MEKANĐK KALP KAPAĞINDA TROMBÜS OLUŞAN HASTALARDA B-TĐPĐ NATRĐÜRETĐK PEPTĐDĐN TANISAL VE PROGNOSTĐK DEĞERĐ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK ĐHTĐSAS EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ KARDĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Mehmet Özkan MEKANĐK KALP KAPAĞINDA TROMBÜS OLUŞAN HASTALARDA B-TĐPĐ NATRĐÜRETĐK PEPTĐDĐN TANISAL VE PROGNOSTĐK DEĞERĐ Dr. Murat Biteker UZMANLIK TEZĐ ĐSTANBUL/ 2009 1

ĐÇĐNDEKĐLER 1-ÖZET 3 2-GĐRĐŞ VE AMAÇ 7 3-GENEL BĐLGĐLER 9 Protez Kalp Kapakları Protez Kalp Kapak Tipleri 9 Protez Kalp Kapaklarının Değerlendirilme 16 Protez Kapak Trombozu 24 Natriüretik Peptidler B-tipi Natriüretik Peptid in Genetik ve Moleküler Özellikleri 32 B-tipi Natriüretik Peptid in sekresyonu 36 Natriüretik Peptid Reseptörleri 38 B-tipi Natriüretik Peptid in Fizyolojik Etkileri 40 Kalp Yetersizliğinde B-tipi Natriüretik Peptid 42 B-tipi Natriüretik Peptid in Acil Serviste Kullanımı 45 Koroner Arter Hastalığında B-tipi Natriüretik Peptid 49 Diyastolik Disfonksiyonda B-tipi Natriüretik Peptid 51 Sağ Ventriül Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid 52 Yanlış Pozitif ve Yanlış Negatif Sonuçlara Yol Açan Durumlar 52 Kapak Hastalıklarında B-tipi Natriüretik Peptid 54 Đnfektif Endokarditte Natriüretik Peptidler 58 4-ÇALIŞMA Giri ve Amaçş 59 Materyal ve Metod 60 Bulgular 75 Tartışma 85 Çalışmanın Kısıtlılıkları 87 Sonuçlar 88 5-KAYNAKLAR 88 2

MEKANĐK KALP KAPAĞINDA TROMBÜS OLUŞAN HASTALARDA B-TĐPĐ NATRĐÜRETĐK PEPTĐDĐN TANISAL VE PROGNOSTĐK DEĞERĐ 1. ÖZET Amaç Mekanik kalp kapağı ile ilişkili komplikasyonlar, nadir görülen fakat ciddi morbidite ve mortalite ile seyreden durumlardır. Bu çalışmada, mekanik kalp kapağında fonksiyon bozukluğuna yol açan en önemli komplikasyonlardan olan trombüs oluşumunun ve trombüsü olan hastalarda prognozun öngörülmesinde B- tipi natriüretik peptidin (BNP) rolü araştırılmıştır. Materyal ve metod Çalışmaya 2005 ile 2009 yılları arasında protez kalp kapağında 10 mm trombüs (PKT) tesbit edilerek tedavi edilmiş olan 96 hasta (ortalama yaş 42.5 ± 12.7, 70 i kadın, 74 mitral, 12 aortik, 3 triküspid ve 6 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) ve kontrol grubu olarak da protez kalp kapağı replasmanı yapılmış olup herhangi bir patolojiye rastlanılmayan 100 hasta (ortalama yaş 41.4 ± 9.8, 72 si kadın, 75 mitral, 13 aortik, 3 triküspid, 8 aort + mitral ve 1 aort + mitral + triküspid kapak replasmanı yapılmış olan hasta) dahil edildi. 3

Trombüsü olan hastalardan 47 sinde obstrüktif, 49 unda nonobstrüktif trombüs saptandı ve 94 hastaya trombolitik tedavi uygulandı. Hastalar ortalama 25 ay süre ile (7-47 ay) takip edildi. Aktif ya da yeni geçirilmiş enfeksiyonu olan, akut koroner sendrom ile başvuran ya da koroner arter hastalığı olan, kalp ya da böbrek yetersizliği olan, gebe olan, kronik herhangi bir hastalığı olan hastalar ile protez kalp kapağında orta derece ve üzerinde kaçak olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Ayrıca trombüs boyutu < 10 mm olan hastalarda çalışmaya dahil edilmedi. Tüm hastalara transtorasik ve transözofageal ekokardiyografi yapıldı. Hasta ve kontrol grubunun bazal demografik özellikleri, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonları, sol ve sağ atriyum çapları, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu çapları, atriyal fibrilasyon sıklığı benzerlik göstermekteydi. Başvuru anında tüm hastaların serum BNP düzeyleri kaydedildi. Klinik sonlanım olarak, trombolitik tedavi sonrasında görülen majör kanama, tromboemboli ve ölümden oluşan bileşik sonlanım noktası saptandı. 4

Bulgular PKT olan hastalardaki BNP düzeyi (235.8 ± 403 pg/ml) kontrol grubuna göre (110.4 ± 78.9 pg/ml) anlamlı derecede daha yüksek idi (p= 0.001). Hasta grubu kendi içerisinde ayrıntılandırıldığında obstrüktif trombozu olan hastalardaki BNP düzeyinin (351.1 ± 545.2 pg/ml) de nonobstrüktif trombüsü olanlardan (125.3 ± 106.7 pg/ml) daha yüksek olduğu (p= 0.002) saptandı. BNP değerinin 117 pg/ml nin üzerinde olması % 89 duyarlılık ve % 65 özgüllük ile obstrüktif trombozu öngörmekteydi. Nonobstrüktif trombüsü olan hastaların BNP düzeyleri ise kontrol grubuna göre farklılık göstermiyordu (p= 0.73). Başvuru anındaki BNP ve New York Kalp Cemiyeti (NYKC) fonksiyonel sınıfı III-IV, trombolitik tedavi sonucunda gözlenen olumsuz klinik olayların prediktörü olarak bulundu. BNP nin olumsuz klinik olayları belirlemedeki yeterliliği receiver operating curve (ROC) analizi ile değerlendirildi. BNP nin en yüksek duyarlılık (% 90) ve özgüllük (% 60) gösterdiği değer 156 pg/ml olarak bulundu (eğri altındaki alan= 0.727, CI= 0.57-0.88). 5

Sonuçlar Plazma BNP düzeylerinin PKT olan hastalardaki rolünü ve kullanılabilirliğini araştıran ilk çalışma olma özelliğini taşıyan bu araştırmada obstrüktif PKT da BNP düzeyinin kontrol grubuna ve nonobstrüktif trombüsü olan hastalara göre yüksek olduğu saptanmıştır. Nonobstrüktif trombüsü olan hastalarda plazma BNP düzeyi kontrol grubu ile benzerdir. BNP değerinin 117 pg/ml nin üzerinde olması obstrüktif trombozu, 156 pg/ml nin üzerinde olması ise trombolitik tedavi sonrasında gözlenen olumsuz klinik olayları öngörebilmektedir. Bu çalışmanın sonuçları, mekanik kalp kapağı obstrüksiyonu şüphesi ile başvuran hastalarda BNP nin tarama testi olarak kullanılabileceği izlenimini vermektedir. 6

