtrate Protein (CFT-10) adlı proteinlerin tanımlanması büyük bir gelişmedir. Bu proteinler Mycobacterium Tuberculosis genomunda region
of difference 1 (RD1) bölgesinde kodlanmıştır ve BCG ile birçok nontüberküloz mikobakteride bulunmamaktadır (M. kansassii, M.szulgai ve M. marinum hariç). Bunun klinik avantajı; gerek tüberküloz enfeksiyonunu BCG aşılı kişilerde aşı etkisinden ve NTM (NonTuberküloz Mikobakteri) enfeksiyonlarının büyük bir çoğunluğundan ayırt edebilmesidir (5). Mycobacterium Bovis ve birçok NTM de bulunmayan, ESAT 6, CFT 10 (Culture Filtrate Protein 10 kd) ve TB 7,7 antijenleri kullanarak invitro ortamda hafıza T hürelerinden salgılanan γ-inf düzeyini ELİSA yötemi ile ölçen Quantiferon-TB gold testi 2004 yılında FDA onayı almıştır (6). Bizim bu çalışmada amacımız yeni geliştirilmiş ve çocuklarda etkinliği hala araştırılmakta olan QTF-GIT (Quantiferon-TB gold in tube) testi ile TCT arasındaki uyumun M. Tuberculosis enfeksiyonu olan ve olmayan çocuklarda araştırılmasıdır.
II. GENEL BİLGİLER II.A. TÜBERKÜLOZ II.A.1. Tanım Tüberküloz bir klinik antite olarak 19. yüzyılın erken dönemlerinde tanınmış olmasına karşın, Koch tarafından 1882 de Mycobacterium tuberculosis saptanana kadar enfeksiyöz bir hastalık olarak tanımlanmamıştır. Tüberkülozun nedeni M. Tuberculosis basili olmasına karşın, uzun bir süreç içerisinde toplulukların üzerilerindeki açlık, savaş, kötü çalışma koşulları, toplulukların yer değiştirmesi ve kalabalık ortamlarda yaşamak gibi toplumlarda stres yaratan faktörlerin tüberkülozun yayılmasına ve asemptomatik enfeksiyondan hastalığın gelişmesine geçişte katkıda bulunduğu fark edilmiştir. Dünya üzerinde, her yıl 10 milyon kişide tüberküloz gelişmektedir ve dünya nüfusunun 1/3'ü M.tuberculosis ile enfektedir. Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization-WHO) tüberkülozu bir küresel sağlık acili olarak açıklamıştır. Bu tanımlamayı alan ilk enfeksiyon hastalığıdır (1). II.A.2. Terminoloji Tüberkülozun patofizyolojisi komplikedir ve enfeksiyon ile hastalık arasındaki gecikme olması da kesin olayları daha belirsiz hale getirir. Bir çok uzman günümüzde tüberkülozu karşılaşma (temas), enfeksiyon ve hastalık olarak üç ana aşamaya ayırır (Tablo 1).
Tablo 1: Çocuklarda Tüberküloz Aşamaları (9) Aşama Temas Enfeksiyon Hastalık Deri testi Negatif Pozitif Pozitif (%90) Fizik muayene Normal Normal Genellikle anormal * Göğüs radyografisi Normal Genellikle normal# Genellikle anormal+ Tedavi <5 yaş. ise Her zaman Her zaman İlaç sayısı Bir Bir Üç veya dört * Akciğer tüberkülozu olan büyük çocukların %50 kadarında normal fizik muayene bulguları vardır. # Kalsifikasyon ve küçük granülomlar hastalık lehine değil, enfeksiyon lehine değerlendirilirler. + Akciğer dışı tüberkülozu olan bazı çocuklarda göğüs grafileri normaldir. Karşılaşmanın anlamı, çocuğun enfeksiyöz akciğer tüberkülozu şüpheli veya kanıtlanmış olan erişkin veya ergen ile anlamlı temasıdır. Çocuklarda tüberküloz vakalarının önlenmesinde en önemli aktivite temaslı