İnsülin Tedavisi Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR*

İnsülin Tedavisi Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR* * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal, ANKARA İnsülin tedavisi Tip 1 DM lilerde ve Tip 2 DM lilerin bir k sm nda metabolik kontrolün sağlanabilmesi için mutlaka gerekli olan bir tedavidir. İnsülin, 1920 lerde kullan lmaya başlanmas ndan sonra hayat kurtar c bir ajan olarak DM tarihine geçmiştir. Tip 1 DM bilindiği gibi otoimmün bir hastal kt r ve pankreasta beta hücrelerin harabiyeti sonucu ortaya ç kar. Bu hastal kta insülin tedavisi hayat kurtar c bir yerine koyma tedavisidir. İnsülinin keşfinden önce Tip 1 DM lilerin çok k sa olan yaşam süreleri insülinin keşfi ve teknolojideki yenilikler sonucu son 50 y lda belirgin olarak uzam ş, DM ye bağl dejeneratif komplikasyonlar n ortaya ç kma s kl ğ oldukça azalm şt r. İnsülin tedavisine geçmeden önce k sa olarak nereden nereye geldiğimizi gözden geçirmek yararl olacakt r. İlk olarak tedavide kullan lan insülin preparatlar hayvan pankreas ndan elde edilen pankreas ekstreleri idi. Daha sonraki y llarda s ğ r ve domuz pankreas ndan insülinin izolasyonu mümkün olabilmiştir. Bu doğal diyebileceğimiz insülin preparatlar n n yar ömrü çok k sayd. S k kullan lmalar gerekliydi. Sonraki teknolojik gelişmelerde amaç, insülinin yar - lanma ömrünü uzatacak yöntemleri saptamak olmuştur. İnsüline eser bir element olan çinkonun eklenmesiyle insülinin kristal formda elde edilebilmesi mümkün olmuştur. Elde edilen insülin, ilk k sa etkili insülin preparat d r. Bal ktan elde edilen bir protein olan protaminin insüline eklenmesiyle etki süresinin belirgin olarak uzad ğ gözlemlenmiştir. Bu protamininsülin kompleksi fizyolojik ph ortam nda zay f olarak çözünen bir bileşiktir. Yavaş olarak emilir. Komplekse çinkonunda eklenmesiyle çok daha stabil bir ürün elde edilmiştir. Protamin-çinko insülin preparatlar protaminin nötral ph ta eklenmesiyle çok daha stabil bir ürün olmuştur. Bu ilk kullan lan daha uzun etkili NPH insülin, insülin tarihçesinde yerini alm ş ve DM tedavisinde y llarca vazgeçilemez bir preparat olarak önemli rol oynam şt r. Lente insülinler ise protamin eklenmeksizin asetat bufferdaki çinko ile kristalize insülinin kar ş m ndan elde edilmiştir. Bu kompleksler organizmadaki s v ortamlarda yavaş çözündüklerinden daha uzun etki süresine sahiptirler. Çok uzun süre stabilite gösteren bu preparatlar en uzun etkili insülinlerdir ve ultralente olarak adland r lm şlard r. Amorf bir kristalize insülin olan semilente insülinle (%30) ultralente (%70) insülinin kar ş m ise lente insülin olarak bilinir. Buraya kadar elde edilen hayvan insülinlerin safl k dereceside çok iyi değildi. Özellikle içerilen yabanc proteinlere bağl olarak reaksiyon ve antikor geliştirme riskleri çok fazlayd. Sonraki y llarda insülini saflaşt rma çal şmalar da başar ile sonuçlanm şt r. Saflaşt rma işlemleri sonucu elde edilen ürünler monokomponent insülinler olarak kullan ma girmiştir. Bunlara karş gelişen antikor ve reaksiyon s kl ğ saf olmayan preparatlara göre oldukça azd r. İnsülin teknolojisinde en büyük aşama şüphe yoktur ki rekombinant teknolojinin gelişmesiyle bu yolla insan insülininin elde edilmiş olmas d r. İnsan insülini geçmişte kullan lan insülinlere göre çok avantajl d r. İnsan insülinine karş ilaç reaksiyonu, antikor gelişme olas l ğ son derece azd r. 20