2. GĐRĐŞ ve AMAÇ Gelişmiş ülkelerde dejeneratif kapak hastalıkları, kalp kapak hastalıklarının başlıca nedeni iken, ihmal veya yetersiz tedavi edilmis β-hemolitik streptekok enfeksiyonuna ikincil olarak gelisen romatizmal kalp kapak hastalıkları az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde başlıca etkendir. Romatizmal kapak hastalığında kalp kapağının tamiri çoğu zaman mümkün olamamakta ve hastalara kalp kapağı protezleri implante edilmektedir. 1960 yılında ilk protez kapağın kullanıma girmesinden günümüze kadar hem mekanik protez kapak hem de doku kapak (biyoprotez) teknolojisinde ilerlemeler olmuştur. Ancak, bugüne kadar geliştirilmiş olan protez kapaklardan hiçbirisi hemodinamik özellikleri, dayanabilirlik süreleri ve komplikasyonsuz oluşu açısından doğal kalp kapağının yerini tutamamıştır. Mekanik kalp kapaklarının uzun ömürlülüğü bir avantajdır fakat kapak tasarımı, yapısal materyalleri, hasta ile etkileşimleri, sütür ayrılması, paravalvüler kaçak, pannus ve trombüs oluşumu, tromboembolik olaylar ve anti-koagulasyonla iliskili kanamalar halen önemli mortalite ve morbidite nedenleridir. Protez kalp kapağı ile ilişkili komplikasyonlardan birisi olan trombüs oluşumu ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir. Biyoprotez kapaklarda yıllık trombüs oluşumu sıklığı % 0.03 iken (1) mekanik kapaklarda bu oran, protez kapak tipine, kullanılan protez kapağın jenerasyonu ve trombojenitesine ve özellikle de antikoagülasyon durumuna göre değişmekle birlikte, mitral ve aort konumundaki mekanik protez kapaklarda % 0.05 ile % 8 arasında olup, triküspit kapaklarda ise % 20 ye kadar çıkmaktadır (2). 7

Protez kapak trombüsü (PKT) oluşumunun ve trombüsü olan hastalarda prognozun öngörülmesi halen kardiyolojinin aydınlatılamamış sorunlarındandır. Bazı klinik ve ekokardiyografik parametrelerin bu amaçlarla kullanılabileceğini belirten sınırlı sayıdaki çalışmanın yanında biyoşimik belirteçlerin rolünü araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, PKT olan hastalarda başvuru anında bakılan plazma B-tipi natriüretik peptid in (BNP) tanısal ve prognostik rolü ve trombüs yükü ile olan ilişkisi araştırılmıştır. 8

3. GENEL BĐLGĐLER PROTEZ KALP KAPAKLARI PROTEZ KAPAK TĐPLERĐ Protez kalp kapakları kullanıma girdiğinden bu yana, gerek kullanılan malzeme, gerekse hemodinamik tasarımları bakımından büyük gelişmeler göstermişlerdir. Đdeal bir yapay kalp kapağında sırasıyla şu özellikler hedeflenmiştir (3-15); 1.Dayanıklı malzeme veya kendini yenileyebilen canlı doku içermesi, 2.Yapay kapağın hemodinamik özelliklerinin doğal kapaklara yakın veya eşdeğer olması, 3.Pıhtıya zemin oluşturmaması, 4.Yerleştirilme sırasında ve sonrasında cerrahi sorun çıkartmaması, kapağın dokuya dikilmesini sağlayan çevre bölümünün dokuyla bütünleşmesinin iyi olup, paravalvüler kaçak riskinin azalması, 5.Kapak seslerinin şiddetinin hastaya rahatsızlık vermeyecek düzeyde hafif olması. 9

Protez kapakları esas olarak, mekanik ve doku (biyoprotez ) kapaklar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik kapaklar, metal, seramik ya da polimer gibi sentetik kökenli maddelerden yapılırken, biyoprotez kapaklar, biyolojik kökenli maddelerin fizikokimyasal değişime uğratılmaları sonucu elde edilirler. Doku kapaklar, eğer insan dışında bir canlıdan alınmış ise heterogreft, insandan alınmış ise homogreft veya allogreft olarak tanımlanır. Ross operasyonunda olduğu gibi, kişinin kendi pulmoner kapağı aort kapağı ile değiştirilmiş ise bu kez otogreft kapak değişimi olarak tanımlanır (3-15). A) Doku Kapaklar: 1. Stentli heterogreftler: Heterogreft kalp kapağı 3 yaprağın dairesel bir orifis oluşturacak biçimde açılacağı bir tasarıma sahiptir. Carpentier-Edwards (sığır veya domuz kökenli) ve Hancock kapakları (domuz kökenli) kapaklar glutaraldehid ile işleme tabi tutulmuş olan aort kapaklarının yarıesnek poliprolen çember veya teller üzerine oturtulmasıyla elde edilirler (3-12). Yaprakların komissür tarafları çelik alaşımı (Carpentier-Edwards) veya Delrin (Hancock II) içeren stentler ile desteklenir. Domuz kapağı normal olarak, 2 fibröz, 1 adet müsküler küspis içerdiği için, genellikle müsküler olanı bir başka domuz kapağından fibröz küspis ile değiştirilerek yapay yapak haline getirilir. Doku kapaklar öküz perikardından da elde edilebilmekle birlikte, bu tarzın iyi bilinen örneği olan Ionescu-Shiley tipi kapaklar küspis ayrışması ( dehiscence ) sorunu nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır. 10

Doku kapakların yarı-esnek stent ve halkalarının ( ring ) tasarımı, yaprakların 3 boyutlu konumlarını açılma ve kapanma sırasında koruyabilme ve cerrahi yerleştirmeyi kolaylaştırmayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, özellikle küçük kapak boyutlarında, doku kapak stentlerinin ve işlenmiş yaprakların açılma sırasında akım direncini ve gradientleri arttırdığı, efektif kapak alanını sınırladığı, ayrıca yaprakların yıpranmasını ve kalsifikasyonunu hızlandırabildiği anlaşılmıştır (1-12). 2. Stentsiz aort doku kapakları : Domuz kökenli aort bioprotez kapaklarına örnek olarak Medtronic Freestyle, Toronto SPV Stentless - St. Jude Medical, Edwards Stentless ve Criolife O Brien aort kapakları sıralanabilir (3-6). Bunlarda, domuz aort kapağı kollajen dokusunun bozulmasını önlemek için düşük basınçta işlenip, bazılarında kalsifikasyonu önlemek için alfa-amino oleik asit ile işleme tabi tutulur. Kapağın dışına destek ve dikişe imkan veren bir malzeme olarak Dakron bir tabaka eklenir. Bu kapak tipinde sol ventrikül çıkış yolunun ve aort kökünün boyutları büyük önem taşır. Aort küspislerinin iyi kapanış gösterebilmesi için, genellikle aort anulusuveya sinotubuler bağlantı noktasının çapına göre bir ölçü daha büyük kapak seçilir. 11

