MİGRENLİ KADIN HASTALARDA ATAK SIRASINDA VE ATAKLAR ARASI DÖNEMDE SEKS HORMON DÜZEYLERİ

T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Şef: Doç.Dr.Hülya TİRELİ MİGRENLİ KADIN HASTALARDA ATAK SIRASINDA VE ATAKLAR ARASI DÖNEMDE SEKS HORMON DÜZEYLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Mithat DEMİRKAYA İstanbul-2006 1

T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Şef: Doç.Dr.Hülya TİRELİ MİGRENLİ KADIN HASTALARDA ATAK SIRASINDA VE ATAKLAR ARASI DÖNEMDE SEKS HORMONU DÜZEYLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Mithat DEMİRKAYA İstanbul-2006 2

ÖNSÖZ Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince engin deneyim ve bilgilerinden yararlandığım değerli klinik şefim Sayın Doç. Dr. Hülya TİRELİ ye; Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeni ile Başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Yusuf ÖZERTÜRK e Eğitimime katkıları dolayısı ile 1. Nöroloji Klinik Şefi Sayın Dr. Nuri Yaşar ERENOĞLU na, Şef Yardımcımız Sayın Dr. Cihat ÖRKEN e ve 1. Nöroloji Klinik Şef Yardımcısı Sayın Dr. Handan MISIRLI ya; Rotasyonlarım sırasında birlikte çalışma fırsatı bulduğum Sayın Prof. Dr. Ayşin DERVENT, Sayın Dr. Latif ALPKAN, Sayın Dr. Arslan DAĞAR a; Çalışmalarım sırasında her türlü desteğini benden esirgemeyen Dr.Yılmaz ÇETİNKAYA ya; Birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum, tüm uzman ve asistan doktor arkadaşlarıma ve nöroloji servisinin diğer çalışanlarına; Her konuda desteğini esirgemeyen sevgili aileme; Sonsuz teşekkürlerimle. Dr. Mithat DEMİRKAYA İstanbul 2006 3

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ...1 GENEL BİLGİLER...3 YÖNTEM VE GEREÇ...32 BULGULAR...34 TARTIŞMA...42 SONUÇ...50 ÖZET...52 KAYNAKLAR...54 4

GİRİŞ ve AMAÇ Migren, ataklarla seyreden ve ataklar arasında semptom göstermeyen kronik tekrarlayıcı bir bozukluktur. Baş ağrısı ve eşlik eden belirtiler, migrenli kişinin yaşantısını her zamanki gibi sürdürmesini engeller ve belirgin bir işgörmezliğe yol açar. Migren atakları tedavi edilmez ya da yapılan tedavi etkin olmazsa 4-72 saat sürebilir. Migren ağrıları, genellikle tek taraflı yerleşim gösteren, zonklayıcı özellikte olan, kişinin günlük yaşam aktivitelerini engelleyecek derecede ve başın hareketleri ile artan ağrılardır. Ağrı sırasında bulantı ve zaman zaman kusmaya rastlanır. Hastalar ışık ve ses gibi çevreden gelen uyarılardan rahatsız olur. Migren tanısında dikkatli bir öykü alınması çok önemlidir. Fizik muayene temel olarak normaldir ve bugün için doğrulayıcı hiçbir tanı testi veya tetkiki yoktur. Migren genel olarak iki alt tipe ayrılır: Auralı ve aurasız migren. Aura, baş ağrısı döneminden önce ortaya çıkan ya da ona eşlik eden, genellikle bir saatten kısa süren, görsel, duyusal ve motor bozuklukların eşlik ettiği bir dönemdir. Hastaların % 10-30 unda auralı migren bulunmaktadır. Migren sıklığı çocuklukta ve ileri yaşlarda cinsiyet farkı gözetmezken, puberteden sonra kızlarda erkeklerdekinin iki katına çıkar ve kadınların 5

doğurgan olduğu yaşlar boyunca görülme sıklığı erkeklerden yüksektir. Menstruasyon, oral kontraseptifler, hormon replasman tedavisi, gebelik ve menapoz migrenin seyrinde değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum kadın seks hormonları ile migren arasında bir bağlantının varlığını düşündürmektedir. Yapılan çalışmalarda, başta östrojen hormonu olmak üzere, dişi seks hormonları seviyelerindeki dalgalanmalar, migrenin tipini ve seyrini önemli ölçüde etkilemektedir. Bu çalışmada; auralı ve aurasız migren tanısı almış kadın hastalarda, migren atağı sırasında ve ataklar arası dönemde serum östrojen, progesteron, folikül stimülan hormon, luteinizan hormon ve prolaktin hormon düzeyleri ile baş ağrısı ve aura durumu arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmaktadır. 6

GENEL BİLGİLER Migren, vasküler başağrıları içinde en sık olanı ve en fazla işgücü kaybına yol açanıdır. Çocukluk yaşlarından itibaren başlayabilen bir hastalık olup 50 yaşın üzerinde başlaması ise enderdir. Migren tanısı öyküye dayanarak konan bir tanıdır. Fizik ve nörolojik muayene, laboratuvar ve görüntüleme incelemeleri normaldir. Muayene ve gereğinde incelemeler, başka bir hastalığı dışlamak için yapılır. Migren, başağrısı atakları ile seyreden bir hastalıktır, bununla birlikte nadir olarak, başlangıcından beri her gün ağrılı olgular da olabilmektedir. Migrenli hastaların dörtte birinde ise ataklar halinde gelen başağrısı, aşırı ilaç kullanımı, diğer arttırıcı faktörler veya eşlik eden diğer durumlar nedeniyle zaman içinde sıklaşıp günlük veya gün aşırı gelen başağrısı karakterine bürünür. Migren tanısı konarken, öyküde tipik başağrısı atağının özellikleri yanısıra bu atakların zamansal seyri bilgi vericidir. Migren ataklarının sıklığı migrenli kişi için zaman içinde değişiklik göstermekle birlikte aylarla ifade edilebilecek daha kısa zaman dilimleri içinde genellikle belirgin değişimler göstermez. Migrenlilerin % 60 kadarında başağrısı atakları ayda bir ya da daha seyrek olurken, % 10 olguda ise ataklar ayda 5 veya daha fazladır. En sık rastlanan migren formu "aurasız migren" olup migrenlilerin % 90 kadarında yalnızca bu tür migren bulunmaktadır. Geri kalan olgularda ise "auralı migren" atakları tek başına veya aurasız migren atakları ile birliktedir. 7

Epidemiyoloji: Gelişmiş ülkelerde yapılan migren prevelans çalışmaları bu tür başağrısının erişkin kadınlarda % 12-24, erkeklerde ise % 5-12 oranlarında görüldüğünü göstermektedir. Ülkemizde 15-55 yaş grubunda migren prevelansı % 16.4 olarak bulunmuş olup, bu oran kadınlar için % 21.8, erkekler için % 10.9 belirlenmiştir.bu değerler göreceli olarak yüksek izlenimi vermekle birlikte yakın zamanda batıda yapılmış çalışmalar ile uyumludur. Migren prevelansı ırklara göre değişim gösterebilir. Örneğin beyaz Amerikalılarda migren prevelansı % 20.4, Afrika kökenli Amerikalılarda % 16.2, ve asya kökenli Amerikalılarda % 9.2 olarak bulunmuştur (1). Migrenle karşılaşma sıklığı çocukluk döneminde anlamlı bir cinsiyet farkı göstermezken, puberteden sonra kadınlarda artmakta ve erişkin nüfusta kadın-erkek oranı 2/1 e ulaşmaktadır. Toplumumuzda migrenin en çok görüldüğü yaş grubu 30-39 olarak bulunmuştur. Bu batı toplumlarında da aynıdır. Bu yaş aralığında kadın erkek oranı 3-4 katına çıkar (2). Aile bireylerinin birinde migren olması, o ailenin diğer fertlerinde migrenle karşılaşma olasılığını, ailesinde migreni olmayanlara göre 2-4 kez daha arttırmaktadır. Amerikan migren çalışmasında migren atak sıklığı ayda birden az olanların oranı % 36, 1-3 arası olanlar % 38, daha sık olanların oranı ise % 26 olarak bulunmuştur (1). 8