İnsan insülini yap olarak s ğ r ve domuz insülininden farkl d r. Bilindiği gibi insülin molekülü 2 aminoasit zinciri kapsar. A zinciri 21 aminoasitli ve B zinciri 30 aminoasitlidir. Domuz insülini, insan insülininden B zincirinde farkl l klar gösterir; insan insülinindeki 30. aminoasit olan tihreonin domuz insülininde alanin ile yer değiştirmiştir. S ğ r insülini ise hem A hem de B zincirinde farkl l klar gösterir. A zincirinde insan insülinindeki 8. aminoasit olan tihreonin alanin ile, 10. aminoasit olan izolösin valin ile ve B zincirindeki 30. aminoasit olan tihreonin alanine ile yer değiştirmiştir. Bu yap sal farkl l klardan dolay özellikle s ğ r insülinine karş lokal ve sistemik reaksiyon, enjeksiyon yerinde lipodistrofi ve antikor gelişme şans daha fazlad r. İnsan insülini 4 yolla haz rlanabilir: 1. İnsan kadavra pankreas ndan ekstraksiyon ile, 2. Yap daki aminoasitler kullan larak tam kimyasal peptid sentezi ile, 3. Domuz insülininden insan insülinine transpeptidasyon yoluyla semisentetik yap m sonucu, 4. Direkt rekombinant DNA teknolojisi kullan larak. Son y llarda birçok ülkede hayvan insülinleri piyasadan kald r lm şt r. Ülkemizde de insan insülini kullan lmakta ve özellikle rekombinant teknikle elde edilen tercih edilmektedir. İNSÜLİN FARMAKOLOJİSİ İnsülin preparatlar etki sürelerine göre 3 başl k alt nda toplanabilir: H zl etkililer, orta etkililer ve uzun etkililer. H zl etkili insülinler kristalize veya regular insülindir. İnsülin analoglar n n geliştirilmesiyle klinikte lispro denilen k sa etkili insülin analoğu kullan ma girmiştir. Orta etkili insülinler NPH (isophane) ve lente, uzun etkili olan ise ultralente ad yla an lmaktad r. K sa etkili insülinlerin etkilerinin başlama süresi h zl ve etki süresi k sad r. İntravenöz, intramusküler ve cilt alt na kullan labilirler. İntravenöz kullan mda etki hemen başlar dolaş mdaki yar lanma süresi 6 dakika kadard r. İntravenöz bolus kullan mdan sonra 20-30 dakikada en yüksek etkisini gösterir. Etki 2-3 saat içinde sonlan r. Sadece akut olaylarda intravenöz kullan m tercih edilir. İntramusküler kullan mda en yüksek etki 60-90 dakikada sağlan r ve etki 3-4 saat devam eder. İnsülinin en s k kullan m yolu cilt alt enjeksiyondur. Bu şekilde verildiğinde etkisi 30-60 dakikada başlar, 2-4 saatte en fazla etkisi ortaya ç kar ve ortalama 4-6 saatte etkisi biter (Tablo 1). Etki süresi kullan lan doza bağl olarak doz artt kça artar. Regular insülin cilt alt na yap ld ğ nda emilim h z ve etkinliğini etkileyen birçok faktör vard r. Bunlar şu şekilde özetleyebiliriz: 1. İnsan insülini hayvan kökenli insüline göre daha h zl absorbe edilir, 2. Enjeksiyon kar na yap ld ğ nda emilim h z bacak ve kola göre daha h zl olur, 3. Kas içine yap lan enjeksiyonlar n emilimi daha h zl d r, 4. Daha düşük konsantrasyondaki insülinlerin emilimi fazla konsantre olanlara göre daha h zl d r, 5. Regular insülinin enjeksiyon dozu ne kadar fazla ise etki süresi de o kadar fazla olur, 6. Enjeksiyondan önce o bölgedeki kas grubunun aktivitesi emilimi h zland r r, 7. Enjeksiyonu takiben lokal s tma ve masaj emilim h z n artt r r. İnsülinin emilimi için kristalize formdaki insülinin monomerik formlara dönüşmesi gerekir. En h zl etkili olarak bilinen regular insülinin bile emilimi için ortalama 1 saate yak n bir süre gerektirmektedir. Son y llarda yap lan çal şmalarla daha k sa sürede etkisini ortaya ç karabilen