Gerekenden küçük kapak seçimi, stentsiz aort kapağının küspislerinin gerilmesiyle merkezi bir aort yetersizliği ile sonuçlanır. Stentsiz doku kapaklarda aortaya subkoroner yerleştirme halinde koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gereği kalkar,ancak cerrahi ustalığa açık bir başarı değişkenliği ve uzun crossclamp süreleri söz konusudur. Sınırlı veya tümüyle aort kökü değişimi (Miniroot veya total root replacement) ile stentsiz kapak yerleştirme hallerinde ise koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gerekmesine rağmen, aort küspislerinin normal anatomisi daha iyi korunur (3-13). 3. Homogreftler: Đnsan ölüsünden alınıp, antibiyotik ile sterilize edilip, dondurularak elde edilir. Ölümden sonraki ilk 24 saat içinde çıkarılmasının en uygun sonuçları verdiği, bu süre içinde dondurulmuş kapaklarda canlı hücrelerin bulunabileceği bildirilmektedir. Bu canlı hücrelerin homogreftin takıldığı yeni bedende kollajen ve elastin dokusunu üretmeye devam ederek, kapağın yapısal bütünlüğünü koruyabileceği öne sürülmüştür (3-12). Genellikle, uzun dönemde canlı dokuların kaybolup, kapak kalsifikasyonun yerleşebildiği kabul edilmektedir. Aortik homogreftler genellikle bir blok halinde çıkan aort, aort kapağı, interventriküler septumdan bir bölüm ve mitral ön yaprağı içerirler. 12

Homogreft çapı belirlenirken ekokardiyografik veya nadiren anjiyografik olarak ölçülen aort anulusu veya sino-tubuler bağlantı noktası çapları referans olarak alınır. Subkoroner yerleştirmede koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu gereği kalkar, ancak cerrahi ustalık gerektirmesi, uzun cross-clamp süreleri ve aort kapak küspislerinin 3 boyutlu anatomisinde bozulmalar söz konusu olur. Doğal aort içine homogreftin bir silindir gibi yerleştirilmesi bir diğer yöntemdir. Tümüyle aort kökü değişimi (total root replacement) ile homogreft yerleştirmesi ise cerrahi teknik bakımından kolaylığı, mükemmel hemodinamik performans gibi artılarıyla tercih edilen bir yöntem olup, koroner arter orifislerinin yeniden implantasyonu bir güçlük olarak kabul edilmemektedir. Bu kapaklarda da hemodinamik özellikler doğal aort kapaklarla benzer durumdadır (4-15). Mitral homogreftler papiller kaslar, kordalar, anulus ve mitral yapraklar olarak tüm mitral aparatın çıkarılması ile hazırlanır. Mitral kapak tamiri veya mekanik kapakla replasmanı gibi seçeneklerin varlığında, bu aşamada kullanımı sınırlıdır (3-10). 4. Otogreftler: Pumoner oto greft veya Ross operasyonu olarak adlandırılan işlemle hastanın aort kapağının yerine kendi pulmoner kapağının yerleştirilmesi söz konusu olabilir (3-5). Bu işlemde pulmoner kapak anulus ve proksimal pulmoner arterden oluşan kısa bir silindir halinde pulmoner kapak dokusu bütün olarak çıkartılır. 13

Pulmoner kapak yerine de pulmoner allogreft konulur. Genellikle aort kökü ve aort kapağı çıkarılarak yerine pulmoner otogreftin dikilmesi tercih edilir. Histopatolojik olarak aortik konumda da normal hücresel yapılar, kollajen ve elastik liflerin korunmuş olduğu gözlenebilir. Pulmoner otogreft dokusunun canlılığı, hemodinamik özelliklerin normal olması, tromboz ve infeksiyon riskinin düşük olması ve çocuklarda büyümeye uyum yeteneğinin de bulunabilmesi bu işlemin olumlu yanlarıdır. Erişkinde dahi pulmoner otogreft ölçülerin 1/5 oranında artabildiği bildirilmektedir. Bu yöntemin temel güçlüğü pulmoner kapak yapılarının çıkarılmasındadır. Aort anulus çapının > 29 mm olması veya pulmoner kapak çapının aort kapak çapından 2-3 mm den daha fazla küçük olması halinde çap uyumsuzlukları doğabilir (3-5). B) Mekanik kapaklar 1. Single-leaflet tilting disk ( Monoleaflet ) kapaklar : Björk-Shiley, Medtronic-Hall, Omniscience tipi kapaklar bu gruba girerler (3-10). Bu kapaklarda disk pirolitik karbondan yapılmış olup, bir pivot eksen üzerinde 0 ile 60-85 dereceler arasında bir açı ile bir tahteravalli gibi açılıp kapanır. Bu tip kapaklarda oklüder olan disk ile birdiğerinden ayrılan biri büyük, diğeri küçük 2 ayrı ağız (orifis) mevcuttur. 14

Büyük orifis kapak açılma yönünde, küçük orifis ise pivot ekseninin proksimalinde oluşur (3-7). Bu kapakların kapanması için gerekli güç distaldeki basıncın diskin büyük tarafına yüklenmesi ile sağlanır. Bunun oluşabilmesi için, kapağın açık halinin dikiş halkasına göre 90 den daha az olması ( 55-70 ) gereklidir. Ayrıca, bu kapaklarda disk 90 açılamadığından diskin arkasında kalan bölümde akım durağanlaşması olur ve trombüslerin oluşmasına zemin hazırlar (3-17). Björk- Shiley tipi kapaklarda sıkça bildirilen strut kırılması komplikasyonu nedeniyle bu kapağın üretimine 1986 da son verilmiştir (3-5). 2. Bileaflet tilting disk kapaklar : Bu türe en iyi bilinen örmekler St. Jude ve Carbomedics kapaklardır. Yarım daire şeklinde pirolitik karbon kapaklar pivot eksenleri üzerinde 0 ve 75-90 arasında hareket ederler. Açık durumda 2 adet büyük yan orifis, ve merkezde dikdörtgen biçiminde üçüncü bir orifis mevcuttur. Leafletlerin arasında açık durumdayken 5 den daha az açı olması akım hattı boyunda simetrik ve kısıtlanmamış bir debi sağlar. Buna karşılık, iki yarım daire diskin geniş açılma açıları kapanışları sırasında da büyük bir açıyı katetmelerini getirir. Kapanış konumuna geri dönüşleri sırasında yarım daire diskler önlerindeki kanı iterek belirli bir kapanış geri akımına neden olurlar (3-17). 15

3. Top kafes (Caged ball) tipi kapaklar : Starr-Edwards tipi metalik kafes içindeki silikon top içeren kapaklar günümüzde kullanılmamaktadır. Kafes içinde topun inip çıkma mesafesi 1-2 cm ye ulaşmaktadır. Bu kapak tipinde top uzaklaştığında akım topun çevresinden açılı olarak gerçekleşmektedir (3-6). PROTEZ KAPAKLARIN DEĞERLENDĐRĐLMESĐ Ekokardiyografi Ekokardiyografi, protez kapakların değerlendirmesinde temel yöntemi durumundadır (18-19). Yeterli deneyime sahip merkez ve uygulayıcıların varlığında transtorasik ve transözofageal ekokardiyografinin biri diğerini tamamlayacak biçimde kullanımı ile elde edilen bilgiyi sunabilen bir başka tanı yöntemi mevcut değildir (18-20). Ancak, özellikle mekanik kapak oklüderinin neden olduğu reverberasyonlar, akustik gölgelenmeler transtorasik ekokardiyografide ile iki boyutlu ve renkli Doppler incelemelerde güçlüklere neden olur. Kapak açılma yönünde distal tarafta kalan trombüs veya vejetasyonlar eğer boyutları belirgin bir düzeye varmamış ve hareketli değilse akustik yansımalar içinde transtorasik ekokardiyografi ile farkedilmeyebilir. 16