araştırmasıdır (9). Bu tüberkülozdan şüphelenilen kişiler ile yakın temastaki bireylerin tüberkülin cilt testi, akciğer grafisi ve fizik muayene ile araştırılmasından oluşur. Bir çocuğun sıklıkla hastalık ile teması ev içinde olmakla birlikte; okul, bakımevi veya diğer kapalı alanlarda olabilir. Temas aşamasında, tüberkülin cilt testi negatif, akciğer grafisi normaldir ve çocukta hastalığın semptom ve bulguları yoktur. Çünkü çocuğun M. Tuberculosis içeren damlacıkları inhale ettikten sonra tüberkülin cilt testinin pozitifleşmesi üç ay kadar süre alabilir. Bazı temaslı çocuklarda enfekte olabilmelerine karşılık, hiçbir test bunu kanıtlamaz. Küçük çocuklar temas aşamasında, cilt testi pozitifleşmeden bile hızla gelişebilecek olan dissemine ve meningeal tüberkülozun önlenmesi için genellikle tedavi edilirler. Enfeksiyon birey M. Tuberculosis içeren damlacıkları inhale ettiğinde görülür. Basil akciğerlerde ve ilişkili lenf dokusunda hücrelerin içerisinde yerleşir. Tüberküloz enfeksiyonunun işareti reaktif (pozitif) tüberkülin cilt testidir. Çocukta hastalığa ait semptom ve bulgu yoktur. Akciğer grafileri normaldir veya akciğer
parankimi veya lenf nodlarında yalnız kalsifikasyon ve/veya granülom görünümü vardır. Hastalık M.tuberculosis'e bağlı semptom veya bulguların veya radyolojik kanıtların ortaya çıkması ile görülür. Bağışıklığı sağlam, tüberküloz enfeksiyonu nedeni ile tedavi almamış erişkin bir bireyin tüm yaşamı boyunca tüberküloz hastalığı geliştirme riski %5-10'dur. Tüberküloz enfeksiyonu olan ve aynı zamanda tedavi edilmemiş HIV 'enfeksiyonu olan erişkinlerde ise tüberküloz hastalığı geliştirme yıllık riski %5-10'dur. II.A.3. Etiyoloji Mycobacterium ailesinden olan M. Tuberculosis genellikle tüberküloz basili olarak adlandırılır. Mikobakteriler hareketsiz, spor yapmayan, pleomorfik, zayıf olarak gram pozitif boyanan 1-5 mm uzunluğunda, tipik olarak silindir şeklinde ve hafif olarak eğimli çubuklardır. Mikroskop altında bazıları boncuk gibi dizilmiş halde, bazen kümeleşmiş halde görülür. Mikobakterinin bütünlüğünü sağlayan hücre duvarı, onun çok sayıdaki göze çarpan biyolojik özelliklerini belirler. Hücre duvarı önemli kısmı proteinler ve karbonhidratlara bağlı %20-60 oranında lipid içerir. Büyümesi yavaştır, katı ortamda çoğalma zamanı 14-24 saattir. Belki de bunun nedeni mumsu kapsül yoluyla metabolik değişimin yavaş olmasıdır. Hidrofobik özellikleri çalışma yapılmasını güçleştirir. Asit-fast özellik belirli aryl methan boyalar ile stabil mycolate kompleks oluşma kapasitesidir. Bu boyaların başlıcaları karbolfuksin, kristal violet, auramine ve rhodamine'dir ve hatta %90 ethanol ve hidroklorik asit ile yıkanmasına rağmen kolaylıkla uzaklaştırılamazlar. Hücreler fuksin ile boyandıklarında (Ziehl-Neelsen veya Kinyoun stain ile de) kırmızı olarak, kristal violet ile boyadıklarında mor olarak görülürler veya auramin ve rhodamin ile boyandıklarında, Truant boyasıyla boyandıklarında olduğu gibi ultraviyole ışığı altında sarı-yeşil floresans verirler.
