KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE İLACA BAĞLI YAN ETKİLERİN YÖNETİMİ

KRONİK HEPATİT TEDAVİSİNDE İLACA BAĞLI YAN ETKİLERİN YÖNETİMİ Yrd. Doç. Dr. Zerrin Yuluğtekin Kronik hepatit tedavisi hasta-hekim ilişkisini sürekli olarak canlı tutan zorlu ve uzun bir süreçtir. Hekim ve hastanın tedaviye kalıcı yanıtın gelişmesi beklentisine olumsuz yönden etkisi olabilecek bir faktör, ilaca bağlı yan etki gelişimi, bu süreçte göz ardı edilemeyecek önemli bir unsurdur. Bu bölümde her iki kronik hepatit tipi için tedavi sürecini etkileyen hematolojik ve psikiyatrik yan etkiler incelenecektir. HEMATOLOJİK YAN ETKİLER: ANEMİ, LÖKOPENİ, TROMBOSİTOPENİ Günümüzde Hepatit B tedavisinde standart uygulama pegile-interferonlar veya antiviraller, Hepatit C de ise pegile-interferon ve ribavirin birleşik tedavisidir. Bu tedavi rejiminlerinde kalıcı virolojik yanıt başarısı, uygulanan ilacın, interferon ve ribavirin dozlarının en uygun şekilde uygulanması ile sıkı bir şekilde ilişkilidir. Örnek olarak hepatit C tedavisi sırasında özellikle ilk 12 haftalık tedavi sürecinde viral baskılanmanın maksimum düzeyde tutulması oldukça önemlidir. Yüksek kalıcı virolojik yanıt oranı, tedavinin en az %80 inin tedavi sürecinin en az %80 ini içeren sürede uygulanabilmesi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Özellikle genotip 1 de ribavirin dozu ve uygulama süresi kalıcı virolojik yanıtı genotip 2 ve 3 ten daha fazla etkilemekte ve yüksek doz ribavirin kullanımı genotip 1 hastalarında kalıcı virolojik yanıtı anlamlı bir şekilde arttırmaktadır. Buna bağlı olarak ülkemizde baskın olarak karşılaştığımız genotip 1 için tedavide yüksek ribavirin dozunun (1000-1200 mg/gün) uzun süre (48 hafta) kullanımı tercih edilir (1-6). Hepatit B ve C, özellikle de Pegile-interferon ve ribavirin birleşik tedavisi ile sürdürdüğümüz hepatit C ye yönelik tedavi getirdiği başarı ile birlikte ciddi yan etkileri de bu alana sürüklemiştir. Grip benzeri klinikten nöropsikiyatrik bozukluklara kadar ulaşan bu istenmeyen etki yelpazesi içinde özellikle hematolojik yan etkiler sık olarak karşımıza çıkmaktadır (4). Hematolojik yan etkiler interferona bağlı kemik iliği baskılanması sonucunda nötropeni, trombositopeni ve ribavirinin eritrosit üzerine direk toksik etkisi sonucunda anemi gelişimi ile ortaya çıkar. Tedavi sürecinde aneminin %20-25, nötropeninin kullanılan interferon seçimine bağlı değişme göstererek %18-20 ve trombositopeninin %3-6 oranında görüldüğü yapılan çalışmalar sonucunda bildirilmiştir(1,2). Kliniğe yansıyan bu etkiler özellikle tedavi başarısının istenen düzeyde tutulabilmesini ya da bu düzeye çıkarılabilmesini engeller. Anemi Pegile-interferon ve ribavirin birleşik tedavisi sırasında anemi tedavi başlangıcının hemen ardından gelişebildiği gibi 4-6 hafta sonra da görülebilmekte ve tedaviyi sınırlayıcı bir etki göstermektedir. Bu etki asıl olarak ribavirinin eritrosit üzerine direk toksik etkisi ve mitokondriyal oksidasyonu bozması sonucunda gelişen hemolitik anemi nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Ribavirin ilişkili hemolitik anemi doz ilişkili olarak ortaya çıkar ve ribavirinin yüksek dozda kullanımı görülme sıklığında artışla seyreder (1,2,4,5). Hepatit C tedavisinde yan etkilerin tedavi başarısı üzerine negatif etkisi tam bu noktayı içine almaktadır. Tedaviye yanıt artışını 227