insülin preparatlar n n geliştirilmesine çal ş lmaktad r. Bunun için insülinin ya monomerik formda olmas veya regular insülinden daha k - sa zamanda monomerik forma dönüşmesi gerekmektedir. Klinikte kullan lmaya başlanan lispro bu şekilde bir insülin analoğudur. İnsülin analoglar ndan sonraki bölümlerde detayl olarak bahsedilecektir. Uzun etkili insülin preparat geliştirmenin gerekli olduğu ilk y llarda farkedilmişti. K sa etkili insülinlerle iyi bir glukoz kontrolü sağlayabilmek için s k enjeksiyon yap lmas gerekir. Bu nedenle insülinin stabilitesini artt racak, emilimini geciktirecek çal şmalar yap lmaya başlanm şt r. Orta ve uzun etkili insülinler bu çal şmalar n ürünüdür. Neutral Protamin Hagedorn (NPH) veya diğer deyimle isophane insülin nötral ph ta az miktarda çinko ve fenolun varl ğ nda protamin ile insülinin kar şt r lmas ndan elde edilir. Protamin emilimi geciktirir. Bu tip insülinin cilt alt yap ld ktan sonra 1-4 saatte etkisi başlar, 8-10 saat sonra en yüksek etkisine ulaş r ve etkisi 13-18 saat devam eder. Lente insülinler, insülin çinko süspansiyonlar d r. Fizyolojik ph ta asetat bufferde insoluble insülinçinko kompleksleri yap larak etki zaman değiştirilmiştir. Bu insülinlerin kristalin ve amorf formlar vard r. Amorf form çok daha h zl emildiğinden semilente denir. Çok daha insoluble olan kristalin form çok geç etki sürelidir, ultralente ad n al r. Amorf 21

Bayraktar M Tablo 1. Cilt alt na uygulanan insülinlerin farmakokinetik özellikleri. İnsülin Etki başlangıcı Maksimum etki Etki süresi Regular 30-60 dakika 2-4 saat 6-8 saat NPH insülin 1-4 saat 8-10 saat 13-18 saat Lente insülin 1-3 saat 4-8 saat 13-20 saat Ultralente insülin 3-5 saat 10-16 saat 18-24 saat formdan %30, kristalin formdan %70 kat larak elde edilen kar ş m orta etkiye sahiptir ve lente olarak bilinir. Lente insülin etki profili NPH insüline benzer. En uzun etki süresine sahip olan ultralente insülinin etkisi 3-5 saatte başlar, 10-16 saatte en yüksek etkisi ortaya ç kar ve etkisi 18-24 saat devam eder. Tablo 1 de insülinlerin farmakokinetik özellikleri özetlenmiştir. İnsan ultralente insülini, hayvan kaynakl olanlara göre çok daha fazla hidrofiliktir. Dolay s yla dokularda çok daha fazla erir ve emilimi daha h zl d r. Bu nedenle hayvan kaynakl ultralentelerin etkisi 32 saate kadar uzarken insan ultralente insülinin etki süresi daha k - sad r. Ultralente insülinlerin esas kullan m amac gün boyu bazal bir insülin seviyesi sağlamakt r. Bu şekilde özellikle yoğun insülin tedavisi yap lan hastalarda tek dozla gün boyu bazal insülin gereksinimi sağlanm ş olur. Ülkemizde ultralente insülin yoktur. Bunun yerine yoğun insülin tedavi protokolünde günde tek doz NPH insülin kullan lmaktad r. Daha sonrada bahsedileceği gibi gece yap lan NPH insülinin etkisi ikindi saatlerine kadar devam edebilmektedir. Zaten insan ultralente insülinin farmakokinetik özelliklerinin hayvan ultralentesinden çok NPH a benzediği gösterilmiştir. İNSÜLİN KULLANIMINDA DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR İnsülin stabilitesi: İnsülin buzdolab nda sakland - ğ nda uzun süre stabil kal r. Oda s cakl ğ nda ise birkaç hafta stabildir. Bu nedenle kullan lmaya başlanan şişenin mutlaka buzdolab nda saklanmas gerekmez. Fakat hiçbir zaman s cak ortamlarda, radyatörün yan, güneş alt nda yaz n pencere kenar nda kalmamal d r. Son y llarda s k olarak kullan lmaya başlanan insülin