Tipik migren atağı, çoğunlukla yalnızca başağrısı ile sınırlı değildir. Atakta 4 evre bulunabilir: "Prodrom evresi", "aura evresi", "başağrısı evresi" ve "postdrom evresi". Prodrom evresi: Başağrısından saatler, hatta bazen günler önce başlayabilen, semptomlarından hipotalamusun sorumlu olduğu düşünülen bu evre migrenlilerin yarısından fazlasında bildirilmektedir. Başlangıç anı, hasta tarafından migren aurası denli net farkedilmeyen bu dönemde iştah değişikliği (acıkma, susama), duygu durum değişikliği (depresyon, öfori, huzursuzluk), kognitif bozukluk belirtileri ortaya çıkabilir. Bu dönemde başağrısı başlamamış olduğu için hasta bu değişiklikleri başağrısıyla yanlış ilişkilendirebilir (3). Aura evresi: Migrenlilerin % 25-30 kadarında, auralı migren atakları bulunmaktadır. Başağrısından sıklıkla önce olan bu evre hasta tarafından prodrom evresine göre çok daha net olarak ifade edilir. Dört dakikadan uzun ve 60 dakikadan daha kısa süren bu evreyi takiben hemen veya en çok 60 dakika içinde başağrısı başlar. Ender olarak başağrısıyla birlikte de başlayabilir ve yine seyrek olarak aura evresi 60 dakikadan uzun sürebilir. Aurayı bazen başağrısı takip etmeyebilir. Aura bulguları çoğunlukla görsel bulgulardır. Görsel aura bulguları; yarı alanı görememe (hemianopi), yarı alanda (bazen tüm görme alanında) parlak ışıklar veya karanlık noktalar görme, zigzag çizgiler görme şeklindedir. Nadir olarak aura bulguları duysal (hemihipoestezi veya parestezi), motor (hemiparezi veya pleji), afazi, oftalmopleji, beyin sapı disfonksiyonu (baziler semptomlar: çift 9

görme, bulantı, kusma, baş dönmesi, motor ve duysal kusurlar, dizartri gibi bulguların tümü veya birkaçı) şeklinde olabilir ve bunlara vizüel bulgular eşlik edebilir veya etmeyebilir (3,4,5). Başağrısı evresi: Başağrısının karakteri, süresi, şiddeti, eşlik bulguları kişiden kişiye veya ataktan atağa değişebilir. Bununla birlikte genel karakter olarak ağrı çoklukla başlangıçta tek yanlı olup ilerleyen saatlerde diğer yana da yayılabilir ya da aynı yanda devam eder (% 30 olguda başlangıçtan itibaren iki yanlı). Ağrı zonklayıcı karakterde olup şakak ve göze yayılım gösterir, çoğu kez ensede de ağrı hissedilir. Migren ağrısının şiddeti daha çok orta veya ileri derecede olup, hafif şiddette ağrılar daha seyrek görülür. Migren ağrısı tipik olarak fıziksel aktiviteyle (yürümek, merdiven çıkmak gibi) artış gösterir. Ağrı sırasında çoklukla ışığa (fotofobi) ve sese (fonofobi) duyarlılık vardır, hasta loş ve sessiz bir ortam arayışı içinde olur. Sıklıkla kokuya da artmış duyarlılık (osmofobi) bulunur. Ağrı başladıktan genellikle bir süre sonra bulantı hissi ve bazen kusma olur. Ağrı genellikle 4 saatten daha uzun ve 72 saatten daha kısa sürelidir (atak ilacı kullanılmadığında). Nadir olarak 4 saatten daha kısa ya da 72 saatten daha uzun atakları olan migrenliler de olabilmektedir. Uyku çoğunlukla ağrıyı dindiricidir (4,6). Postdrom evresi: Ağrıyı takip eden dönemdir. Ağrının bitişiyle birlikte çoğu kez atak sonlanmaz. Postdrom evrede hasta yorgunluk, bitkinlik, tedirginlik hisseder. Bazen de aşırı iyilik hissi de oluşabilir. Bu evre saatler veya gün boyu sürebilir. Migren atağı sırasında başağrısının neden olduğu yetersizlikler hesaplanırken 10

ağrıdan sonraki bu dönem de göz önünde bulundurulmalıdır, çünkü başağrısının olmadığı bu evrede hasta postdrom belirtileri nedeniyle hala normal günlük fonksiyonlarına dönemeyebilir (7). Migrenin tetikleyicileri: Migrenli kişiler bazen nedensiz olarak başağrısı ataklarının ortaya çıktığını ifade ederler. Bununla birlikte atağı davet eden çoklukla iç (hormonal değişimler gibi) veya dış (koku, hava değişimi gibi) bir veya birkaç tetikleyici neden bulunur. Her migrenli, tetikleyicilere aynı derecede duyarlı olmayabilir. Bazı migrenlilerde tek bir tetikleyici ile migren atağı başlayabilirken bazılarında birkaçının birlikte bulunmasıyla ancak atak oluşabilir. Migreni en sık olarak tetikleyenler stres, menstrüasyon, az veya fazla uyku, öğün atlamak, yorgunluk, hava değişikliği (basınç, nem, rüzgar), alkol (özellikle şarap, bira), koku (parfüm veya keskin kokulu kimyasal maddeler), parlak ışık, sigara dumanı, yüksek rakım, öksürük, bazı gıdalardır. Bununla birlikte bu tetiklerin çoğu migren dışı başağrılarında da benzer tetikleyici özelliğe sahip olup, migrene özgü tetikleyiciler olarak "koku", "sigara dumanı", "hava değişikliği" ve "parlak ışık" sayılabilir. Gıdalar migrenlilerin küçük bir kısmında tetikleyicidirler ve bunlar içinde peynir, alkol (özellikle kırmızı şarap), nitratlı besinler sayılabilir. Az sayıda hastaya özgü başka gıdalar da bildirilmiştir (4,7). Diğer migren tipleri: Baziler tip migren 11

Baziler migren terimi, vasküler bir etyolojiyi ima ettiği için yanlış yönlendirici olabilir; aslında ilgili mekanizmaların vasküler değil nöral mekanizmalar olduğu düşünülmektedir. Baziler tip migren her cinsten ve her yaş grubundan hastaları etkileyebilir; ancak migrenin bir özelliği olan kadınlarda baskınlık burada da söz konusudur. Tek özelliği klinik olarak beyinsapına lokalize edilen aurasıdır. Baziler tip migrende tipik hemianopik aura bazen her iki görme alanını kapsayarak geçici körlüğe yol açabilir. Bu görsel auranın ardından sıklıkla ataksi, vertigo, kulak çınlaması, çift görme, bulantı-kusma, nistagmus, iki yanlı paresteziler veya uyanıklık kusuru ya da mental durum değişikliği görülebilir. Her aura semptomu genellikle 5 dakika ya da üzerinde sürer ve 60 dakikadan kısadır (8). Konfüzyonel migren Konfüzyonel migren, tipik bir aura, baş ağrısı ve konfüzyonla karakterizedir. Konfüzyon baş ağrısından önce olabilir veya baş ağrısını izleyebilir. Burada asıl olay başlıca uyanıklığı ve bilinç durumunu kontrol eden merkezlere ait bir auradır. Konfüzyon başlıca dikkatsizlik, dikkatin kolay dağılabilmesi ve konuşma ile diğer motor aktivitelerin sürdürülmesinde zorluk şeklinde karşımıza çıkabilir (9). Oftalmoplejik migren Oküler kranyal sinir parezisi (sıklıkla okülomotor sinir) ve pupil dilatasyonu ile tek taraflı migrenöz göz ağrısıyla karakterize en az iki atak olması gerekmektedir. Nadiren dördüncü ve altıncı kranyal sinirler de etkilenir. Oftalmoplejinin süresi saatlerden aylara değişebilir. Oftalmoplejik migren muhtemelen bir migren varyantı değildir de, idyopatik bir inflamatuar nevrittir (10). 12