Kapak hareketinde bir kısıtlanmaya neden olmayan trombüs veya vejetasyon Doppler ile protez kapak gradient ve alan ölçümlerinde de ipucu vermediğinden transtorasik ekokardiyografide gözden kaçabilir. Yine paravalvüler veya transvalvüler yetersizlik ayrımında transtorasik ekokardiyografi yetersiz kalabilir. Buna karşılık, transözofageal ekokardiyografi özofagusun hemen önündeki kalp yapılarının ve kapakların değerlendirilmesinde yüksek frekansının ürünü olan yüksek rezolüsyon yeteneği ile protez kapak patolojilerinin tanısında altın standart durumundadır (18-45). Bu yöntem ile obstrüksiyona neden olmayan küçük trombüs ve vejetasyonlar, anüler abseler, fistüller, pannus, transvalvüler ve paravalvüler yetersizlikler, kalp boşluklarında trombüs varlığı, postoperatif dönemde görülebilecek aort duvarına ait anevrizma, diseksiyon gibi patolojiler ile ayrıntılı olarak gösterilebilir (18-40). Transözofageal ekokardiyografi, protez kapak trombüsü ve sol atriyal trombüslerin embolik risklerinin ön görülmesinde, protez kapak trombüslerinde fibrinolitik tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve kısmi cevap halinde seri fibrinolitik tedavinin devamında rehberlik eden son derece değerli bir yöntemdir (42). Đnfektif endokardit halinde tedaviye cevabın takibinde ve erken cerrahi gerektiren cevapsızlık hallerinin erken dönemde tanınmasında transözofageal ekokardiyografi vaz geçilmez bir öneme sahiptir (19). 17

Protez kapaklar tasarım ve malzeme özelliklerine ve aortik veya mitral konumda bulunuşlarına göre değişen düzeyde bir akım direnci ve gradient ile iş görürler (3). Her bir kapak tipine göre değişen düzeylerde bir kapak alanı kısıtlanması kaçınılmazdır. Kapakların yerleştirildikleri anatomik konum (mitral veya aort), oklüderlerinin açılma dinamikleri, efektif orifis alanından kan akımının geçiş profili, kapak gerisindeki akım ve basınç koşulları, kapaktan geçen akım hacmi ile efektif kapak alanı arasındaki ilişki gibi ayrıntılar kapak akımlarının Doppler ile incelemesinde önemli noktalardır. Doppler, kapağın açılma ve yeterli bir orifis sağlayabilme durumuna dair güvenilir bilgiler sağlamakla birlikte, Doppler fiziğinin doğasından kaynaklanan bazı hatalara da zemin hazırlayabilir. Doppler ile ölçülen transvalvüler basınç gradientlerinde, modifiye Bernoulli denkleminin (P = 4 V²) kullanılması nedeniyle, kateterizasyon ile bulunan peak to peak basınç farkı yerine akım hızına bağımlı olan anlık (peak instantaneous) gradient söz konusudur (1-22). Bernoulli denklemi kapak öncesinde varolan basınç enerjisinin kapaktan geçerken kinetik enerjiye dönüşmesi ve kapak distalinde yeniden basınç enerjisi haline dönüşmesini esas alır. Akım hızlarının debi koşullarına göre artması ve azalması kapak gradientlerinde de aynı yönde değerlendirme hatalarına neden olurlar. 18

Kapak tipinin, ölçüsünün ve tasarım özelliklerinin, imal sırasında öngörülen efektif orifis alanlarının dikkate alınması halinde bulunan gradientlerin obstrüktif bir patolojiyi gösterebilme şansı da artar. Yerleştirilen kapağın ölçüsünün olması gerekenin altında kalması halinde normofonksiyone bir kapakta abartılı gradient artışları görülebilir (1-48). Genel olarak peak gradient yerine ortalama gradientin dikkate alınması, aortik kapaklarda ise velocity ratio olarak tanımlanan subvalvüler akım hızı / valvüler akım hızı oranının gözönünde tutulması stenoz tanısında abartılı sonuçları önleyebilir. Sol ventrikül performansı azalmış olgularda, aortik kapaklarda gerçekte hafif obstrüksiyona rağmen istirahat koşullarında normal gradientler bulunabilir. Bu koşullarda Dobutamin stress ekokardiyografi ile akım hızları ve gradientler arttırılarak obstrüksiyon aşikar hale getirilebilir (1-3,18). Süreklilik denklemi akımın korunması yani, bir kapağın hemen öncesindeki akım hacminin, kapak düzeyindeki akım ile eş değer olduğu esasına dayanır (1-3,16). Kapak proksimalindeki akımın çapı ve hız-zaman integrali (VTI) bilindiğinde bu akımın hacmi de bulunabilir. Doppler terminolojisinde VTI yani Doppler hızzaman profilinin eğri altı alanı atım mesafesi olarak tanımlanır. Bu formül kısaca şu şekildedir; VTI proksimal x Proksimal referans alanı = VTI Distal x Distal kapak alanı Bu formüldeki referans alan yerine çap kullanılarak aşağıdaki gibi uyarlama sağlanabilir. 19

Aort protez kapak alanı = Kapak dikiş halkasının iç çapı² x 0.785 VTI LVOT / VTI aort protez VTI hız zaman integrali, LVOT sol ventrikül çıkış yolunun kısaltmalarıdır. Burada LVOT çapı yerine dikiş halkasının iç çapı kullanılmaktadır. Sol ventrikül çıkış yolu (LVOT) VTI için pulse Doppler, aortik VTI için continuous wave Doppler kullanılır (18). Mitral kapak alanı için süreklilik denkleminde referans alan ve akım olarak sol ventrikül çıkış yolu LVOT ) kullanır (3-18). Mitral kapak alanı = LVOT çapı ² x 0.785 x VTI LVOT / VTI mitral protez Protez kalp kapak alnının tesbitinde diğer bir yöntem olan basınç-yarılanma zamanı mitral ve triküspid protez kapaklar için kullanılabilir (3-19). Bu yöntem diastolik basınç gradientinin yarıya düştüğü ana dek geçen süreyi dikkate alır. Varsayılan bir değer olan 220 bu zamana bölündüğünde bulunan değer kapak alanını verir (19). Mitral protez kapak alanı = 220 / basınç yarılanma zamanı Bu yöntem daralmış kapaktan akımın geçiş hızının yani, basınç gradientinin düşme hızının azalması üzerine kuruludur. Daralmış bir kapakta pik ve ortalama gradientlerin yanı sıra, basınç yarılanma zamanı da artar. Buna karşılık, yüksek bir debinin ürünü olan gradient artışlarında pik gradient yüksek olup, ortalama gradient ve basınç yarılanma zamanı normal sınırlar içinde kalır. Basınç yarılanma zamanı, doğal olarak, sol atrium ve ventrikül arasındaki gradienti tayin eden unsurların etkilerine de açıktır. 20