Tablo 1. Hemoglobin düzeyi ve doz ayarlaması. Hemoglobin düzeyi Pegile-interferon α-2b/ Pegile-interferon α-2a/ ribavirin (800 mg/gün) ribavirin < 10 g/dl Ribavirin dozunu Ribavirin dozunu 600 mg/gün e azalt 600 mg/gün e azalt < 8,5 g/dl Tedaviyi sonlandır Tedaviyi sonlandır sağlamak amacıyla klinisyenin ilacı optimal dozda kullanım tercihini takiben yan etkiye bağlı doz azaltımı ve hatta kesilmesi, istenen ile sakınılmaya çalışılan bu iki durum arasındaki kısır döngüyü başlatmaktadır. Ribavirinin etkisi yanında interferona bağlı kemik iliği baskılanması anemi tablosunu derinleştirir. İnterferon, eritroid öncü hücrelerin çoğalmasında baskılanma ve yıkım artışına sebep olmaktadır. Olasılıklı diğer mekanizmalar ise otoimmun hemolitik reaksiyon ve renal fonksiyonda bozulmadır (5). Tedavi sırasında hemoglobin düzeyi sıklıkla 2,5-3g/dl düşer ancak hemolizin şiddetine bağlı olarak daha ciddi bir düşüş de gözlenebilmektedir. Hemoglobin düzeyindeki azalma ribavirin dozunun azaltılması ya da tedavinin kesilmesinde karar verdirici faktördür. 10g/dl hemoglobin düzeyi ribavirin dozunun düzenlenmesini gerektiren sınır değerdir (1) (Tablo 1). Doz ayarlamasının yanı sıra hematolojik yan etkiler ile savaşta büyüme faktörleri uygulabilecek diğer bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır (2-6). Hepatit C tedavisi sırasında ribavirinin tam doz ve uzun süre kullanımı ile viral yükün en üst düzeyde baskılanmasının kalıcı virolojik yanıt açısından önemi bilinmektedir. Büyüme faktörleri kullanımı ile ilaç tedavi dozlarının azaltımının önüne geçilerek beklenen virolojik yanıta ulaşılması mümkün görünmektedir. Yapılmış çalışmalar sınırlı olmakla ve eksik noktalar barındırmakla birlikte sonuç olarak verdikleri mesaj, büyüme faktörleri kullanımının tedavi dozu ve süresini istenen %80 oranının üzerinde tutmakta başarılı olduğudur (2-5,7). Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi hepatit C gibi uzun süreli tedavi gerektiren ve tedaviye bağlı yüksek yan etki insidansı taşıyan hastalıklarda tedavi sürdürülebilirliği ve hasta yaşam kalitesi açısından önemli bir parametredir. Anemiye bu açıdan bakıldığında halsizlik, yorgunluk, nefes darlığı, baş ağrısı gibi belirtiler pratik uygulamada hasta üzerinde tedaviye devamda isteksizlik ve organik sorunları beraberinde getirmektedir. Bu noktada devreye, yapılmış çalışmalarda bu parametrede sağlanmış başarı göz önüne alınarak büyüme faktörlerinin kullanımı girebilir. Kullanılabilecek hematopoetik büyüme faktörleri rekombinan gen teknolojisi yoluyla elde edilmiş epoetin alfa ve darbopoetin alfa dır. Epoetin alfa haftada bir 40.000 U sc ve darbopoetin alfa ise haftada bir 200 mcg sc yol ile uygulanır. Dört haftalık kullanımda hemoglobin düzeyinde 1g/dl den daha az bir artışta büyüme faktörü dozları %50 oranında arttırılarak istenen hemoglobin düzeyi oluşturulana kadar devam edilir. Maliyet-etkinlik incelemesi yapılmış bir çalışmada, eritropoetik büyüme faktörü kullanımının, özellikle darbopoetin alfa nın, genotip ayırımı olmadan hepatit C tedavisi sırasında görülen anemide maliyet etkin olduğu sonucu belirtilmiştir (7,8). Nötropeni Kronik hepatit tedavisi sırasında kemik iliği baskılanmasına bağlı olarak gelişebilen diğer bir hematolojik yan etki nötropenidir. Tedavi sırasında nötrofil seviyesinde düşüş olasılıkla doz ilişkili olarak neredeyse hastaların yarısında görülmekte, yaklaşık %20 hastada ise dozun yeniden düzenlenmesini gerektirmek- 228