Hemiplejik migren Hemiplejik migrenin başlangıç yaşı tipik migrenden daha erken olabilir. Ataklar sıklıkla minör kafa travması ile tetiklenebilir. Hemipleji auranın bir parçası olabilir ve bir saatten kısa sürebilir veya günlerce, haftalarca devam edebilir. Baş ağrısı hemipareziden önce olabilir veya hiç bulunmayabilir. Hemiparezinin başlangıcı ani olabilir ve inmeye benzeyebilir. Hemiplejik migren prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Ailesel hemiplejik migren otozomal dominant geçişlidir. Sorumlu genin, ailelerin üçte birinde 19. kromozom, bir kısmında birinci kromozom üzerinde lokalize olduğu gösterilmiştir; diğerlerinde bağlantı bulunamamıştır. Sporadik hemiplejik migrende, migren atakları aile öyküsü olmadan, genellikle tek tarafta, motor güçsüzlük ile giden aura ile olur. Temel bulgu tamamen geri dönüşlü motor güçsüzlüktür, bazen görsel, duyusal ya da disfazik aura ile de birlikte olabilir (11). Migren ba şağrısının pato genezi: Migren başağrısı, genetik yatkınlığı olan kişilerde endojen ve/veya ekzojen faktörlerle tetiklenen nöronal vasküler olaylar zinciri sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu olaylar zinciri sırasında trigeminal vasküler sistemin aktivasyonu migren başağrısının esasını teşkil eder. Son yıllarda elde edilen bilgiler ışığında, migren patofizyolojisinde vasküler teoriden uzaklaşılmış integre norövasküler teori benimsenmiştir (12,13). Vasküler teori kranyal damarlardaki 13

vazospazm ve vazodilatasyon ile migren semptomlarının ortaya çıktığını öne sürerken, nörovasküler teoriye göre migren başağrısında nöronal aktivasyona ikincil olarak vasküler değişiklikler görülmektedir. Nöral olaylar sonucunda ağrıya duyarlı yapılardaki kan damarları dilate olmakta bu ise daha fazla trigeminal sinir aktivasyonu ve ağrıya yol açmaktadır (14,15,16). Migren başağrısının patogenezini anlamak için başın ağrı duyusunu taşıyan trigeminal siniri ve vasküler innervasyonu iyi bilmek gerekmektedir. Trigeminal sinir oftalmik dalı aracılığı ile pia, araknoid ve dura materdeki damarları, intrakranyal damarların proksimalini yoğun bir biçimde inerve etmektedir. Trigeminal aksonların ve nosiseptörlerin perivasküler lokalizasyonu nedeniyle meninksler ve büyük damarlar ağrıya duyarlı iken trigeminal inervasyondan yoksun beyin parenkiminde ağrı duyusu bulunmamaktadır (17,18). Küçük çaplı trigeminal sinir liflerinin bir kısmı aksonal dallanma nedeniyle hem pia-araknoid (orta serebral arter) hem de dural damarları (orta meningeal arter) inerve etmektedir (19,20). Trigeminal sinirin periferik aksonlarının aktivasyonu ağrı duyusunu trigeminal ganglion ve santral aksonları aracılığı ile 2. nöronlarını oluşturan C2 den bulbusa dek uzanan trigeminal nucleus caudalise (TNC) iletir. Periferik trigeminal aksonların aktivasyonu bir yandan da antidromik olarak içerdiği nöropeptitlerin (CGRP, substance P, NKA) perivasküler alana salınması ile vazodilatasyon, kan akımı artışı ve protein ekstravazasyonuna yani nörojenik inflamasyona neden olur. Bu vazodilatasyon ve ödem perivasküler trigeminal aksonların daha fazla uyarılmasına ve daha fazla ağrıya yol açmaktadır (13,21). Ağrı duyusu TNC den çıkarak beyin sapında orta hatta çapraz yapıp 14

trigeminal lemniskusu oluşturarak talamusun posteromediyal ventral çekirdeğinde sonlanır, daha sonra primer somatosensoriyel korteks ve singulat kortekse ulaşır. Ağrıya eşlik eden afektif ve emosyonel durumdan ise parabrakial nukleus, talamusun intralaminar nukleusu, amigdala ve insuler korteksi içine alan farklı bir yolağın aktivasyonu sorumludur (24,25). Beyin sapı yapılarının migren atakları sırasında aktive olduğu PET ve fonksiyonel MRI çalışmalarıyla gösterilmiş, buna dayanarak beyin sapının migren jeneratörü olabileceği de öne sürülmüştür (26). Migrenlilerin 1/5 inde ağrıdan 20-40 dakika önce ortaya çıkan görsel semptomlara bir oksipital lobdan kaynaklanan, yayılan nöronal ve glial eksitasyon neden olmaktadır. Son zamanlarda fmri ve PET çalışmaları ile görsel aura semptomlarının altında yatan patofizyolojik mekanizmanın Leao nun yayılan kortikal depresyon dalgaları olduğu gösterilmiştir (27,28,29,30). Bu fenomen yayılan kortikal potansiyelde ani azalma, ekstrasellüler iyon ve nörotransmitterlerde geçici artış ve buna eşlik eden hiperemiyi takip eden uzun süreli nöronal uyarılabilirlikte ve kan akımında azalma ile karakterize yavaş yayılan (3 mm/dk) bir dalganın korteks boyunca ilerlemesidir. Migren ağrısı sırasında da oksipital korteksten başlayarak öne doğru yayılan hiperemi ve ardından oligemi dalgasının görsel semptomlarla korele olarak ortaya çıktığı gösterilmiştir. Daha ötesi korteksteki oligemi migren ağrısı sırasında da sürmekte bazı aurasız migren ağrılarında da gözlenebilmektedir. Auranın başağrısına neden olabileceği 60 yıla yakın bir süredir öne sürülmesine karşın aura ve migren arasındaki sebep sonuç ilişkisi 2002 yılında gösterilmiştir (16,17). Laser spectle adı verilen yeni bir görüntüleme yöntemi kullanılarak serebral korteks ve dura materdeki kan akımı aynı anda görüntülenebilmiş ve intrinsik beyin aktivitesinin, yayılan kortikal depresyonun meningeal trigeminal sinir uçlarını 15

aktive edebildiği gösterilmiştir. Yayılan kortikal depresyon sonrası korteks oligemi fazında iken ağrıya hassas dura materde 45 dk süren kan akımı artışı, vazodilatasyon gözlenmiş, bu cevabın trigeminal sinirin oftalmik dalı aracılığı ile ortaya çıktığı ve beyin sapındaki ağrıya duyarlı çekirdeklerin de aktive olduğu gösterilmiştir. Ayrıca yayılan kortikal depresyonun trigeminal sinir aktivasyonuna yol açarak durada nörojenik inflamasyona neden olduğu da gösterilmiştir (15,16). Migren başağrısı endojen (aura, stress, uykusuzluk v.b) ve ekzojen (yiyecekler, nitrogliserin) çok çeşitli faktörler ile tetiklenebilmektedir. Nitrik oksitin migen ağrısındaki rolü değişik çalışmalarda gösterilmiştir (31,32). Nitrik oksit donörü olan nitrogliserinin başağrılarına yolaçtığı uzun yıllardır bilinmektedir. Nitrogliserin akut dönemde herkeste kısa süreli bir başağrısına neden olmakta ancak sadece migren hastalarında 4-6 saat sonra tipik migren atağını başlatmaktadır. Migren patofizyolojisine açıklık getiren bir diğer gelişme de serotonin reseptörlerinin alt tiplerinin ve dağılımlarının keşfi ile birlikte vazokonstriktör özellikleri nedeniyle kullanılan ergot alkaloidlerinin 5HT-1BD reseptör agonisti olduğunun anlaşılmasıdır. Daha sonra bu reseptörlerin spesifik agonisti olan triptanlar etkin migren ilaçları olarak geliştirilmiştir. 5HT-1BD reseptörleri trigeminal akson uçlarında yoğun olarak bulunmakta ve trigeminal aktivasyonu ve dolaylı olarak nöropeptid salınımını ve nörojenik inflamasyonu inhibe etmektedir (21,36,37). Ergotamin, dihidroergotamin ve sumatriptan 5-HT1A reseptörü agonisti olup akut migren tedavisinde etkilidir. Migrenli hastalarda transkranial manyetik stimülasyonla yapılan çalışmalarda beyinin uyarılma eşiğinin daha düşük olduğu ve antiepileptik 16