kalemleri içindeki insülinler çok daha stabildir ve daha uzun süre oda s cakl ğ nda etkilerini korurlar. İnsülin dondurulmamal d r. Sadece regular insülin ve lispro solüsyon şeklindedir, diğerleri süspansiyondur. İnsülin süspansiyonu kapsayan şişelerde etki sağlanmas için kullan lmadan önce iyice kar şt r lmas gerekir. Farkl etki süresine sahip insülinler kar şt r labilir mi?: Regular insülin ve NPH insülin ayn enjektörde kullan lmadan önce kar şt r labilir. Buna karş l k lente serisinden olan insülinlerle regular insülin kar şt - r ld ğ nda regular insülinin etkinliği çok k sa zamanda (2-10 dakika kadar) azalabilir. Bunun nedeni; fosfat buffer kapsayan regular insülin preparatlar ndaki fosfat n lente insülinin çökmesine neden olmas d r. K sa ve orta etkili insülinlerin kar şt r lmas regular insülinin zaman etki profilini k smen etkileyebilir. İnsülinlerin kullan lmadan hemen önce enjektörde kar şt r lmalar d ş nda haz r olarak kar şt r lm ş insülin kombinasyonlar kullanmak da mümkündür. Bunlar değişik miktarlarda k sa ve orta etkili insülin bulundururlar. Bu kar ş mlar içinde en fazla kullan - lan %70 NPH, %30 regular insülin kar ş m d r. Bu tip haz r kar ş mlar n pratik yarar hastan n insülinleri kar şt r rken yapabileceği yanl şl klar n ortadan kald r lm ş olmas d r. Özellikle yaşl, görme keskinliği azalm ş, nörolojik bozukluğu olan hastalar n insülinleri kar şt rmak yerine haz r kar ş m kullanmalar daha doğrudur. Enjeksiyon yeri ve zaman önemli midir?: İnsülinin etkinliğindeki en önemli faktör cilt alt dokudan emilim özellikleridir. Birçok faktör insülin emilimini dolay s yla da etkinliğini etkileyebilir. Bir kişide günden güne insülin emiliminde de farkl l klar olabilir. Bu varyasyon %25 kadard r. Hastalar aras ndaki emilim farkl l klar ise %50 lere ç kabilir. Bu varyasyonlar tüm insülin çeşitleri için benzerdir. Fakat k sa etkili insülinlerde emilimdeki varyasyonlar n orta ve uzun etkililere göre daha az olmas beklenilen bir bulgudur. Emilimi etkileyen baz faktörlerden daha önce k saca bahsedilmişti. Derinin kal nl ğ ve o bölgedeki kan ak m emilimi belirgin olarak etkiler. Enjeksiyon bölgesini kapsayan enjeksiyon öncesi egzersiz o bölgede kan ak m n n artmas na neden olacağ ndan emilim artar. Enjeksiyon öncesi yap lan s - cak banyoda cilt damarlar nda vazodilatasyona neden olacağ ndan emilim artabilir. Çok zay f kişilerde cilt ve cilt alt dokunun azalmas emilimin h zl olmas na neden olur. Enjeksiyon yerini seçerken kullan lan insülin preparat na ve hastan n yaşam stiline uygun yer seçimi önemlidir. Bu özellikle orta ve uzun etkili insülin preparatlar kullanan kişiler için gereklidir. Eğer kullan lan orta etkili insülinle bazal bir insülin seviyesi sağlamak amaçlan yorsa emilimin daha yavaş olacağ bölgeler seçilmelidir. Buna karş l k rutin insülin tedavisinde orta ve k sa etkili insülin kombinasyonu kullan m nda gün içi varyasyonlar k smen önlemek için insülinin ayn bölgelere yap lmas tercih edilmelidir. Gün boyu çok aktif olan bir kişi insülini bacağ na yap p ertesi gün daha az aktif kald ğ nda kan 22