Bu yöntemin tanı değeri mitral kapakta daralma belirginleştikçe artar. Buna karşılık, normofonksiyone mitral protez kapaklarda basınç yarılanma zamanı ile kapak alanı arasındaki ilişki zayıflar. Protez kalp kapaklarında ortalama kapak gradiyenti ve kapak alanı ile belirlenen obstrüksiyon bulguları Tablo 1 de sunulmuştur (3). Tablo 1. Mitral ve aort protez kapakta obstrüksiyon kriterleri. Kesin Disfonksiyon Olası Disfonksiyon MKA (cm 2 ) < 1.6 1.6-2.2 Mitral Ortalama gradient (mmhg) > 10 7-10 Aort Ortalama gradient (mmhg) > 40 20-39 21

Hız oranı (velocity ratio) veya boyutsuz indeks (dimensionless indeks) aort darlıklarında da kullanılan bir yöntem olup, normal koşullarda aort kapak proksimalindeki akım koşullarının, aort kapağından geçen akım hızını belirlemesi üzerine kuruludur. Bu yöntemin temelinde de süreklilik denkleminin akım hacminin korunması ilkesi yatar. Bu kriterin kullanılması düşük debi koşullarında aort kapağında gereken gradient artışına neden olamayan önemli bir daralmanın tanınmasına yardımcı olabilir (3-18). Hız oranı = LVOT pik hızı / Aortik protez pik hızı Bu değerin < 0.25 olması kapak alanında daralma veya gerekene göre düşük kalan kapak ölçüsü lehindedir (3-50). Performans indeksi kapağın efektif orifis alanının dikiş halkasının içindeki alana oranı olarak tanımlanmıştır. Bu oran için ideal değer 1 olup, bu değer azaldıkça hemodinamik olarak bir kapaktan amaçlananın gerisine düşülmektedir. Bu değer stentli doku kapaklar için 0.3-0.4 arasında seyrederken, aynı dış halka çapına sahip mekanik kapaklarda 0.6-0.7 dolaylarına kadar yükselmektedir (1-3,18). Kapak direnci, aort darlığı için önerilmiş ve akıma bağımlılığı az olan kateter kaynaklı bir tanımlama olup, Doppler ile de hesaplanması mümkündür (1-3,18). Kapak direnci =( Ortalama gradient x ejeksiyon zamanı / stroke volümü ) x 1.33 22

Sinefloroskopi Mitral protez kapak en iyi sağ ön oblik kranyal açılandırmayla, aortik kapak ise sağ ön oblik kaudal veya sol ön oblik kraniyal açılandırmayla incelenebilir (49-53). Disk açılımlarının tasarımlarının gerektirdiğine göre belirgin olarak azalması obstrüksiyon anlamına gelir. Buna karşılık, kapak halkasının aşırı hareketi kısmi ayrışma (dehiscence) olasılığını düşündürmelidir. Kalp kateterizasyonu Mekanik kapak protezleri ve top-kafes protezlerinin geçilmesini gerektiren kateter işlemlerinden kesinlikle kaçınılmalıdır. Aortik bioprotez kapakların kateter ile geçilerek, sol ventrikül basınç incelemeleri ve kontrast ventrikülografi yapılabileceği bildirilmekle beraber, transtorasik ve transözofageal ekokardiyografinin sağladığı iki boyutlu ve Doppler inceleme bulguları protez kapakları kateterle geçmeyi gerektiren her türlü invaziv değerlendirmeyi gereksiz kılmaktadır. Mitral protez kapakların gradientinin kateter ile değerlendirilmesinde de, yöntemin teknik bir kısıtlaması olarak, gerçek değerin üstünde basınç gradientleri bulunabileceği göz önünde tutulmalıdır (3). Ayrıca, antikoagülasyon altındaki bir hastanın kateter öncesinde antikogülan tedavisinin kesilmesi veya hafifletilmesinin trombüs riskini de getirebileceği bir başka önemli noktadır. 23

Manyetik rezonans incelemesi Protez kapaklarda güvenli olarak kullanılabilir. Bu yöntem, transözofageal ekokardiyografinin kontrendike olduğu hallerde protez kapak yetersizlikakımları, protez çevresinden fistüller ve abse oluşumunu gösterebilir. Çok Kesitli Bilgisayarlı Tomografi Kliniğimizde yapılan ve halen yürütülmekte olan çalışmalar ile protez kapak disfonksiyonlarının değerlendirilmesinde 64 kesitli bilgisayarlı tomografinin önemli katkılar sağlayabileceği düşünülmektedir (54-60). PROTEZ KAPAK TROMBOZU Endokard endoteli kan ve yüksek trombojenitesi olan subendotelyal dokular arasında yapısal ve mekanik bir bariyer olusturur. Normal endokard, koagülasyon kaskadını aktive etmez, trombosit ve diğer kan komponentlerinin yapışmasına da engel olur. Buna ek olarak, endokardın hücresel morfolojisi de kan akım karakteristiklerine karşı cok hassastır. Fizyolojik laminar akıma ek olarak, transprostetik fizyolojik olmayan türbülan akım ile endotelyal döngü hızlanır ve bu zarar mekanizması nedeni ile endotelin tromboza dirençli yapısı hasarlanır (61, 62). 24

Trombüs oluşumu, kanın hücresel ve plazma komponentleri ile cerrahi olarak zarar görmüş endokard arasındaki kompleks ilişki nedenlidir. Değişken kan akımının yarattığı yapısal ve metabolik değişiklikler ve mekanik kapağın kendi trombojenik özellikleri de bu oluşumu hızlandırır. Cerrahiyi takip eden ilk aylarda trombotik ve tromboembolik olaylar, mekanik kapağın endotelize olmamış yüzeyi ile hasarlı dokunun intrinsek koagülasyon sistemi arasındaki ilişki sebebi ile sık görülür (61,62). Trombosit aktivasyonu ile antikoagülasyon düzeyi, kardiyak ritim ve kan akım karakteristiklerinin toplamı sonucunda trombüs oluşumu izlenir. Mekanik kalp kapağı replasmanı yapılmış hastalarda en sık görülen komplikasyon tromboembolidir ve tahmin edilen yıllık insidansı her hasta-yılda %0.6 2.3 kadardır (63,64). Tromboembolik komplikasyonlar akut kapak trombozundan geçici iskemik atağa değin yayılmıs geniş bir yelpazede incelenirler. Mekanik kapaklarda obstrüktif trombüs oluşumu kapak hareketlerini kısıtlamakta, fonksiyonu bozmakta ve genellikle akut kapak disfonksiyonu yapmaktadır. Klinik olarak şok tablosu, pulmoner ödem, konjestif kalp yetersizliği, senkop veya serebral emboli; kapak seslerinde kaybolma, kapak sesinde değişme; sesin hafiflemesi ortaya çıkabilir. Bu durumda mortalite yüksektir. Nonobstrüktif trombüsü olan hastalar ise tamamen asemptomatik olabildikleri gibi sistemik tromemboli semptom ve bulguları ile de başvurabilirler. 25