ilaçlardan sodyum valproat ile bunun normale çevrildiği gösterilmiştir. Bu değişiklikler özellikle auralı migrenlilerde daha belirgin saptanmıştır. Migren genetik olarak multifaktoriyal bir hastalık olarak ele alınmaktadır. Auralı migrenin en ağır formunu oluşturan otozomal dominant geçişli ailevi hemiplejik migren hastaları gibi homojen alt grupların genetik incelemesi hastalığın patogenezine ait çok önemli keşiflerin yapılmasını sağlamıştır. Yaklaşık ailelerin yarısında 19. kromozomdaki nöronal P/Q tipi kalsiyum kanallarının alfa-1a alt ünitesini kodlayan CACNA1A genindeki missense mutasyondur. Son zamanlarda 2. FHM gen (FHM2) mutasyonu 1. kromozomda (1q23) Na,K-ATPaz geninde saptanmıştır. Diğer kanal patolojilerinin de migren patofizyolojisinde yer alması olasıdır. Aurasız migrende daha farklı genlerin etkilenebileceği düşünülmektedir. Migrenin Tedavisi Migren tedavisinde amaçlar; migren atak sıklığını, süresini ve şiddetini azaltmak, migrenden kaynaklanan kayıpları azaltmak, yaşam kalitesini arttırmak, ilaç aşırı kullanımını engellemek, migrenli hastayı normal fonksiyonlarına geri döndürmek, hastanın hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirip eğitmektir. Bu amaçlara ulaşmak için değişik yaklaşımlar bulunmaktadır. Atakların gelmesini engellemek amacıyla "profilaksi" ve başlayan bir atağı dindirmek için "akut atak tedavisi" şeklinde farmakolojik tedaviler uygulanabileceği gibi, farmakolojik tedavi olsun veya olmasın, hastayı tetikleyicilerden kaçınması yönünde uyarmak ve eğitmek de migrenle başa çıkmada önemlidir. 17

Farmakolojik Tedavi Migren ataklarının ilaçla tedavisi "profilaksi" (engelleyici tedavi) ve/ veya "akut tedavi" (abortif tedavi) olarak farklı tedavi algoritmalarını içerir. Akut tedavi, başlamış olan bir başağrısı atağını azaltmak veya sonlandırmak için yapılan tedavidir. Bazı hastalar sadece akut tedavi alarak migrenleriyle baş edebilirler. Profilaksi ise atakları sık olan migrenli hastalarda baş vurulan, atak tedavisine ek bir tedavi yoludur (38). Akut Tedavi Migrenin akut tedavisi, profilaksi uygulanıyor olsun veya olmasın her atak için geçerlidir. Akut tedavide amaçlar: Akut tedavide amaçlanan iyiliği her yönüyle sağlayan ilaç henüz yoktur. Varolan ilaçlar ise kimi ilaçlar bazı yönlerden kimisi ise diğer yönlerden birbirine üstünlük taşırlar. Bununla birlikte, akut tedavide hasta özelinde hangi amacın öncelikli olduğu, ilaç seçimini etkiler. Bu amaçlar: Hızlı etkinlik: Kullanılan ilaç hangi gruptan olursa olsun, migrenin doğasından ötürü, atak ne kadar erken iyileştirilmeye çalışılırsa başarı şansı o denli yüksek olur. Tüm oral preparatların, gastrointestinal yoldan emilimi için zamana ihtiyacı vardır. Emilimi iyileştiren bir uygulama, atak dindirici ilaçtan 15-20 dakika önce antiemetik alımıdır. Daha hızlı etki başlangıcı istenen durumlarda ağız dışı yollar öne çıkar. İntranazal preparatlarla, oral preparatlara göre ortalama 15 dakika kadar daha erken etki sağlanabilir. Subkutan 18

sumatriptan ile etkinlik, uygulamanın ilk 5-10 dakikası içinde beklenebilir (38). Tutarlı etkinlik: Migren hastasının migren atağında iyi gelen bir ilacın her atakta benzer iyiliği göstermesi olarak tanımlanabilir. Triptanlar ile yüksek tutarlılık bildirilmiştir. NSAİ ilaçlarla da hafif ve orta şiddette ağrılarda tutarlılık, şiddetli ataklara göre daha yüksektir (38). Uzun süreli iyilik: Migren atağının kendiliğinden sonlanması halinde, ilaç aşırı kullanımı gibi komplike durumlar dışında, 24 saat içinde yinelemesi alışılmış değildir. Akut tedavi ilaçlarının etkinliğini ölçmede uygulanan bir ölçek olarak uzun süreli iyilik, ilaç alımından sonra 2-4 saat içinde iyilik oluştuğunda bu iyiliğin yeniden artış veya yeni bir atak olmaksızın en az 24 saat sürmesidir. Yarı ömrü uzun ilaçlar (basit veya kombine analjezikler, NSAI ilaçlar gibi) ile bu amaca ulaşılmaktadır. Triptanların ise yarı ömürleri kendi aralarında farklar gösterir. Tüm triptanlarla, 24 saat içinde ağrının yineleme riski, diğer gruplara göre yüksektir (38). Hastayı yeniden fonksiyonel kılma: Hastanın migren atağı nedeniyle eğer varsa fonksiyon kaybını giderme, hastanın fonksiyonlarına göre edinilecek bir amaçtır. Fonksiyon kaybı nedeniyle kişisel ve toplumsal maliyeti yüksek olan kişilerde veya migrene bağlı olarak ağır fonksiyon kaybı olanlarda akut tedavi olarak, en hızlı etki gösteren etkin bir ilaç grubunu seçmek mantıklıdır (38). Tekrar ilaç alımını en aza indirme: Her bir atak için alınan ilaç sayısı arttıkça ilaç kötüye kullanım riski ve ilaç yan etki riski artacaktır. Bu amaca yönelik yaklaşımlar şunlar olabilir; akut tedavi ilacının etkinliğini arttırmak için önce antiemetik alınması, mümkün olan en erken dönemde atağı dindirici ilaç 19

kullanılması, veya etkili bir abortif ilaç kullanılması (38). Kendi başına tedaviye yöneltme: Hastanın, migren atağının dindirilmesi için hastaneye veya bir sağlık kurumuna başvurmasına gerek duyurmamak için, hastanın ağrısı ne kadar şiddetli olursa olsun kendisinin planlayıp kullanabileceği bir tedavi şeklini hasta ile birlikte belirlemek gerekir (38). Az ya da hiç yan etki: Basit analjezik ilaçlar yan etki yönünden en masum, fakat etkinlik olarak da en düşük etkinlikte ilaçlardır. NSAİ ilaçlar daha etkin olmakla birlikte gastrointestinal yan etki riskleri yüksektirler, riskli hastalarda kullanımları tercih edilmemelidir. Bu olgularda NSAİ ilaç seçilecekse COX2 selektif inhibitörleri, gastrointestinal yan etki riskleri daha düşük olduklarından seçenek olabilir. Ergotaminin kronik kullanımda yan etkileri yaşamı tehdit edicidir. Triptanların komplike migrenliler, koroner arter hastalıklılar ve kontrolsüz hipertansiyonlular dışında kullanımının kısıtlandığı hasta grubu olmamakla birlikte, olguların %20-25'inde görülen yan etkiler bazen hasta tarafından tolere edilemez (38). Akut tedavide kullanı lan ilaçlar: Migren atağını dindirmek için kullanılan ilaçlar "spesifik ilaçlar" (triptanlar, ergot alkaloidleri) ve "nonspesifik ilaçlar" (antiemetikler, NSAİ ilaçlar, basit ve kombine analjezikler, opioidler) olarak gruplanabilir (38,39). Basit Analjezikler: Parasetamol veya metamizol gibi, antiinflamatuvar olmayan basit analjezikler bulantısız hafif migren ataklarında etkilidirler (39). 20