Truant boyasının az sayıda mikroorganizma içeren örnekler için en iyisi olduğu düşünülmektedir. Değişik mikobakterilerin ayırımı onların boyanma özelliklerine ve biyokimyasal ve metabolik karakteristiklerine göre yapılır. Tüm mikobakteriler zorunlu aerobdur. Büyüme için gereksinimleri basittir. M. Tuberculosis' in katı ortamda üremesi 3-6 hafta alır. Bunu izleyen 2-4 hafta da ilaç duyarlılık testleri için gereklidir. Bazı özel mikobakteri türlerinin saptanması için bir grup kompleks biyokimyasal testlere ihtiyaç vardır. Günümüzde laboratuar metodlarının gelişmesi; otomatik radyometrik metodlar ile mikobakteriler için çok daha hızlı kültür, tanımlama ve ilaç duyarlılık testlerine olanak sağlamıştır. Radyometrik yöntemlerden olan BACTEC'de kontamine olmayan, konsantre örnekler substrat olarak karbon 14 ile işaretli palmitik asit içeren bir şişe-vasat ortamına ekilir. Mikobakterinin işaretlenmiş asiti metabolize etmesi ile karbondioksit-14 radyoaktivitenin ölçümünün mümkün olduğu şişede toplanır. Uygun dilüsyonda antitüberküloz ilaçların eklenmesi ile ilaç duyarlılığının araştırılması mümkün olur. Radyometrik sistemin kullanılması ile mikobakterinin izolasyonu ve ilaç duyarlılık testlerinin yapılması 1-3 haftaya kadar kısalabilir. Yüksek basınçlı sıvı kromatografi (HPLC) kullanılarak izole mikroorganizmanın hızlı olarak, genellikle 24 saat içinde saptanması mümkündür (9). II.A.4. Epidemiyoloji Epidemiyoloji Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) dünya nüfusunun üçte birinin (1,9 milyar kişi) M. Tuberculosis ile infekte olduğunu tahmin etmektedir. 2006 yılı raporunda, 2004 yılında 3,9 milyonu yayma pozitif (62/100,000); 8,9 milyon yeni tüberküloz olgusu olduğunu bildirmektedir. Bu rapora göre tüberküloz insidans yüz binde 140 tır 2004 te 1.7 milyon kişi tüberkülozdan ölmüştür. Yeni tüberküloz olgularınn %80 ininden fazlası Afrika, Güneydoğu Asya ve Bat Pasifik bölgelerinde bulunmaktadır. Hastaların çoğu 15-49 yaş grubundadır. Bu yaş grubunda yeni
tüberküloz olgularının %11 inin HIV pozitif olduğu tahmin edilmektedir. Tüberküloz prevalansı 1990 yılında yüzbinde 297 iken, 2004 yılında yüzbinde 229 dur. Genel olarak dünyada tüberküloz insidansı yılda %0,6 artmaktadır. Afrika dışınnda tüm bölgelerde insidans değişmemektedir ya da düşme eğilimindedir. Türkiye için Verem Savaşı Daire Başkanlğı tarafından DSÖ ye 2004 için bildirilen olgu sayısı 19,943; insidans yüzbinde 28, yayma pozitif yeni olgu sayısı 8974 tür (1). II.A.5. Bulaşma M.tuberculosis in kişiden kişiye geçmesi hasta bireyin öksürük, hapşırık, gülme, şarkı söyleme, hatta derin soluğu ile damlacık çekirdeklerinin havaya karışması ile olur. Bu damlacık çekirdekleri enfeksiyöz kişi bu ortamdan ayrıldıktan sonra bile, saatler boyunca havada asılı kalabilir. Havalandırmanın yetersizliği gibi bazı çevresel faktörler bulaşmayı artırırlar. Ancak 10 mm'den daha küçük olan partiküller alveollere ulaşabilirler ve enfeksiyona neden olurlar. Nadiren bulaşma idrar, deriye açılan boşluklardan pürülan drenaj gibi enfekte vücut sıvıları ile direkt temas sonucu görülebilir. Akciğer ve karaciğer transplantasyonu sonucu gelişen tüberküloz vakaları da rapor edilmiştir. En önemlisi kişinin enfektivite durumu ve yakından ilişkili olan pozitif asit-fast boyanmış balgam yaymasıdır. Yaygın epidemiyolojik çalışmalarla primer tüberkülozlu çocukların nadiren diğer çocukları ve erişkinleri enfekte ettiği gösterilmiştir (11). Tüberküloz basili göreceli olarak akciğer tüberkülozu olan çocukların endobronşial salgılarında seyrektir ve çocuklarda etkin öksürme genellikle yoktur. Tüberkülozlu küçük çocuklar öksürse bile nadiren balgam çıkartırlar ve enfeksiyöz partiküllerin havada asılı kalması için uygun boyutlarda oluşması için gerekli olan öksürük gücünden yoksundurlar. Tüberkülozlu çocuklar sıklıkla aileleri tarafından veya hastanelerde ve diğer kurumlarda temasda bulunduktan kişileri enfekte etmeden bakılırlar. Eğer çocuk hastanelerinde tüberkülozun bulaştığı saptanmışsa, bu hemen hemen değişmez bir şekilde tanı koyulmamış bir akciğer tüberkülozlu erişkindendir.