Tablo 2. Nötrofil sayısı ve doz ayarlaması. Nötrofil sayısı/mm 3 Pegile-interferon α-2b Pegile-interferon α-2a < 750 Dozu yarıya indir 135 µg < 500 Tedaviyi sonlandır Tedaviyi >1000/mm 3 olana dek sonlandır ve başlarken 90 µg ile başla tedir. Nötrofil sayısında düşme görülmesine rağmen ciddi nötropeni veya tedavinin kesilmesi oldukça nadirdir. Nötropeninin çekinilen etkisi ciddi, özellikle başta bakteriyel olmak üzere infeksiyon gelişimidir. Ancak yapılmış çalışmalar göstermiştir ki bu grup hastalarda nötropeni ile ciddi bakteriyel infeksiyon arasındaki ilişki oldukça zayıftır (1-5). Tedavi sırasında nötrofil sayısındaki değişikliklerin ilaç dozuna etkisi belirlenmiştir (Tablo 2). Tartışılması gereken ana konu nötropeni için de, aneminin tedavi sürecindeki etkilerine benzer, doz azaltımı ile ilişkili tedavi sonrası yanıt üzerine olabilecek etkidir. Tedavi sonrası yanıt ile birlikte tedavi sürecinde yaşam kalitesinin korunmaya çalışılması arzusu bu tartışmaya eklenecek ikinci konuyu oluşturur. Bu nedenle hepatit tedavisi sırasında doz ayarlamasına ek olarak büyüme faktörü kullanımı ile bu yan etkiden kaçınmak ve doz miktarını sabitlemek düşünülebilir. Bu konu üzerine insan granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF/ Filgrastim) ile çalışmalar yapılmıştır. Büyüme faktörü kullanımı ile kalıcı virolojik yanıt ve tedavi sürecinde nötrofil sayısında faktör kullanılmayan diğer gruba göre yükseklik saptanmış ancak istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bulunmamıştır (2). Bununla birlikte büyüme faktörünün (filgrastim) haftada 2-3 kez 300 µg sc kullanımı, doz ayarlaması veya kesilmesi tercih edilmeyen durumlarda güvenli bir şekilde uygulanabilir. Trombositopeni Karaciğerde, trombosit yapım ve olgunlaşmasında etkin bir sitokin olan trombopoetinin yapımında yetersizlik, HCV ilişkili karaciğer hasarı ki özellikle siroz ve hipersplenizm trombositopeninin gelişimindeki ana etkenlerdir. Hepatik fibrozisin derecesi ile serum trombopoetin düzeyi ilişki içinde olup siroz ve ilerlemiş fibrozis durumlarında hafif dereceli fibrozise karşı artmış bir trombositopeni riski vardır. Az sayıdaki olgu sunumlarında ise bu etkenlerin yanında HCV enfeksiyonunda immün ilişkili trombositopeninin de gelişebileceğini bildirilmektedir (2,5). İnterferona bağlı gelişen kemik iliği baskısı ise hepatit tedavisi sürecinde gelişen trombositopenide ana unsurdur. İnterferon, periferik trombosit seviyesi üzerinde hızlı ve kalıcı bir düşüş oluşturur (5). Tedavinin ilk sekiz haftasında bu düşüş belirgindir, sonrasında tedavi bitimine dek periferik trombosit sayısı sabit kalır. Tedavi sırasında trombosit seviyesinin başlangıca göre %10-50 arasında düştüğü görülmektedir. Ancak gelişen trombositopeni %3-6 hastada doz ayarlamasını gerektirir (Tablo 3), tedavinin kesilmesi ise genellikle gerekmez (1,4,5). Literatür incelendiğinde pegileinterferon-alfa 2b ve ribavirin ile standart interferon arasında yapılan karşılaştırmada sırasıyla %3 ve %1 oranında doz ayarlaması gerektiren trombositopeni görülmüş, hiçbir hastada tedavi kesilmesi gerekmemiştir (9). Pegileinterferon-alfa 2b için yapılmış bir başka çalışmada pegileinterferon-alfa 2b ve ribavirin ile %4, yalnız pegileinterferon-alfa 2b ile %6, standart interferon ile ise %1 den daha düşük oranda trombositopeni gelişimi rapor edilmiştir (10). Ribavirinle birleşik tedavide, tekli interferon tedavisine göre daha düşük trombositopeni görülmesi, ribavirine bağlı gelişen hemolitik anemiye karşı gelişen kemik iliği uyarımın bir sonucudur. 229