Kombine analjezikler: Ülkemizde en yaygın olarak bulunan kombinasyonlar parasetamol ve kafeindir. Kombine analjezikler, migren atağının dindirilmesinde basit analjeziklere göre daha etkili olmalarına karşın sık kullanıldıklarında bağımlılık riskleri yüksektir (39). Nonsteroid antiiflamatuvar (NSAİ) ilaçlar: NSAİ ilaçlar, akut tedavide özellikle hafif ve orta şiddette migren ataklarında etkinlikleri kanıtlanmıştır. Akut tedavide en çok kullanılan ilaçlar bu gruptandır (39,40). Ergot alkaloidleri: Ergotamin migren için spesifik ilaç olmakla birlikte özellikle tedavi için agonist etkinin gerektigi 5-HTI reseptörü için selektif degildir, hem 5-HT1 hem de 5-HT2 reseptörüyle etkileşime girer ve bu da yan etkileri için nedeni oluşturur. Gerek periferik damar daraltıcı etkisi, gerek kolayca kötüye kullanımın gelişebilmesi, özellikle sık ataklarda kullanımını sakıncalı hale getirir (38,39). Triptanlar: Migren spesifik ilaçların en son keşfedilen molekül grubu olan triptanlar 5-HT1 reseptörüne selektif agonistik etkiye sahip olduklarından ergotaminin periferik damar daraltıcı yan etkisinden arınmışlardır. Aynı zamanda, çok düşük emilim oranlarına sahip ergotamine kıyasla çok yüksek emilim oranlarına sahiptirler. Triptanlar, NSAI ilaçlar gibi atağın yalnızca erken evresinde değil tüm evresinde etkilidirler fakat erken evrede etkinlikleri daha yüksektir. Triptanlar, yüksek emilim oranlarına sahip olmaları nedeniyle, antiemetik ardından alınmayı gerektirmez. Tümünde "gögüste sıkışma hissi"; "sersemlik", "fenalık hissi" gibi yan etkiler, degişik oranlarda görülürler. Tüm triptanlar, koroner iskemililerde, kontrol edilemeyen hipertansiyonlu hastalarda ve komplike migrenli olgularda 21

(hemiplejik migren, baziler migren, oftalmoplejik migren gibi) kullanılmamalıdır (38,39). Profilaksi Migrende profilaksi genel kural olarak sık migren atağı geçirenlere uygulanmakla birlikte, atak tedavisine rağmen günlük aktiviteleri engelleyen ataklar, 2-3 gün süren ve fonksiyon kaybına yol açan ataklarda da profilaksi uygulanabilir. Farmakolojik tedavide kullanılan ilaç grupları başlıca beta blokerler, antikonvülzanlar, antidepresanlar, kalsiyum kanal blokerleri ve daha seyrek kullanılan diğer grup ilaçlardır. Profılakside çok etkili bir ilaç bulunmamaktadır. Bu ilaçların etki mekanizmaları 5HT2 reseptör antagonizmi (beta blokerler), antitrombosit etkiler (aspirin), vazodilatasyonun engellenmesi, vazokonstriksiyonun engellenmesi, serotonerjik iletimin kuvvetlendirilmesi, lökotrien antagonizması, prostaglandin ve monoamin aracılıklı etkilerdir. Profilaksi ilaçları seçilirken birlikteki diğer durumlar (depresyon, obezite gibi) dikkate alınmalıdır. Hipertansiyonun olduğu durumlarda öncelikli ilaç olarak beta bloker, koroner iskemisi olduğunda kalsiyum kanal blokeri, stresin yoğun olarak bulunduğu durumlarda beta bloker, depresyon eşlik ettiğinde trisiklik antidepresan veya SSRI, uykusuzluk eşlik ettiğinde trisiklik antidepresan, epilepsi ile birlikteyse valproat seçilebilir (39,41). Beta blokerler: Profilakside en çok kullanılan ilaç grubudur. Bu grupta propranolol, ilk kullanıma girmiş olanıdır. Atak sıklığında % 50 veya daha fazla azalma, olguların % 60-80'inde görülür. Propranolol ve timolol profilakside en etkili olanlarıdır. Propranolol non selektif beta bloker olup 4-6 saat yarı ömürlüdür. Profilakside etkili dozları günlük 40-200 mg'dir. Beta blokerlerin 22

profilaktik etkisi haftalar sonra başlar (39,41). Antidepresanlar: Etkinliği kanıtlanmış olanlar yalnızca trisiklik antidepresanlar ve bu grup içinde de amitriptilin'dir. Bununla birlikte sedasyon etkisinin fazla oluşu nedeniyle çalışanlarda kullanımı zor olabilir. Etkili dozları 25-200 mg olmakla birlikte yaşlılarda başlangıç dozu olarak 10 mg yeğlenmelidir. Etki günler içinde gözlenebilir. Günlük 75 mg doza çıkmadan, etkili olmadığına karar verilmemelidir. Venlafaksin, günlük 150 mg dozda hem serotonin hem norepinefrin geri alım inhibitörü olarak çalıştığı için amitriptiline mekanizma olarak SSRI'lardan daha yakındır. Uzun etkili formunun başlangıç dozu 75 mg olarak günlük 150-300 mg dozları profilakside etkilidir. SSRI ilaçlar tek başına migren tedavisi için ilk seçenek ilaçlar değildir. Bununla birlikte, depresyonun eşlik ettiği durumlarda, yan etki istenmediğinde SSRI grubu ilaçlar seçilebilir (39,41). Kalsiyum kanal blokerleri: Verapamil ve flunarizin en çok kullanılanlarıdır. Verapamil uzun etkili formları günlük 240-720 mg kullanılır. Flunarizin ise günlük 10 mg tek doz kullanılır. Flunarizin, iştah açıcı yan etkisi ve hareket bozukluğu ortaya çıkarma riski nedeniyle ilk seçenek değildir (39,41). Antikonvülzanlar: Antiepileptik ilaçlar içinde valproat ve topiramat en etkin profilaksi ilaçlarıdır. Valproat uzun etkili formu günlük tek doz 1000 mg kullanılmalıdır. Kullanımını en çok kısıtlayan yan etkileri belirgin iştah artışı ve saç dökülmesine neden olmasıdır. Ayrıca, karaciğer hastalığı olanlarda verilmemelidir. Topiramat, migren profilaksisinde valproat kadar etkili bir diğer antikonvülzandır. Topiramat'ın migren profilaksisi için önerilen günlük dozları 100-200 mg'dır. Kilo kaybına neden olması, ayrıca el ve ayaklarda uyuşmalar, 23