Enfektivite pediatride birkaç klinik durumda düşünülmelidir. Akciğerlerinde yaygın infiltrasyon ve kaviteleri olan, akciğer tüberkülozunun reaktivasyon formuna sahip çocuklar ve adölesanlar diğerleri için potansiyel olarak enfeksiyöz kabul edilmelidir. Amerika birleşik devletleri (A.B.D.) Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi nin ( Centers for Disease Control and Prevention =CDC) yayınlanmış olan rehberi, tüberkülozlu çocuklar ve adölesanların potansiyel olarak enfeksiyöz olarak kabul edilmeleri gerektiğini söyler. Bir hastanede akciğer grafisinde kavite veya yaygın infiltrasyonu olan, produktif öksürüğü olan veya bronkoskopi gibi yüksek riskli bir girişim uygulanmış olan tüberküloz şüpheli çocuk ve adölesanlar izole edilmelidir (9). II.A.6. Patogenez II.A.6.a. Başlangıç Enfeksiyonu Akciğerler tüberküloz basili için en sık giriş yeridir. Eğer basil yutulursa üst solunum yollarında veya gastrointestinal sistemde enfeksiyon görülebilir. Bu geçmiş yüzyıllarda pastörize edilmeyen sütler ile bovis tipi tüberkülozun bulaştığı zamanlarda oldukça sıktı. Ayak tabanı veya dirseklerdeki abrazyon, böcek ısırığı veya dinsel sünnetlerde olduğu gibi yüzeysel deri ve mukoz membran lezyonlarının kontaminasyonu enfeksiyona neden olabilir. Balgamla kontamine şırınga ile inokülasyon sonucu enfeksiyon rapor edilmiştir. Gerçek konjenital enfeksiyon çok nadir olmakla birlikte, annede gebelik sırasında lenfo-hematojenez yayılım olduğunda veya annede sessiz bir endometrit olduğunda görülebilir. Basil giriş yerinde çoğalır ve inflamatuar eksudadan oluşan bir alan oluşturur. Bakteri duyarlanmamış alveoler makrofajlar içerisinde kolaylıkla çoğalır. Hemen hemen enfeksiyon görülür görülmez, basiller lokal lenfatik sistem yolu ile odağın yerleştiği yerin drene olduğu en yakın lenf nodlarına taşınırlar. Eğer basilin giriş yeri akciğerler ise genellikle bronkopulmoner nodlar (hiler veya mediastinal) kompleks
oluştururlar. Geç tip aşın duyarlılık oluşana dek enfeksiyon alanı genişleyebilir ve sınırlanmadan kalır. Bu olaylar genellikle mikroskopik düzeyde görülür, hastada hastalığa ait semptom ve bulgular yoktur, akciğer grafilerinde lezyon yoktur. Ancak, nadiren çocuklarda enfeksiyonun erken döneminde düşük düzeyde ateş ve öksürük olur ve akciğer grafilerinde kendi kendine gerileyen nonspesifik infiltrasyon görülebilir. Geç tip aşın duyarlılığın başlaması ile mikroskopik infiltrasyonların genellikle boyutları genişler, bölgesel lenf nodlan genişleyebilir ve başlangıçtaki lezyon kazeöz ve sınırlı hale gelir. Kazeöz lezyonların çoğu sonunda kalsifiye hale gelir ve uzmanların çoğu kalsifikasyonun oluşması için en az 6 aya gereksinim olduğunu söylerler. Canlı tüberküloz basilleri bu sınırlı odaklarda yıllarca, belki de bireyin yaşamı boyunca kalır. Başlangıç enfeksiyonu en sık subplevral bölgeye yerleşir. Akciğerin her bölgesi sanal olarak başlangıç enfeksiyonunun görülmesi için eşit şansa sahiptir. Başlangıç enfeksiyonunun %70-85'i tek odaktan başlar. Ancak çocuklarda çok sayıda odak olması sıktır (9). II.A.6.b. İntratorasik Tüberküloz Çocukların çoğunda başlangıç enfeksiyonu sınırlandırılmıştır; klinik semptom ve bulgular, radyolojik