glukozunda değişiklikler olmas olas d r. İnsülin enjeksiyonunda, aktiviteden en az etkilenen yer olarak kar n belkide ilk tercih yerlerinden biri olmal d r. K sa-orta etkili insülin kullan m nda genellikle insülin yemekten yar m saat önce yap larak postprandiyal kan glukozundaki yükselmeler önlenmeye çal ş l r. Bazen yemek öncesi kan glukozunun yüksek olduğu durumlarda insülin yapma zaman ile yemek aras ndaki süreyi artt rmak insülinin yemek öncesi etkisinin daha fazla ç kmas na olanak sağlayacağ ndan postprandiyal hipergliseminin daha iyi kontrolü sağlanabilir. Bu özellikle yemek öncesi sadece regular insülin kullanan hastalar için çok daha fazla geçerlidir. Buna karş l k yemek öncesi kan glukozu düşük olanlarda özellikle regular insülin yapma zaman n yemek hemen öncesine kayd rmak daha doğru olabilir. Bu şekilde hasta insülin etkisiyle ortaya ç kabilecek bir hipoglisemiden g da emilimi başlad ğ ndan korunmuş olur. İNSÜLİN TEDAVİSİNİN YAN ETKİLERİ Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en s k görülen komplikasyonudur. Özellikle yoğun insülin tedavisi alanlarda daha s kt r. DM li hastalarda insülin kullan m s ras nda ortaya ç kan hipoglisemi insülin dozunun fazlal ğ yan s ra hastan n artan aktivitesine, diyet uyumsuzluğuna, kulland ğ diğer ilaçlara, mide motilitesinin bozulmas na da bağl olabilir. Hipoglisemiye giren hastada neden olan faktör mutlaka saptanmal ve buna göre düzenlemeler yap lmal d r. Obezite: İnsülin anabolizan bir hormondur. Lipogenezisi artt r r. İnsülin kullanan hem Tip 1 hemde Tip 2 DM liler bir süre sonra kilo almaya başlarlar. İnsülin kullananlarda hipoglisemilerin olmas bir diğer kilo alma nedenidir. Bu nedenle yoğun insülin tedavisi alanlarda kilo art ş, konvansiyonel tipte tedavidekilere göre daha fazlad r. Özellikle Tip 2 DM lilerde kan glukozu kontrole girerken hastan n fazla kilo almas n engellemek için dozun mümkün olduğunca azalt lmas veya diğer bir oral ilaçla kombine kullan lmas uygun olur. Hipertrofik lipodistrofi: Bazen insülin enjeksiyon yerinde veya yak n nda şişlikler olabilir. Özellikle devaml ayn bölgeye enjeksiyon yapanlarda hipertrofik distrofi daha s kt r. Bu etki direkt olarak lokal lipogenezisin artmas na bağl d r. Bu bölgelerde insülin emilimi de bozulduğundan insülinin etkinliği azal r. Hipertrofik lipodistrofi gelişimini önlemek için ayn bölgeye tekrarl insülin enjeksiyonundan kaç nmak gerekir. İnsülin lipoatrofisi: İnsülin enjeksiyon yerinde veya yak n nda yağ dokusunun kayb ndan kaynaklan r. Lipoatrofik doku örneklerinde immün komplekslerin saptanmas olay n immünolojik bir reaksiyon olduğunu düşündürmektedir. İnsan insülininin kullan - m yla lipoatrofi ortaya ç kma s kl ğ belirgin olarak azalm şt r. Tedavide hasta eğer s ğ r veya domuz insülini kullan yorsa insan insülinine geçmek gerekir. Atrofik dokunun kenarlar na insülin enjekte edildiğinde insülinin lipogenezis etkisiyle bu çukurlaşan bölgeler k smen dolabilir. İnsülin ödemi: Kontrolsüz DM lerin kan glukozu h zla düşürüldüğünde lokal veya sistemik bir ödem ortaya ç kabilir. Bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Olas bir mekanizma insülinin renal tübüllerdeki etkisiyle sodyum ve s v retansiyonuna neden olmas d r. İnsülin ödemi genellikle kendiliğinden yavaş olarak kaybolur. İnsülin antikorlar : Özellikle saflaşt r lmam ş hayvan insülininin kullan ld ğ y llarda insülin antikor s kl ğ oldukça fazlayd. Gençlerde antikor gelişimi yaşl hastalara göre daha fazlad r. İnsülin antikorlar esas olarak immünglobülin G yap s ndad r. Hiç insülin kullanmam ş hastalarda bazen endojen insüline karş antikorlar gelişebilir. Bu antikorlar hastal ğ n patogenezindeki otoimmüniteyi destekler. Ekzojen insüline karş gelişen antikor konsantrasyonu