kullanan hemen herkeste görülen yan etkiler olup genellikle tolere edilebilir düzeyde kalırlar. Böbrek taşı öyküsü olanlarda kullanımı, taş oluşum riskini artıracağı için kontraendikedir (41). Migren ve hormonlar: Kadın seks hormonlarıyla migren arasında bir ilişki söz konusudur. Çocuklukta ve ileri yaşlarda migren sıklığı cinsiyet farkı gözetmezken, 14 yaşında kızlarda artık erkeklerdekinin iki misline çıkmıştır ve kadınların doğurgan olduğu yaşlar boyunca kadınlarda görülme sıklığı erkeklerden yüksek olarak devam eder (22). Menstrüasyon, oral kontraseptifler, hormon replasman tedavisi, gebelik ve postpartum dönemde ortaya çıkan hormon değişiklikleri migrenin seyrinde değişimlere neden olabilir (23). Migren atakları periyodik olarak menstrüasyonun 2 gün öncesinden mens başlangıcından 3 gün sonraya dek zaman içinde geliyor ve bunun dışında hiç gelmiyor ise bu duruma "gerçek menstrüel migren" adı verilir. "Menstrüasyonla ilintili migren" ise, menstrüasyon döneminde oluşması yanı sıra, bunun dışındaki dönemde de ortaya çıkabilen migren atakları için yapılan tanımlamadır. Gerçek menstrüel migren ve menopozla ortaya çıkan migren, östrojen düzeylerinin düşmesi ile tetiklenir ve çoğunlukla aurasız migrendir. Gebelik veya oral kontraseptiflerle olduğu gibi, yüksek östrojen hormon düzeyleriyle tetiklenen migren ise daha sıklıkla auralı migrendir. "Oral kontrasepti. f" kullanımı migreni iyileştirebilir, kötüleştirebilir veya etkilemeyebilir. Bunun dışında, oral kontraseptiflerin migrenlilerde kullanımında önemli 24

bir konu, tıkayıcı beyin damar hastalıklarına eğilim oluşturmasıdır. Özellikle, 50 µg üzerinde etinilöstradiol içeren oral kontraseptifler auralı migreni olanlarda inme riskini 10 kat arttırabilmektedir. Bu nedenle auralı migrenlilerde 50 µg üzerinde etinilöstradiol içeren oral kontraseptiflerin kullanılması inme riski yönünden sakıncalı olarak kabul edilmiştir (33, 34). Aurasız migrenlilerde ise bu risk daha düşüktür, oral kontraseptiflerin kısıtlanması şeklinde bir görüş birliği oluşmamıştır. Östrojen ve progesteron içeren "hormon replasman tedavisi" ile migren yeniden canlanabilir, fakat iskemi riski için yeterli veri birikmediğinden kısıtlanmasına yönelik bir fikir birliği oluşmamıştır (33). "Menopoz" ile birlikte migren ataklarının şiddeti ve sıklığı çoklukla azalır veya migren tümüyle diner. Bununla birlikte, fızyolojik ve cerrahi menopozların seyri farklılık gösterir. Fizyolojik menopozluların üçte ikisinde migren dinerken, cerrahi menopozluların üçte ikisinde migren artış gösterir (23). "Gebelik" de migren seyrini etkiler. Gebelikte migrenlilerin % 70 kadarının migren atakları ikinci ve üçüncü trimesterde azalır veya kaybolur (35). Migren öykülü kadınların % 58'inde "postpartum dönem" içinde migren atakları tekrar başlar. Prolaktin Prolaktin, ön pituiter bezden, laktotrof hücrelerce salınır. Prolaktin molekülü, üç disülfid bağı içeren 199 aminoasidden oluşur. Memelilerde, laktasyondan sorumlu anahtar hormondur. Prolaktin, diğer ön pituiter hormonlar gibi epizodik olarak salınır. Bu salınım hipotalamik prolaktin-inhibe edici hormon olan dopamin ve değişik prolaktin salıveren faktörler aracılığı ile regüle 25

edilir. Dopamin laktotrof hücreler üzerindeki D2 reseptörlerini uyararak adenilat siklaz enzimini inhibe eder ve prolaktin sentez ile salınımını engeller. Prolaktin salınımını artırıcı etkileri olduğu düşünülen faktörler ise tirotropin salan hormon (TRH), vazoaktif intestinal peptid(vip) ve PHM-27(VIP homoloğu) peptididir. Prolaktin 24 saat boyunca belirli bir düzeyde salınır. En düşük prolaktin düzeyleri gün ortasında izlenip, öğleden sonra gittikçe yükselmeye başlar. Uykudan hemen sonra artan düzeyler, gece yarısı ve sabaha karşı en yüksek düzeylere ulaşır. Ayrıca akut baş ağrısında prolaktin seviyeleri yüksek saptanabilir. Hipofizden salgılanan ve kadınlarda laktasyonu sağlayan prolaktin, hamilelikte artar. Prolaktin hamilelik ve süt vermenin dışında, normal düşük seviyelerinde bulunur (5-16 ng/ml). Adölesans döneminde bir miktar artar. Uyku, egzersiz, hipoglisemi, stres insanlarda prolaktin salgısını arttıran diğer durumlardır. Normal prolaktin düzeyi kadınlarda siklusun her fazında değişimler gösterse de, 16 ng/ml düzeyini aşmaz. Prolaktin serumda ölçülen en yüksek düzeyine korpus luteum fazında ulaşır. Menarş öncesi serum prolaktin seviyesi, reprodüktif fazdaki seviyeden daha düşüktür. Prolaktin, meme, karaciğer, over, testis, prostat, pituiter bez, böbrek, akciğer, lenfoid doku, adrenal bez ve hipotalamus üzerindeki reseptörleri aracılığı ile etki eder (42,43). Menstrüel Döngü Menstrüel döngü düzenli aralıklarla görülen siklik menslerle karakterizedir. Menstrüasyonun düzenliliği hipotalamus, hipofiz ve over 26

arasındaki koordinasyona ve buna bağlı olarak hedef organ endometriumda meydana gelen siklik değişikliklere bağlıdır. Tanım gereği her döngü menstruasyonun birinci günü başlar ve bir sonraki menstruasyonun başlayacağı gün öncesi biter. Ortalama döngü 28 gün sürerse de bu süre 21-40 gün arasında değişir. Siklus uzaması en çok menarş sonrası ve menapoza yaklaşırken görülür. Menstrüel döngünün en düzenli olduğu dönem 20-30 yaşları arasıdır. Menstrüasyon siklusunun üç fazı vardır. Foliküler faz, ovülasyon ve lüteal faz. Luteal faz uzunluğu fazla çeşitlilik göstermez ve 14 gün sürer. Bunun aksine foliküler faz çok değişkenlik gösterir ve 7 gün ile 3 hafta arasında değişir. Menstrüasyon, yeni bir siklusun başlangıcını işaret eder. Plazma folikül stimulan hormon, bir önceki siklusun lüteal fazının sonlarına doğru yükselmeye başlar ve folikül olgunlaşmasını sağlar. Bu fazda gelişen folikül gittikçe artan miktarda östradiol salgılar, luteinizan hormonun ovülasyon sırasındaki yükselişinden yaklaşık 12 saat önce salgı zirveye ulaşır. Östradiol düzeyindeki bu ani yükseliş, ön hipotalamusa pozitif geri-besleme etki ile LH/FSH artışına sebep olur. Siklus ortasında görülen gonadotropin artışı, ovulasyona sebep olur. Ovülasyonu takiben yırtılan folikül, korpus luteum haline dönüşür. Luteal fazın başlangıcında serum östradiol düzeyinde hızlı bir düşme ve serum progesteron düzeyinde ise yükselme olur. Gelişen korpus luteum, gittikçe artan miktarda progesteron ve östradiol salgılar ve bunların düzeyleri ovülasyondan sonra yaklaşık yedinci günde zirveye ulaşır. Daha sonra, korpus luteumda regresyon olur ve serum hormon düzeyleri düşer. Siklusun 28 inci gününde, östrodiol ve progesteron seviyeleri en düşük seviyededir ve menstrüasyon meydana gelir, yeni siklus başlar (44). 27

Menstruel siklus sırasındaki hormonal dalgalanmalar Foliküler faz Luteal faz Foliküler toplanma Baskın folikül Korpus luteum Gonadotropinler Gonadotropinler (Follikül stimülan hormon ve Luteinizan hormon) hipofiz gonadotrop hücrelerinden salgılanan glikopeptidlerdir. FSH ve LH nun uyarıcısı hipotalamustan salgılanan Gonadotropin salgılatıcı hormon(gnrh) dur (44). Folikül stimülan hormon (FSH) 28