bulgular yoktur. Başlangıç enfeksiyonunun tek bulgusu geç tip hipersensitivitenin oluşmasından sonra gelişen reaktif tüberkülin cilt testidir. Başlangıçtaki lenfadenopati klinik olarak farkedilmez ve nadiren akciğer grafilerinde fark edilebilir. Yaymalardan yapılan asit-fast çalışmalar ve bu büyümüş lenf nodlarının kesitleri kazeumun çok az basil içerdiğini gösterir. Bu büyümüş lenf nodlarının nedeni, büyük olasılıkla organizmaların yükü kadar, organizmalara karşı konakda oluşan immün yanıttır. Başlangıçta, lenf nodları bronşu dışarıdan baskı yaparak ve duvarında diffüz inflamasyona neden olarak etkiler. Sonunda tam obstruksiyon görülebilir. Bunun nedeni nadiren dışarıdan basıdır, sıklıkla endobronşial tüberküloz olarak sonuçlanan kazeöz lezyonun bronş duvarını invaze
etmesi ile gelişir. Obstruksiyonun diğer nedenleri; bronşiyal kıkırdağın hasarı sonucu bronşta yavaş yavaş oluşan perforasyon ve dişmacununa benzeyen kazeöz materyalin bronşu kısmi veya tam olarak tıkamasıdır. Birçok vakada bu obstruksiyon eninde sonunda kendiliğinden geriler. Büyümüş torasik lenf nodları sonucu gelişebilecek diğer komplikasyonlar; stridor ve solunum sıkıntısı (peritrakeal nodlar), yutma güçlüğü (subkarinal nodlar) ve bronkoözefagial fistül'ü (subkarinal nodlar) kapsar. Nadiren, büyümüş nodlar subklavian ven'e baskı yapar, elde ve kolda ödeme neden olur veya aortanın da içinde olduğu büyük damarları erode eder. Son olarak, lenf nodları perikardiyal alana rüptüre olup, perikardiyal tüberküloza neden olur. Bronşiyal obstruksiyonun akciğerin tamamen yeniden ekspanse olması ve radyolojik bulguların ortadan kalkması, primer odak veya bölgesel lenf nodunda rezidüel kalsifikasyon ile beraber segmental lezyonun kaybolması ya da lob veya segmentte skar ve ilerleyici kontraksiyon oluşması gibi geç sonuçları ortaya çıkabilir. Bu sıklıkla bronşektazi ile beraberdir. Bronşun stenozu ve silindirik bronşektazi çok sıktır, İyi ki, bu anormalliklerin çoğu üst loblarda semptom vermeden bulunur. Ancak, orta ve alt loblarda sekonder enfeksiyonlar görülebilir ve ilerleyici akciğer hasarına neden olabilirler. Nadiren bronşiektaziye eşlik eden kronik damarlanma egzersiz sırasında oksijen satürasyonunda azalma ve vücut büyümesinde geriliğe neden olur. Primer kompleksde kalsifikasyon, özellikle tedavi edilmemiş enfeksiyonda sıktır. Kalsiyum genellikle ince parçalar halinde, noktalardan oluşmuş bir etki yaratacak şekilde depo edilir. Ancak, bazen büyük, hatta kocaman kitleler halinde de depo edilebilir. Kalsifikasyon değişmeden kalabilir veya 5 yıl içerisinde reabsorbe olur ve sonunda tamamen kaybolabilir. Reaktivasyon akciğer tüberkülozu hastalığın bir tipidir ve daha önceki tüberküloz enfeksiyonu nedeni ile duyarlı ve immün hale gelmiş akciğer dokusunda görülür. Bu tip hastalık yıllar hatta dekadlar önce inhale edilmiş olan ve yıllarca ak-