Trombüs genellikle protez kapağın hastanın dokuları ile birleşme yerlerinde; kapağın hareketsiz olan yerlerinde ve kan ile temas eden metal bölgelerinde oluşmaktadır. Metal bölümler ile kapağın kaplandığı kılıfın birleşme yerleri de en çok trombüs oluşan yerlerdendir Toplu kapaklarda kafesin tepe bolgesi trombüs olusması icin elverisli bir yerdir. Protez kapak trombüsüne bağlı tromboemboli günümüzde giderek azalan sıklıkta görülmektedir. Bunun en önemli sebebi antikoagülan ilaçların daha etkili kullanılmakta olmasıdır. Tromboemboli sıklığı, kalp ritminin durumuna, antikoagülan ilacların kullanılmasına, takılan kapağın cinsine göre çok değişkenlik göstermektedir. Yetersiz antikoagülasyon, staz olusumu, kan akımındaki lokal türbülans gibi faktörler trombüs oluşumunu kolaylastırmaktadırlar. Genel olarak triküspid protez kapaklarda mitralden, mitral protez kapaklarda da aort protez kapaklardan daha fazla tromboz görülmektedir (61-64). Bu nedenle mekanik protez kapaklı tüm hastalara ömür boyu antikoagülasyon ve yüksek riskli hastalara ek olarak aspirin tedavisi de gerekmektedir (3). Protez kapakta trombüs oluşumuna zemin hazırlayan, atriyal fibrilasyon varlığı, sol atriyumda genişleme, birden fazla protez kapak varlığı, düşük ejeksiyon fraksiyonu, PKT öyküsü, antikoagülan mekanizmanın doğuştan yetersizliği, antitombin III, protein S ve protein C aktivitelerindeki yetersizlik, faktör V Leiden mutasyonu, tedavi edilmemiş diabetes mellitus, oral kontraseptif kullanımı, gebelik, ileri yaş, yüksek fibrinojen düzeyleri gibi birçok faktör suçlanmıştır (23-50). 26

Kliniğimizde yapılan çalışmalarda (65) tromboza eğilim yaratan genetik faktörlerin PKT gelişimindeki rolü ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Yine kliniğimizde yapılan bir araştırmada (66) plazma D-dimer yüksekliği PKT oluşumu için öngördürücü olarak saptanmış, ve D-dimer için cut-off değeri olan 128.5 ng/ml üzeri değerlerin PKT varlığını göstermekte duyarlılığı % 60, özgüllüğü % 62, pozitif prediktif değeri %24, negatif prediktif değeri %89 olarak bulunmuştur. Protez kapak trombüsünün tedavisi tartışmalıdır. Trombolitik tedavi, heparinizasyon ve cerrahi, uygulanabilecek tedavi seçenekleri arasında olmakla birlikte halen ön planda önerilen tedavi yöntemi cerrahidir. Daha önce yapılan çalışmalarda, hastanın başvuru anındaki fonksiyonel kapasitesi ve klinik durumu ile trombolitik tedavinin başarısı arasında ilişki olduğu saptanmıştır. Caceres ve ark nın yaptığı çalışmada (67), trombolitik tedavinin, New York Kalp Cemiyeti (NYKC) sınıf I-II semptomlar ile başvuran hastaların %86 sında, sınıf IV ile başvuranların ise %70 inde başarılı olduğu bildirilmiştir. Amerikan Kardiyoloji Koleji/ Amerikan Kalp Birliği (3) ve Avrupa Kardiyoloji Derneği (68) kapak hastalıkları kılavuzlarında, NYKC III-IV olan hastalarda trombolitik tedavi sınıf II b olarak önerilmekte ve ön planda cerrahi tedavi (Sınıf IIa, kanıt düzeyi C) düşünülmesi gerektiği bildirimektedir. Bu hastalarda trombolitik tedavi ancak şu durumlarda önerilmektedir; 27

(i) NYKC fonksiyonel sınıfı III-IV, trombüs yükü küçük olup yüksek cerrahi risk taşıyan veya cerrahiye uygun olmayanlar (Sınıf II b, kanıt düzeyi B), (ii) NYKC fonksiyonel sınıfı II-IV, trombüs yükü büyük olup yüksek cerrahi risk taşıyan veya cerrahiye uygun olmayanlar (Sınıf II b, kanıt düzeyi C). Ancak Amerikan Kardiyoloji Koleji/ Amerikan Kalp Birliği (3) kapak hastalıkları kılavuzu yazarlarından olan Alpert (69) kendi kişisel görüşünün bu hastalarda da trombolitik tedavinin ilk tedavi seçeneği olması gerektiğini bildirmiştir. Literatürde cerrahi ve trombolitik tedaviyi randomize olarak karşılaştıran büyük çaplı çalışmalar bulunmamaktadır. Vitale ve ark.nın 28 hastayı içeren çalışmasında (38), 20 hastaya cerrahi uygulanmış ve bu grupta bir hasta kaybedilmiştir. Trombolitik tedavi verilen sekiz hastada ise (7 mitral kapak, 1 aort kapağı) başarı sağlanmış, ölüm veya nörolojik komplikasyon görülmemiştir. Başka bir çalışmada da (70), cerrahi uygulanan 14 hastanın beşi kaybedilmiş, trombolitik tedavi kolundaki 19 hastada ölüm olmamıştır. NYKC sınıf IV olan 89 hastayı kapsayan bir literatür derlemesinde (71), trombolitik tedavi sonrası mortalitenin %7, cerrahi sonrası mortalitenin ise %17-54 arasında olduğu belirtilmiştir. NYKC fonksiyonel sınıfı I-III olan hastaların karşılaştırıldığı diğer bir çalışmada (72), mortalite oranı iki tedavi kolunda benzer (%5) bulunmuştur. 28

Hastanemizin Kardiyovasküler Cerrahi grubu tarafından yapılan bir çalışmada (73) NYKC fonksiyonel sınıfı IV olan hastalarda cerrahi mortalitenin %21 olduğu bildirilmiştir. Yine ülkemizde yapılan ve PKT nedeni ile opere edilen 30 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada (74), NYKC fonksiyonel sınıfı II-III olan hastalarda erkendönemde mortalite %7.5 iken, NYKC fonksiyonel sınıfı IV olanlarda %31.3 olarak bildirilmiştir. Yakın zamanda yaptığımız bir çalışmada (75) obstrüktif PKT ve NYKC fonksiyonel sınıfı III-IV ile başvuran hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Cerrahiye verilen 36 hasta ve düşük doz, yavaş infüzyon t-pa uygulanan 21 hastanın değerlendirildiği bu çalışmada başarı oranları benzer olmasına rağmen (p> 0.05), trombolitik tedavi grubundaki majör komplikasyon (%4.8 e %11, p< 0.05) ve mortalite oranları (%25 e %0, p< 0.05) anlamlı derecede düşük bulunmuştur. PKT tedavisinde trombolitik tedavinin kullanımını kısıtlayan en önemli etken, kanama ve tromboemboli gibi fatal sonuçlar doğurabilen komplikasyonlardır. PKT nedeni ile trombolitik tedavi uygulanan 515 vakanın değerlendirildiği bir metaanalizde (47) 1990 yılların sonlarından itibaren, özellikle transözofageal ekokardiyografinin daha yaygın kullanılması ile birlikte trombolitik tedavi başarı oranlarının giderek arttığı, komplikasyonların ise azaldığı bildirilmiştir; başarı oranı %77 den %90 a çıkarken, tromboemboli %13 den %4 e, mortalite %7.5 dan %3.5 a, kanama %5 den %1.4 e kadar düşmüştür. 29