Bir yandan granüloza hücrelerinden östrojen salgısını uyarırken öte yandan da kendi reseptörlerinin çoğalmasını da stimüle eder. Ayrıca artan östrojen düzeyleri negatif geri besleme ile FSH düzeylerinin düşmesine neden olur. Bunun sonucu olarak FSH düzeyleri döngünün 5-7. günlerinden sonra düşer. FSH reseptörü açısından en zengin olan folikül, büyümesine devam ederken diğerleri atreziye uğrarlar. Dolaşımdaki FSH düzeyleri foliküler fazın 2. yarısında yükselen östrojen ve granüloza hücrelerinden salgılanan inhibin etkisi ile baskılanırken bazal Lüteinizan hormon düzeyleri de yavaş yavaş yükselir. Östrojen ve FSH sinerjistik olarak foliküler fazın sonuna doğru granüloza üzerinde LH reseptörlerinin oluşumunu indüklerler. FSH gebelikte baskılanır. Menopozda ve östrojen yetmezliğine neden olan over hastalıklarında yükselir (44). Luteinizan Hormon(LH) Folliküler fazda overler tarafından salgılanan östrojen seviyelerinin artışıyla LH salgısı artar. Östrojenin kritik seviyeye ulaşmasıyla LH pik yapar. Buna FSH artışıda eklenince ovulasyon gerçekleşir. LH daha sonra korpus luteumun progesteron salgılamasını sağlar. LH gebelik oluşmamışsa, menstrüel siklusun luteal fazında düşer, korpus luteum atrofiye uğrar (44). Östrojen 18 karbonlu steroidlerdir. Esas olarak folliküllerin teka interna ve 29

granüloza hücrelerinden FSH kontrolü altında salgılanır. Ayrıca korpus luteum, plasenta tarafından ve az miktarda adrenal korteks ve testisten salınır. Yine karaciğer, böbrek, beyin ve yağ dokusu da sentezlenebildiği yerlerdir. Overlerde prekürsörü androstenediondur. Bu madde overlerde testosteron ve östrona dönüşür. Testesteron sonradan östradiol(e2) e dönebilir. Estron (E1) da östradiole dönüşebilir. Vucutta en etkin olan östradiol, en az etkin olan ise % 90 fetal kaynaklı olan östriol(e3) dür. Östradiol düzeyi 20-60 pg/ml dir. Ovulasyon sırasında 200 pg/ml yi aşar. Erkeklerde 50 pg/ml nin altındadır. Dolaşımdaki östradiol ün yaklaşık 1/3 ü serbesttir, geri kalanı proteinlere bağlıdır. Albümine % 60, gonadal steroid bağlayan globuline % 37 oranında bağlanır. Karaciğerde östrojenler okside olurlar veya glukronit ve sulfat konjugatlarına çevrilirler. Dikkate alınacak miktarı safraya salınır ve kan akımına geri absorbe olurlar(enterohepatik sirkülasyon). İnsan idrarında en az 10 farklı östradiol metaboliti vardır. Östrojenlerin arttığı durumlar; gebelik, ovulasyon, luteoma, HCG üreten tümör varlığı ve granüloza hücreli tümördir. Östrojenin etkileri: 1. Endometriumda proliferatif dönemden sorumludur. Uterus kan akımını arttırır. Servikste mukus sekresyonunu, ovaryan folikül maturasyonunu sağlar. Fazlalığı endometriumda hiperplazi ve uterus kanamaları yapar. 2. Vajina, uterus, dış genital organ gelişimi, memede duktal sistem gelişimi ve büyümesi, dişi sekse yönelik fenotipin sağlanması gibi dişi seksin gelişimi 30

üzerine etkileri vardır. 3. Östrojenlerle kadın sekse özgü davranış kazanılır ve libido artar. 4. Epifizlerin puberte sırasında kapanmasını sağlar. 5. Faktör 2, 7, 9, 10 düzeylerini arttırır. Plazminojeni arttırır. Antitrombin 3 düzeylerini azaltır. Sonuç olarak pıhtılaşmayı arttırıcı etki yapar. Venöz tromboza eğilim yaratır. 6. HDL kolesterol artar, LDL kolesterol azalır. Yağ dokusunda lipid oksidasyonu azalır, trigliserid sentezi artar. Anti insülin etkisi vardır. 7. İntraselüler sıvının ekstraselüler bölgeye geçişini arttırarak ödem oluşumunu kolaylaştırır. 8. Kemik yıkımını engeller, parathormon etkisini azaltır. 9. Barsak hareketliliğini azaltır. Karaciğerde taşıyıcı proteinleri arttırır (44). Serum östrojen seviyesindeki değişimler migren atağı ve tipini yakından ilgilendirmektedir. Aurasız migrenli hastalarda bu birliktelik daha sık olmakla beraber, olayın etyopatogenezi henüz tam aydınlatılamamıştır. Progesteron Progesteron korpus luteum, plasenta ve az miktarda adrenal kortekste yapılan 21 karbonlu steroiddir. Endometriumun sekretuvar döneminden sorumludur. Steroid hormon salgılayan bütün dokulardaki steroid biyosentezinde önemli bir ara üründür. Progesteronun dolaşımdaki yaklaşık % 40 ı transkortine, 31

% 50 si albumine bağlı, % 1-2 si ise serbesttir. Karaciğerde pregnanediol e çevrilir ve idrarla atılır. Kadınlarda lüteal evrede 220 ng/ml, folliküler evrede 2 ng/ml den az, erkeklerde 2 ng/ml den azdır. Progesteronun arttığı durumlar; - menstrüel siklusun lüteal dönemi, -gebelik, -ovaryumda lüteal kistler, -ovaryum tümörleri, -adrenal tümörlerdir. Progesteronun etkileri: 1. Fertilize ovumun yerleşmesi için endometriumu hazırlar, kontraksiyonları engeller, servikal mukus viskozitesini arttırır. Memede glandüler gelişim sağlar. 2. Protein, yağ, karbonhidrat metabolizmasını değiştirir. Hipoglisemik etki yapar. 3. Sodyum geri emilimini azaltır (özellikle gebelikte). Aldosteron sentezi artabilir. 4. Hipotalamus termik merkezini etkiler, bazal vucut ısısını yarım derece arttır. 5. Gevşetici ve mammotropik etkilidir. 6. Virilizan etkilidir. 7. Hipnotik etkilidir (44). Progesteron hormonu ve migren arasındaki ilişki net değildir. Yapılan çoğu çalışmada progesteron hormonu ve migren arasında bir ilişki 32

saptanmamasına rağmen, progesteronun santral serotoninerjik ve opioid reseptörler üzerinde güçlü etkiler göstererek nöronal aktiviteyi değiştirdiği bilinmektedir. 2003 Uluslararası Başağrısı Sınıflaması Migren BA; 1.1 Aurasız migren 1.2 Olası aurasız migren 1.3 Auralı migren 1.3.1 Tipik auralı migren 1.3.2 Tipik aura,migren olmayan başağrıları 1.3.3 Tipik başağrısız aura 1.3.4 Familyal hemiplejik migren 1.3.5 Sporadik hemiplejik migren 1.3.6 Baziler migren 1.4 Olası auralı migren 1.5 Çocukluk çağının periyodik sendromları 1.5.1 Siklik kusma atakları 1.5.2 Abdominal migren 1.5.3 Çocukluk çağı benin paroksismal vertigosu 1.6 Retinal migren 1.7 Migren komplikasyonları 1.7.1 Kronik migren 1.7.2 Migren statusu 1.7.3 İskemi olmaksızın dirençli aura 1.7.4 Migrenöz infarktlar 1.7.5 Migrenin uyardığı epileptik nöbetler 33

Aurasız Migren İçin Tanısal Kriterler A.B-D kriterlerini dolduran en az 5 atak B.Başağrısı ataklarının 4-72 saat sürmesi (tedavi edilmemiş ya da başarısız tedavi edilmiş) C.Başağrısının aşağıdaki özelliklerden en az ikisine sahip olması: -tek taraflı yerleşim -zonklayıcı nitelikte -orta ya da şiddetli ağrı -günlük fiziksel aktivite ile artması ya da bu aktiviteden kaçınılmasını sağlaması (örneğin yürümek,merdiven çıkmak vb.) D. Başağrısı sırasında aşağıdakilerden en az biri: -bulantı ve/veya kusma -fotofobi ve fonofobi E. Başka bir bozukluğa bağlanamaması 34