ciğer dokusunda sessiz halde kalan organizmaların yeniden aktive olması ile görülür (9). II.A.6.c. Lenfo-Hematojen Yayılım Primer kompleksin lenfadenitinden kaynaklanan tüberküloz basili tüberküloz enfeksiyonu olan tüm vakalarda büyük olasılıkla inkübasyon döneminde yayılım gösterir. Organizmalar direkt olarak başlangıç odağından veya bölgesel lenf nodları ve torasik kanal yolu ile kan dolaşımına ulaşırlar. Geç hipersensitivite oluştuktan sonra sporadik yayılım kesilir. Akciğer dışı lezyonların çoğu tam olarak geriler ve iyileşirler, fakat bazıları hızla ilerler veya sessiz kalmalarına karşın canlı basil taşırlar. Bu yayılımın 3 potansiyel klinik sonucu vardır; 1. Lenfohematojenez yayılım sessiz olabilir ve vakada semptom ve bulgu yoktur. Yine, bu gelecekte adölesan ve erişkinlerde gelişebilecek olan akciğer dışı tüberküloz ve reaktivasyon tipi akciğer tüberkülozuna zemin hazırlayan olay olabilir. 2. Engellenemeyen hematojen tüberküloz; günümüzde nadiren görülür ve yüksek, pik yapan ateş, hepatomegali, spenomegali ve genel bezlerde büyüme, bazen tekrarlayan şekilde gözler, böbrek ve deride metastatik yaydım ile karakterizedir. Daha önceki yıllarda sıklıkla trajik bir şekilde tüberküloz menenjit ile sonuçlanan bu tip tüberküloz, günümüzde eğer tanı konulabilinirse tam olarak tedavi edilebilir. 3. Lenfo-hematojenez yayılımın üçüncü formu miliyer tüberkülozdur. Sıklıkla lenf nodlarından olmak üzere kazeöz odakların pulmoner venler gibi damarlara açılması ile görülür. Değişik yerlerden kaynaklanan tekrarlayan atılımlar ile kendi kendine yayılım şeklinde olabilir. İnfantlarda genellikle enfeksiyondan sonraki ilk 2-6 ayda olurken, büyük çocuklar ve adölesanlarda başlangıç enfeksiyonundan aylar, hatta yıllar sonra ortaya çıkabilir (9).
II.A.6.d. Direnç ve İmmünite Hayvan türleri arasında tüberküloz enfeksiyonuna doğal direnç çok değişkendir. Dirençli ve duyarlı hayvanlar arasındaki fark, ilkinin etkin immün yanıt oluşturma kapasitesine göre belirlenir ve bu yetenek belki de genetik olarak kontrol edilmektedir. Aynı yumurta ikizleri enfeksiyondan sonra tüberküloz hastalığı oluşturma eğilimi yönünden bir miktar uyum göstermektedir. Küçük yaş, tüberküloz hastalığı geliştirilmesi için kolaylaştırıcı bir faktör gibi görülmektedir. Ancak, belirgin artmış duyarlılık genetik faktörlere veya çok küçük çocuk ile kaynak erişkin kişinin çok yakın teması sonucu çok miktardaki enfekte edici bakterinin alınmasına bağlıdır. M. Tuberculosis in nasıl konakçı savunmalarından kaçarak kalıcı hale geldiğinin gerçek mekanizması çok az anlaşılmıştır. Görülmektedir ki, intraselüler parazitizm durumu insan hücrelerinde yaşamını sürdüren ve büyüyen basiller tarafından oluşturulur. Hangi M.tuberculosis'in makrofajlar tarafından öldürülmeye dirençli olduğu geniş olarak çalışılmıştır. Hücresel immünite M. Tuberculosis e karşı en önemli konakçı defansı olarak kabul edilmektedir. T hücrelerinin aracılık ettiği immün yarat koruma, geç tip aşırı duyarlılık, sitoliz ve yerleşmiş hafıza immünitesi gibi birçok fonksiyonu içeren görevleri olan alt hücre gruplarını içerir. Bu fonksiyonlar sitokinlerin düzeninini de içerir. Bir kaçı monosit-makrofaj yolunda istilacı basili taşımak ve yok etmeye yönelik direkt hücrelerdir. Bireysel olarak sitokinlerin gerçek rolleri bilinmez, ancak kabul edilen yaklaşıma göre M. Tuberculosis varlığında klinik yanıta önemli kısmı bir dereceye kadar genetik etkisinde olan hücresel sitokin yanıtı arasındaki dengeye bağlıdır (9).