Daha önce yayınladığımız, tıkayıcı olan veya olmayan PKT lü hastaları ve 36 fibrinolitik epizodu içeren bir çalışmamızda (41) başarı oranı %88, sistemik emboli oranı %9, nüks ise %12.5 oranında bulunmuş; birer hastada (%2.8) ölüm, koroner emboli ve serebral emboli görülmüştür. Son zamanlarda yayınlanan ve 68 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada (67) ise başarı oranı %85, embolizm %5, mortalite %5.8 olarak verilmektedir. Enstitümüzün de yer aldığı, bu konudaki tek çok merkezli çalışma olan PRO-TEE çalışması (49), 1985 ten 2001 yılına değin 14 merkezde 107 hastayı kapsayan bir çalışmadır. Bu çalışmada trombolitik tedavinin başarı oranı % 85, mortalite oranı % 5.6, komplikasyon oranı ise % 17.8 olarak bulunmuştur. Trombüs alanının 0.8 cm² ve üzerinde oluşu sistemik emboli için, fonksiyonel kapasiteden bağımsız olarak öngördürücü bulunmuştur. Bu çalışmada NYKC sınıf I-II fonksiyonel kapasiteye sahip ve trombüs alanı< 0.8 cm² olan hiçbir hastada komplikasyon görülmemiştir. Protez kapak trombüsü ile başvuran hastanın klinik durumu ne kadar kötü ise trombolitik tedavinin ve cerrahinin başarı şansı o kadar azalmakta ve komplikasyon oranları da o kadar artmaktadır (27-75). Kılavuzlarda bu hastaların tedavisinde cerrahi önerilmekle birlikte özellikle NYKC sınıf III-IV semptomlar ile başvuran hastalarda, cerrahinin mortalitesi çok yüksektir ve daha önce de belirtildği gibi bizim kliniğimizde de % 21 olarak saptanmıştır (73). 30

Literatürde PKT tedavisinde cerrahi ve trombolitik tedaviyi karşılaştıran çok az çalışma bulunmaktadır ancak literatür derlemelerinde, NYKC sınıf III-IV semptomlara sahip hastalarda trombolitik tedavinin mortalitesi %7, cerrahinin mortalitesi ise %17 olarak verilmektedir (76). Kliniğimizde yapılan çalışmalar, PKT ile başvuran hastanın yaşı, başvuru anındaki fonksiyonel kapasitesi ne olursa olsun, obstrüksiyon varlığına bakılmaksızın, 10 mm ve üzerindeki trombüs varlığında, transözofageal ekokardiyografi kılavuzluğunda uygulanan düşük doz (25 mg), yavaş infüzyon (6 saat) t-pa nın ilk tedavi seçeneği olması gerektiğini göstermektedir. Cerrahi, trombolitik tedavi için kontraendikasyon varlığında ya da trombolitik tedavi başarısız olduğunda düşünülmelidir 31

NATRĐÜRETĐK PEPTĐDLER Kalp ve vasküler yapılar tarafından salgılanan natriüretik peptidlerin diüretik, natriüretik ve vazodilatör özellikleri bulunmaktadır. Bu peptid ailesinin, her biri bir prehormon olarak sentezlenen ve birtakım işlemlerden geçerek olgun formlarına dönüşen, farklı sayı ve dizilimde aminoasit içeren 4 üyesi vardır; atriyal natriüretik peptid (ANP), B-tipi natriüretik peptid (BNP), C-tipi natriüretik peptid (CNP) ve dendroaspis natriüretik peptid (DNP) (77). Atriyum dilatasyonunun natriüreze yol açtığı ilk kez 1956 yılında gösterilmiştir (78). Elektron mikroskobu ile yapılan incelemelerde atriyal miyositlerde endokrin hücrelerdekine benzer hüçreiçi granüllerin gösterilmesi, kalbin aynı zamanda endokrin bir organ da olabileceğini düşündürmüştür (79). Đlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi sebebiyle brain (beyin) natriüretik peptid adı verilmiş (80) ancak takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda miyokardda bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (81). Bir diğer natriüretik peptid olan CNP nin kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin ise minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. ANP ve BNP sirkülasyona salınan kardiyak hormonlar iken, CNP daha çok lokal hormon olarak görev yapar ve en çok santral sinir sistemi ile vasküler endotelde bulunur. DNP ise insan plazmasından ve atriyal miyokarddan son yıllarda izole edilmiş olup insanlardaki fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. ANP, BNP ve CNP öncü prohormonlarının her biri ayrı genler tarafından kodlanır (82). ANP, BNP ve CNP de bulunan 17 aminoasit yapısı yüksek bir homoloji göstermektedir ve bu homoloji reseptör etkileşimi için şarttır. Bu yapı, iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağı ile şekillenmiştir (83-86). ANP, BNP ve CNP nin matür formlarında 11 aminoasit tamamen benzerdir (Şekil 1). 32

ANP (28 AA) BNP (32 AA) CNP (22 AA) Şekil 1. Đnsanda bulunan natriüretik peptidlerin yapısı. Birbiri ile tamamen aynı olan 11 aminoasite ve iki sistein aminoasidi arasında oluşmuş disülfid bağına dikkat ediniz. 33

B-tipi Natriüretik Peptid in Genetik ve Moleküler Özellikleri Đnsan BNP si tek kopya gen halinde üç ekzon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır (81, 82). BNP mrna sı ise RNA nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde dört adet AUUUA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir (Şekil 2). BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. 1. kromozom Şekil 2. B-tipi natriüretik peptid in (BNP) transkripsiyon ve translasyonu. 34

BNP, kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP pro-bnp şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır (Şekil 3). Bu fragman BNP öncüsünün C- terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N- terminal fragmandır NT-proBNP. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoasit probnp ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay yöntemler ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış 6 karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (81-86) (Şekil 4). BNP (32 AA) Şekil 3. B-tipi natriüretik peptid (BNP), probnp olarak salınır. ProBNP den, biyolojik olarak aktif olan BNP ve inaktif olan N-terminal probnp oluşur. 35

PreproBNP (134 AA) ProBNP (108 AA) Sinyal peptidi (26 AA) BNP (76 AA) ProBNP (32 AA) Şekil 4. B-tipi natriüretik peptid in (BNP) prekürsörü 134 aminoasitten oluşan bir öncül olan preprobnp dir. B-tipi Natriüretik Peptid in sekresyonu BNP nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla beraber kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP nin önemi ve katkısı bilinmemektedir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hem de ANP kalpte artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışı ile BNP salınımı artar (87). 36

BNP ile ANP nin depolanması ve salınımı farklıdır. ProANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar (86-89). Sekresyon sırasında hücre membranına bağlı bir atriyopeptidaz tarafından N- terminal ve C-terminal kısımlarına ayrılır. C- terminal ANP fizyolojik olarak aktif hormondur. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. ProANP nin aksine ProBNP sekretuar granüller içinde paketlenmez veya az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber BNP gen aktivasyonu ANP ye göre daha hızlıdır. ProBNP kana salınmadan önce ileri derecede düzenlenmiş olmalıdır. Böylece, BNP konsantrasyonları ANP gibi hızlı ve düzensiz olarak değişmez (87, 88). Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda probnp kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N-terminal BNP ye parçalanır. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. Đnaktif form olan NT-proBNP nin plazma yarı ömrü BNP den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (89, 90). 37