Auralı Migren İçin Tanısal Kriterler A.B-D kriterlerini dolduran en az 2 atak B.Motor güçsüzlük olmadan auranın aşağıdakilerden en az bir tanesini içermesi -Pozitif özellikleri (örn. Yanıp sönen ışıklar, noktalar ya da çizgiler) ve/veya negatif özellikleri (görme kaybı) içeren tümüyle geri dönebilen duyusal semptomlar -Pozitif özellikleri (örn. İğnelenme) ve/veya negatif özellikleri (uyuşma) içeren tümüyle geri dönebilen duyusal semptomlar -Tümüyle geri dönebilen disfazik özellikte konuşma bozukluğu C.Aşağıdakilerden en az ikisi: -Homonim görsel belirtiler ve/veya tek yanlı duyusal belirtiler -En az bir aura semptomunun 5 dakika veya daha uzun sürede yavaş yavaş gelişmesi ve/veya farklı aura belirtileri 5 dakika veya üzerindeki sürede ard arda olması -Her bir belirtinin 5 dakika veya üzerinde ve 60 dakika veya daha altında süre devam etmesi D.Aurasız migrenin B-D kriterlerini dolduran başağrısı, aura sırasında ya da auradan sonra 60 dakika içinde başlaması E.Başka bir bozukluğa bağlanamaması 35

YÖNTEM VE GEREÇ Çalışmaya, Mayıs 2005 ve Şubat 2006 tarihleri arasında İstanbul Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Nöroloji Başağrısı Polikliniğinde, 15-45 yaş arasında migren tanı kriterlerine uyan ve sistemik herhangi bir hastalığı olmayan 81 kadın hasta alındı. Bu hastalardan 35 i atak döneminde kontrole gelmediğinden çalışma dışı bırakıldı, bundan dolayı çalışmada toplam 46 hasta değerlendirildi. Başağrısı polikliniğimize gelen 15-45 yaş arasındaki kadın hastaların anamnez, özgeçmiş ve soygeçmiş bilgileri alındı. Ayrıntılı sistemik ve nörolojik muayeneleri yapıldı. 2003 uluslararası başağrısı sınıflamasına göre hastalar auralı ve aurasız migren olarak iki gruba ayrıldı. Hormon düzeyi değişikliği ile giden sistemik hastalığı olan, 15 yaşından küçük ve 45 yaşın üzerinde olan, hormon replasman tedavisi veya herhangi bir nedenle hormon tedavisi gören, oral kontraseptif kullanan, menarş öncesi ve menopoz sonrası olan, gebe veya puerperal dönemde olan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların atak sırasında menstrüasyonun hangi evresinde olduğu sorgulandı. Atak sırasında ve ataklar arası dönemde alınan iki kanın, menstruel döngünün aynı evresine denk gelmesine dikkat edildi. Hastalardan, Clot activator lü Becton-Dickinson marka tüplere atak 36

sırasında ve ataklar arası dönemde olmak üzere, iki kez 5 cc kan alındı. Haydarpaşa Numune Hastanesi Biyokimya laboratuarında 1800 g de 10 dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı. Roche Modular E-170 cihazında, Roche kitleri kullanılarak, elektrokemiluminesans metodu ile serumda Östrojen, Progesteron, LH, FSH ve Prolaktin hormonu düzeyleri ölçüldü. İstatistik yapılmıştır. Çalışmada yapılan istatistiksel analizler SPSS 10.0 paket programıyla Verilerin değerlendirilmesinde ortalamaları karşılaştırmaya yönelik istatistiksel metodlardan çift örneklem t testi ve bağımsız örneklem t testi kullanılmıştır. Çift örneklem t testi uygulamasında, örneklemlerden birini atak sırasındaki hastalar oluştururken diğerini ataklar arası dönemdeki hastalar oluşturur. Atak sırasındaki hastaların hormon seviyelerinin ortalamaları ile, ataklar arası dönemdeki hastaların hormon seviyeleri ortalamaları karşılaştırılır. Bağımsız örneklem testinde ise ataklar arası dönemde ve atak sırasında seviyeleri ölçülen 5 hormonun, auralı ve aurasız hastalardaki ortalamaları karşılaştırılır. Tüm sonuçlar % 5 hata payı (p = 0.05) anlamlılık düzeyinde değerlendirilmiştir. 37

BULGULAR Tablo 1: Ataklar arası dönemde ve atak sırasında ortalama hormon seviyelerindeki değişiklikler 1.Çift 2.Çift 3.Çift 4.Çift 5.Çift PROLA1 - PROLA2 ESTRA1 - ESTRA2 LH1 - LH2 FSH1 - FSH2 PROGES1 - PROGES2 95 % de Güven Standart Standart Aralıkları Ortalama Sapma Hata Alt Sınır Üst Sınır t değeri -2,5035 12,82622 1,89112-6,3124 1,3054-1,324 48,4830 84,44290 12,45043 23,4066 73,5595 3,894-2,8686 14,59625 2,15210-7,2031 1,4660-1,333-1,6598 6,89805 1,01706-3,7082,3887-1,632,7772 3,55457,52409 -,2783 1,8328 1,483 46 hastanın atak sırasında ve ataklar arası dönemde ölçülen hormon değerlerine bakıldığında, atak sırasında estradiol hormonu anlamlı derecede düşük bulunmuştur(mutlak değer t>1,96).diğer hormonlarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır(mutlak değer t<1,96). 38

120,00 100,00 ÖLÇÜM DEĞERLERİ 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 PROLAKT İN EST RADIOL LH FSH PROGEST ERON HORMONLAR AĞRI YOK AĞRI VAR Grafik 1: Ağrı durumuna göre ortalama hormon seviyeleri. 39

Tablo 2-A: Ataklar arası dönemde, aura durumuna göre ortalama hormon seviyelerindeki değişiklikler PROLA1 ESTRA1 LH1 FSH1 PROGES1 Ortalamaların Eşitliği Testi 95% de Güven Ortalama Standart Aralıkları t değeri Farklar Hata Alt Sınır Üst Sınır 1,529 4,4097 2,88359-1,40182 10,22117,499 14,2942 28,65099-43,44806 72,03649-1,461-4,7036 3,21895-11,19096 1,78379-1,887-13,5762 7,19544-28,07769,92522 1,277 1,2328,96520 -,71247 3,17801 Baş ağrısı yokken incelenen 31 aurasız ve 15 auralı migrenli hastada ölçülen hormon değerlerine bakıldığında, auralı ve aurasız grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır(mutlak değer t<1,96). 40

120,00 100,00 ÖLÇÜM DEĞERLERİ 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 PROLAKTİN ESTRADIOL LH FSH PROGESTERON HORMONLAR AURASIZ AURALI Grafik 2-A: Ataklar arası dönemde, aura durumuna göre ortalama hormon seviyeleri 41

Tablo 2-B: Atak sırasında, aura durumuna göre ortalama hormon seviyelerindeki değişiklikler PROLA2 ESTRA2 LH2 FSH2 PROGES2 Ortalamaların Eşitliği Testi 95% de Güven Ortalama Standart Aralıkları t değeri Farklar Hata Alt Sınır Üst Sınır -1,792-7,5466 4,21021-16,03171,93855 2,656 43,3539 16,32038 10,46236 76,24547,410 2,0146 4,90918-7,87920 11,90842-1,719-12,4492 7,24089-27,04222 2,14390 2,165 1,1715,54113,08093 2,26206 Baş ağrısı varken incelenen 31 aurasız ve 15 auralı hastada ölçülen hormon değerlerine bakıldığında auralı hastalarda estradiol ve progesteron seviyelerinde anlamlı farklılık tespit edildi (mutlak değer t>1,96). 42