II.A.7. Tüberkülozun Klinik Formları II.A.7.a. Akciğer Hastalığı 1. Primer Akciğer (Pulmoner) Tüberkülozu İlk enfeksiyon ve hastalık arasında geçen süre değişkendir (12). Primer kompleks üç elementi içerir; primer pulmoner odak, lenfanjit ve bölgesel lenf nodlan. Başlangıç hastalığının belirleyici özelliği akciğerde göreceli olarak önemsiz ölçüdeki başlangıç odağına göre, göreceli olarak büyük ölçülerde ve önemde adenit varlığıdır. Göğüste lenfatik drenajın daha ağırlıklı olarak soldan sağa olması nedeni ile sağ üst paratrakeal alandaki nodlar çok daha fazla etkilenir. Lenf nodu büyümeye devam ederse bölgesel bronşlarda kısmi obstruksiyon sonucu hiperinflasyon ve sonunda atelektazi gelişir. Bu tip hastalıktaki radyolojik bulgular yabancı cisim aspirasyonunda görülenler ile aynıdır ve lenf nodları yabancı cisimde olduğu gibi davranırlar. Segmental atelektazi ve hiperinflasyon lezyonları birlikte görülebilir. Tüberkülozlu çocuklarda semptomlar ve fizik bulgular sıklıkla görülen radyolojik değişikliklerin ağırlığı yanında sürpriz olarak daha hafiftir; röntgen grafisi çocuktan daha hastadır. Hastalığın fizik bulguları başlangıç yaşına göre farklı olma eğilimindedir. Küçük çocuklar ve adölesanlar daha belirgin semptom ve bulgular gösterirken; okul çağındaki çocuklar klinik olarak sessiz hastalık geçirirler. Infantlar solunum yollarının boyutları, parankimal lenf nodları değişikliklerine göre relatif olarak küçük olduğu için bulgu ve semptomları daha çok deneyime dayanır. Produktif olmayan öksürük ve hafif dispne en sık görülen semptomlardır. Ateş, gece terlemesi, iştahsızlık ve azalmış aktivite gibi sistemik yakınmalar çok daha az görülür. Akciğer bulguları daha az sıklıktadır. Bronşial obstruksiyonu olan
bazı infantlar ve küçük çocuklar lokalize wheezing veya solunum seslerinde azalma ve takipne veya belirgin solunum sıkıntısının eşlik ettiği hava hapsinin bulgularını gösterirler. Nadiren bu non-spesifik semptom ve bulguların antibiyotikler ile gerilemesinin görülmesi; tüberküloz bronşial obstruksiyon odağının altındaki bakteriyel süperenfeksiyonun, hastalığın klinik prezentasyonuna katkıda bulunduğunu akla getirir (9). 2. Progressif Akciğer Tüberkülozu Progressif akciğer tüberkülozu primer kompleksin ağır bir komplikasyonudur. Orijinal akciğerdeki odağın gerileme veya kalsifikasyona gitmek yerine giderek büyüyüp, büyük kazeöz merkez oluşturması söz konusudur. Bu merkez likeifiye hale gelir ve komşu bronşa açılarak primer kaviteyi oluşturur. Bu likeifikasyonda çok sayıda tüberküloz basili bulunur ve bunun sonucunda küçük çocuk diğer bireylere M.tuberculosis'i bulaştırma kapasitesi taşır. Tüberküloz basili lobun diğer kısımlarına ve akciğerin tamamına yayılabilir (9). 3. Kronik (Reaktivasyon) Akciğer Tüberkülozu Toplumun alt sosyoekonomik tabakasındaki çocuklar, kızlar ve tanısında gecikme olan vakalar arasında daha sık görülür. İyileşerek yaşamını sürdüren çocuklar, tedavi edilmemiş tüberküloz enfeksiyonu olan ve bunu 2 yaşından önce kazananlar nadiren kronik akciğer tüberkülozu geliştirirken; başlangıç enfeksiyonunu ergenliğe yakın dönemde kazananlarda çok defa sık görülen bir komplikasyondur. Kronik akciğer tüberkülozu adölesanlarda küçük çocuklara göre çok daha sıktır. Radyografik özellikler erişkinlerde görülenlerle aynıdır; çoğunlukla üst