Natriüretik Peptid Reseptörleri Natriüretik peptidler NPR-A ve NPR-B adı verilen hücre yüzey reseptörlerine bağlanıp cgmp yi ikincil mesajcı olarak kullanarak biyolojik etkilerini meydana getirirler (Şekil 5). BNP ve ANP daha çok NPR-A ya bağlanırken CNP, NPR-B ye bağlanır (87-91). NPR-C ise BNP ve ANP için bir yıkım (klirens) reseptörüdür (91-93). Dolaşımdaki natriüretik peptidler ise vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal atılım yoluyla temizlenirler (90). Ligand bağlayıcı kısım Kinaz homoloji kısmı Bağlantı kısmı Guanil siklaz alanı Biyolojik Etkiler Şekil 5. Natriuretik peptid reseptör-a nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cgmp olusumunu baskılar. Atrial natriüretik peptid ve B-tipi natriüretik peptidin ligand bağlayıcı kısma bağlanması, kinaz homolog domaini baskılar ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda oluşan cgmp, protein kinaz G üzerinden hücre içindeki etkilerini gösterir. GTP = guanozin trifosfat; cgmp = siklik guanozin monofosfat. 38

Natriüretik peptidlerin reseptörlere olan afinitesi farklıdır. NPR-A ve NPR-C reseptörüne en güçlü afinite ile bağlanan ANP iken NPR-B reseptörüne en güçlü afinite ile bağlanan CNP dir. Natriüretik peptitler dolaşımdan iki yol ile temizlenir. 1) NPR-C reseptörleri aracılığı ile, 2) Nötral endopeptidaz tarafından enzimatik yıkılım (Bu enzim yüksek konsantrasyonlarda böbrek, akciğer, beyin ve nötrofillerde bulunur). Natriüretik peptidlerin NPR-C ye afiniteleri, CNP>ANP>BNP şeklindedir (Şekil 6). Bu da BNP nin yarı ömrünün uzun olmasına yol açar. Bununla birlikte nötral endopeptidaz aracılı enzimatik yıkım, BNP nin uzaklaştırılmasında esas metabolik yol olarak düşünülmektedir (91-93). Şekil 6. Natriuretik peptid reseptörlerine olan afiniteleri. 39

B-tipi Natriüretik Peptid in Fizyolojik Etkileri Natriüretik peptidler farklı yarı ömür, oluşum yeri ve klerens özelliklerine rağmen ortak bazı etkilere de sahiptirler (Tablo 2). Böbrekte glomerüler filtrasyonu arttırıp, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (90-94). Natriüretik peptidierin etkisiyle oluşan glomerül kapillerindeki artmış basınç ve buna sekonder gelişen artmış glomerüler filtrasyon; afferent arteriyollerdeki vazodilatasyonun ve efferent arteriyollerdeki vazokonstrüksiyonun bir sonucudur (90-94). Natriüretik peptidlerin aynı zamanda tübüllerde sodyum ve su dengesine natriürez ve diürezle sonuçlanan direk bir etkisinin olduğuda görülmektedir. Bu özelliklerinin net etkisi natriürez, diürez ve dengeli arteryal ve venöz yataklarda vazodilatasyondur. Ek olarak koroner ve diğer arterlerde de direk vazodilatatör etkiye sahiptir. Damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan basıncı ve ventriküler ön yükü azaltırlar (95, 96). Merkezi ve periferik sempato-inhibitör etkileri vardır ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azaltırlar (97, 98). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (99, 100). BNP nin miyokard üzerindeki doğrudan gevşetici etkisinin yanında kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif, antimitojenik ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (101, 102). ANP ve BNP nin en önemli özelliklerinden birisi kardiyak önyükü, refleks taşikardi oluşturmadan azaltmalarıdır. Bu azaltma muhtemelen vagal stimulusla, santral sinir sisteminden sempatik uyarımın supresyonuyla ve otonomik sinir uçlarından katekolamin salınımının azalması yoluyla olmaktadır (103). 40

Tablo 2. Natriüretik Peptidlerin Özellikleri ANP BNP NTproBNP CNP DNP Kromozom 1p36.2 1p36.2 1p36.2 2 Bilinmiyor Aktif Hormon Endokrin/parakrin Endokrin/parakrin - Parakrin Bilinmiyor Oluşum proanp nin bölünmesi ile probnp nin bölünmesi ile Ventriküler miyositlerden salınarak procnp nin bölünmesi ile Bilinmiyor Yarı Ömür 3-5 dk 20 dk 60-120 dk - Bilinmiyor Klirens mekanizması Nötral endopeptidaz ve NPR-C Nötral endopeptidaz ve NPR-C Renal Nötral endopeptidaz ve NPR-C Bilinmiyor KKY de üst Bilinmiyor 100 pg/ml <75yaş:125pg/ ml - - sınır >75yaş:450pg/ ml Doku dağılımı Atriyum ve evntriküller Ventriküller Ventriküller Beyin, over, uterus, testis, epididimis Yılan venomu 41

Kalp Yetersizliğinde B-tipi Natriüretik Peptid Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Ventrikülden salınan BNP miktarının volüm genişlemesi ve basınç yüklenmesi ile doğru orantılı olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir (104, 105). Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (106). Kalp yetersizliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbiditesinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetersizliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. BNP, yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (107). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml e karşılık 30 pg/ml, p<0.001) (106). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgular saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). 42

Kalp yetersizliğinin sınıflandırılmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. NYKC sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır (107-109). Hem tanı hem de sınıflandırmada BNP nin yararlı olduğu gösterilmiştir. Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetersizliği olan 250 hastada yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuvar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır (108). Ayrıca aynı çalışmada NYKC sınıflamasında Sınıf 1 den 4 e doğru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetmezliği tanısında BNP % 98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, Amerika ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (109, 110). Birden fazla araştırma merkezinin katıldığı bir çalışmada, BNP seviyeleri, ortalama olarak Sınıf 1 de 71.1, Sınıf 2 de 204, Sınıf 3 te 349 ve Sınıf 4 te 1022 pg/ml bulunmuştur (111). 43

Bettencourt ve arkadaşları ise 139 kalp yetersizliği olan hastada BNP seviyelerini ölçmüş ve elektrokardiyografik, yürüyüş testi, klinik belirtiler ile karşılaştırarak, tanısı konan kalp yetersizliğine sahip hastalarda BNP konsantrasyonlarının bağımsız olarak yükseldiğini göstermişlerdir. Bu ve benzeri çalışmalar, BNP nin kalp yetersizliğine sahip hastaların değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir (112, 113). Tedavinin başarısının izlenmesinde BNP nin yararlı olabileceği (114-119) ve ANP ye göre daha iyi bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalarda mevcuttur (117). BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanılabileceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu % 45 in altında olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncın mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (118). Stane tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (119). Bir başka çalışmada NYKC sınıf III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (113). 44