Tablo 3. Trombosit sayısı ve doz ayarlaması. Trombosit sayısı/mm 3 Pegile-interferon α-2b Pegile-interferon α-2a < 80.000 Dozu yarıya indir - < 50.000 Tedaviyi sonlandır 135 µg < 25.000 - Tedaviyi sonlandır Oprelvekin (rekombinant human interlökin- 11) trombopoetin gibi davranır ve 25-50 µg/kg/gün dozunda uygulama ile 5-9 günlük bir süreçte trombosit seviyelerinde artış görülür. HCV tedavisi sırasında trombosit düşüklüğü görülen 13 hastaya 50 µg/kg haftada üç gün kullanılmış ve ikinci hafta sonunda anlamlı olarak trombosit seviyeleri yükselme bildirilmiştir. Ancak kullanım sırasında tüm hastalarda sıvı retansiyonu gelişmiş ve hastaların çoğunda diüretik kullanımı gerekliliği doğmuştur. Hepatit C tedavisi sırasında gelişen trombositopenide kullanılabilirliğine ilişkin bir başka çalışmada, özellikle HCV tedavisi alan sirotik hastalarda etkinliği gösterilmiştir (2-5). Bu alanda etkinlik ve güvenilirlik ile ilgili daha geniş çalışmalara ve bu çalışmalar doğrultusunda yeni gelişmelere ihtiyaç vardır. Yeni bir oral ajan olan Eltrombopag ise trombopoezi arttırıcı bir aktive trombopoetin reseptör agonistidir. Özellikle HCV ilişkili sirozda antiviral tedavinin devam etmesinde yararlı olduğu bildirilmiştir (11). Günümüzde pegile-interferonlar ve ribavirin kronik hepatit tedavisinde başarıyı anlamlı bir şekilde arttırmıştır. Ancak bu başarı artarken tedaviye bağlı olarak gelişen özellikle hematolojik yan etkiler, tedavi etkinlik ve güvenirliğini, aynı zamanda hasta yaşam Tablo 4. Risk faktörleri. Tedavi süresinde uzama Tedavi dozu yüksekliği Eş zamanlı tiroid disfonksiyonu Psikiyatrik hastalık öyküsü varlığı Ribavirin ile kombinasyon Anemi varlığı Klasik interferon kullanımı kalitesini tehtid eden bir etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Doz azaltımına gitmek ve tedavinin kesilmesi optimal tedavinin uygulanmasını engellemekte, tedavi başarısını negatif yönde etkilemektedir. Bu noktada karşımıza gereğinde büyüme faktörü kullanımı ile birlikte tedavinin en uygun şekilde sürdürülebilmesi seçeneği çıkar. Büyüme faktörlerinden bu konuda yararlanma, özellikle de eritropoetin kullanımı sonucunda hem tedavinin hedeflenen en üst düzeyde sürdürülebilmesi hem de yaşam kalitesinin iyileştirilmesi sağlanabilmektedir. NÖROPSİKİYATRİK YAN ETKİLER Öncesinde nöropsikiyatrik problemi olan hastalarda interferon tedavisi kontrendike değildir. Ancak nöropsikiyatrik yan etkiler de hematolojik yan etkiler gibi tedavi başarısına olumsuz etkide bulunur. Bu etkilerin başında majör depresyon, intihar girişimi, psikoz gelmektedir. İnterferon tedavisinin uyanıklık durumunda azalma, hareketlerde yavaşlama, hafıza bozukluğu, yüksek dozlarda deliryum gelişimine neden olabileceği bilinmektedir (12-13). İnterferon tedavisine bağlı nöropsikiyatrik yan etki gelişiminde risk faktörleri tablo 4 te sıralanmıştır. Kronik hepatit tedavisi sırasında nöropsikiyatrik yan etki gelişimi açısından yaklaşım standart değildir. Tedavi başlangıcında anamnezde psikiyatrik hastalık öyküsü hasta ve ailesi açısından sorgulanmalıdır. Hastaya interferona bağlı gelişebilecek depresyon ve buna ait bulgular anlatılmalıdır. Depresyon bulguları ya da öyküsü olanlarda, Ailede depresyon, intihar girişimi olanlarda, İlaç, alkol bağımlılığı olanlarda, 230