yükseldiğinde yap lan insülinin farmakokinetiği değişir. Antikorun insülini bağlama kapasitesi artacağ ndan kullan lan insülin dozunu artt rmak gerekebilir. Seyrekte olsa bazen hastalarda bu artan antikorlar insülin rezistans tablosu yaratabilirler ve kullan lan günlük insülin dozu çok fazla artar. İnsülin antikorlar n n tedavisinde ilk yap lacak şey insülin preparat n değiştirip daha saf insülinler kullanmakt r. Eğer hasta, insan insülini kullan yorsa k sa etkili insülinler kullan larak insülin yap m s kl ğ artt r lmal d r. Sonuç al namazsa immünsüpresif ajanlar başlanabilir. Bunlar içinde en etkin olarak glukokortikoidler gösterilmiştir. Antikor nedeniyle kötü glisemik kontrolde kalan, immünsüpresiflere iyi cevap vermeyen hastalarda plazmaferez denenebilir. Fakat bu durum sadece geçici düzelmeler sağlar. İnsülin allerjisi: İnsülin kullanan kişilerde bir süre sonra bu insüline karş antikorlar gelişmesi kaç n lmaz bir sonuçtur. Bu problem özellikle saflaşt r lmam ş hayvan insülini kullan ld ğ zamanlarda çok daha s kt. İmmünjenitenin kaynağ genellikle insülinin içindeki yabanc proteinlerdir. Dolay s yla özellikle rekombinant teknikle elde edilmiş insan insülini kullanan hastalarda immünjenite problemi öncekilere göre belirgin azalm şt r. İnsan insülininde immünjenitenin nedenleri insülin içindeki çinko, protamin varl ğ ve enjeksiyon yerinde insülinin agregatlar halinde bulunmas d r. 23

Bayraktar M İnsüline karş lokal IgE ile ilgili hipersensitivite reaksiyonlar, enjeksiyondan k sa süre sonra enjeksiyon yerinde ortaya ç kar. Bu reaksiyonlar çoğu kez kendi kendine düzelirler ve 1 saat içinde kaybolurlar. Bifazik reaksiyonlar en fazla 24 saat devam eder. Antikor varl ğ na inflamatuvar cevap olarak gelişen Arthus tipi reaksiyonlar seyrektir ve enjeksiyondan sonraki 4-6 saat içinde enjeksiyon yerinde ağr l bir şişlik şeklinde ortaya ç karlar. Anaflaksi, ürtiker gibi sistemik allerjik reaksiyonlar insülin kullanan hastalarda son derece seyrektir. Fakat olduğu zamanda yaşam tehdit eder. Bunlar en çok geçmişte insülin kullanm ş olan yatk n kişilerde insülin başlanmas ndan k sa süre sonra ortaya ç kar. İnsüline karş gelişen IgG bloke edici antikorlar insülini yüksek afiniteyle bağlarlar ve hücresel reseptörleri ile insülinin bağlanmas n önlerler. Buna immünolojik insülin rezistans denir. Bu tip hastalarda insülin gereksinimi çok artabilir. Bu reaksiyon HLA- DR4 pozitif veya HLA-DR3 negatif olan kişilerde daha fazlad r. Desensitizasyon: İnsülin tedavisinin, ağ r insülin allerjisi gösteren kişilerde kesilmesi gereklidir. Bunlar için h zl desensitizasyon programlar geliştirilmiştir. Hastalar n %90 ndan fazlas bu protokollerle desensitize edilebilir. Son y llarda insan insülini kullan m - n n %100 lere yaklaşmas ile ağ r allerjik reaksiyon s kl ğ da %0 lara yaklaşm şt r. Desensitizasyon program : 1. Devaml ağ r lokal insülin sensitivitesi varsa, enjeksiyon tekniği, infeksiyon olas l ğ n n değerlendirilmesi gerekir. 2. En az reaktif olan insülin preparat n seçmek için deri testi yap l r. Bu amaçla, değişik insülinlerin (insan, s ğ r, domuz regular insülinleri, NPH ve lente insülin) 1:1 fenol salinle veya steril insülin dilüenti ile dilüe edilip bunlar n 0.02 ml si ve çinko sülfat (700 ug/ml) histamin fosfat (0.1 mg/ml) dilüent intradermal olarak ayr ayr enjekte edilir. 3. Reaksiyon 20. dakikada, 6 ve 24. saatlerde değerlendirilir. Endürasyon 1 cm den fazla ise pozitif kabul edilir. 