Psikiyatrik hastalığa bağlı olarak hastanede yatış öyküsü olanlarda, Depresyon oluşabilecek kronik bir hastalığa sahip olanlarda psikiyatrik değerlendirme yapılmalıdır (14). Depresyon varlığında önce depresyonun tedavisi, ardından interferon başlanması ve tedavi sürecinde depresyonun sıkı takibi yapılmalıdır. Depresyon skalaları bu açıdan tedavi takibinde yardımcıdır. Kontrollerde intihar düşüncesi ya da depresyon semptomları dikkatlice sorgulanmalı, hastanın bu tabloyu gizleme olasılığı da göz ardı edilmemelidir. Tedavi sırasında depresyon gelişiminde hafif bir klinik tablo ise interferon tedavisinin devamı ve beraberinde depresyonun uygun ajanla tedavisi yapılabilir. Antidepresana yanıtsızlık durumunda interferon dozu azaltılmalı buna rağmen etkisiz kalınırsa veya şiddetli depresyon varlığında interferon kesilmelidir. ORAL ANTİVİRALLERE BAĞLI GELİŞEN YAN ETKİLER Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan antiviraller genellikle güvenilir, nadiren yan etkileri olan ilaçlardır. Lamuvidin kronik hepatit B tedavisinde kullanılan güvenilir bir antiviraldir ve önemli bir yan etkiye sahip değildir. Adefovir dipivoksil uzun süreli ve yüksek doz kullanımda nefrotoksisite ve Fankoni benzeri sendrom geliştirebilir, renal yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerektirir. Steatoz ve bazen ölümcül olabilen hepatomegali diğer yan etkileri arasında sayılabilir. Entekavirin oluşturabileceği yan etkiler başağrısı, baş dönmesi, letarji, fotosensitivite, gastrointestinal yakınmalardır. Tenofovir kemik yoğunluğunu azaltabilir, bulantı, kusma, karın ağrısı, ellerde, ayaklarda uyuşukluk, ağrı, kas güçsüzlüğü, tremor ortaya çıkartabilir (15). KAYNAKLAR 1. Kowdley KV. Hematologic side effect of interferon and ribavirin therapy. J Clin Gastroenterol 2005;39(1):3-8. 2. Collantes RS, Yaunossi ZM. The use of growth factors to manage the hematologic side effects of PEG-interferon alfa and ribavirin. J Clin Gastroenterol 2005;39(1):9-13. 3. Keeffe EB, Kowdley KV. Hematologic side effects on PEG interferon and ribavirin. Management with growth factors. J Clin Gastroenterol 2005;39(1):1-2. 4. Aspinal JR, Pockros PJ. Review article: the management of side-effects during therapy for hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:917-29. 5. Sulkowski MS. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. Clin Liver Dis 2005;9:601-616. 6. Asian Pasific Asociation fort he Study of the Liver (APASL) Hepatitis C Working Party. Asian Pasific Asociation fort he Study of the Liver consensus statetements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. J Gastroenterolog Hepatol 2007; 22:615-33. 7. Del Rio RA, Post AB, Singer ME. Cost effectiveness of hematologic growth factors for anemia occuring during hepatitis C combinations therapy. Hepatology 2006;44(6): 1598-1606. 8. Muır AJ, McHuthison JG. Growth factors during HCV therapy may be cost effective, but are they effective? Hepatology 2006;44(6):1400-3. 9. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):958-65. 10. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL Jr, Häussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347(13):975-82. 11. John G McHutchison. New Engl J Med 357:2227-2236. 12. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 2005;19(2):105-23. 13. Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR, Kruit WH, Stoter G. Side effects of interferon-alpha therapy. Pharm World Sci 2005;27(6):423-31. 14. Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala JA, Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000;31(6):1207-11. 15. Hayden GF. Antiviral drugs (Other than antiretrovirals). In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Elsevier, Churcill Livingstone; 2005:514-551. 231