4. Çinko sülfata reaksiyon pozitifse düşük çinkolu veya çinkosuz preparatlar kullan lmal d r. NPH a reaksiyon pozitifse protaminsiz preparatlar tercih edilmelidir. Eğer hepsinde pozitif reaksiyon varsa en az reaktif olan insülin preparat ile desensitizasyon yap l r. 5. Desensitizasyonda küçük dozlar ve multipl enjeksiyon yerleri tercih edilir. Enjeksiyon yerleri s k olarak değiştirilerek devaml subkütan enjeksiyon yap labilir. Her 1 ünite insüline 1 ug deksametazon veya sistemik antihistaminikler uygulanmal d r. Artralji-miyalji sendromu: İnsan insülini kullanan baz hastalarda artralji, artrit, miyalji ile birlikte sedimentasyon yüksekliği, anemi, hematüri saptanm şt r. Bu hastalarda insan insülini yerine hayvan insülin kullan lmas tabloyu düzeltebilir. İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ İnsülinin kullan m nda gerek Tip 1 gerekse Tip 2 DM lilerde çeşitli protokoller önerilmiştir. İnsülin Tip 2 DM lilerde oral hipoglisemiklerle kombine edilerek kullan labilir. Sülfonilürelere sekonder direnç gelişmiş Tip 2 DM lilerde günde tek doz orta etkili insülinle birlikte sülfonilürenin kombine kullan lmas şeklindeki protokolde insülin tek doz olarak s kl kla yatma zaman nda yap lmaktad r. Bunun tam tersi sabah orta etkili insülin ve gün boyu sülfonilüre kullan m bir diğer protokol olarak al nm şt r. Tek doz insülin-sülfonilüre kombinasyonunun etkili olduğunu veya olmad ğ n gösteren çal şmalar vard r. Özellikle obez Tip 2 DM lilerde tek baş na insülin veya hiperinsülinemiye neden olabilecek insülin-sülfonilüre kombinasyonu yerine insülin-biguanid veya insülinakarboz kombinasyonlar kullan labilir. Tek doz insülin kullan m Tip 1 DM liler için uygun değildir. Al ş lm ş İnsülin Tedavisi Gerek Tip 1 gerekse insülin kullan m n n gerekli olduğu Tip 2 DM lilerde en s k kullan lan insülin protokolü conventional (al ş lm ş) insülin tedavisi denilen ikili insülin kullan m d r. Bu protokolde sabah kahvalt öncesi ve akşam yemekten önce olmak üzere iki kez k sa ve orta etkili insülin kombinasyonu kullan l r. Yetişkin bir DM linin günlük insülin gereksinimi 0.5-1.2 unit/kg aras nda değişebilir. Al ş lm ş insülin tedavi protokolünde günlük dozun 2/3 ü sabah, 1/3 ü akşam verilir. Her bir öğündeki dozunda genelde 2/3 ü orta etkili, 1/3 ü k sa etkili şeklinde hesaplan r, fakat bu kural değildir. Seyrekte olsa 1/1 oran nda veya daha değişik oranlarda k sa ve orta etkili insülin gereksinimi olan hastalar vard r. Halen bu tür kombine edilmiş haz r insülin preparatlar vard r. Hangi insülin protokolü kullan l rsa kullan ls n doz ayarlamas na karar verirken günlük plazma glukoz profilini göstermek amac yla günde en az 4-6 kez hastan n plazma glukozunu ölçmek gerekir. Bu ölçümler hem açl k hemde 2. saat postprandiyal glukoz düzeylerini gösterecek şekilde seçilmelidir. Bu tip insülin tedavisi ile genellikle orta derecede bir glisemik kontrol sağlamak mümkündür. Şekil 1 de ikili insülin tedavisi ile elde edilecek insülin etkinlik profili şematize edilmiştir. 24

Çoğu kez tedavi protokolünde baz durumlarda modifikasyonlar yapmak gerekir. Baz hastalarda sabah açl ğ n n devaml yüksek seyretmesi dikkat çekebilir. Bu yüksekliğin 3 ana nedeni olabilir. Birincisi, akşam yap lan orta etkili insülin dozunun fazla olmas nedeniyle gece oluşan hipoglisemiye cevap olarak açl k hipergliseminin ortaya ç kmas d r (Somoggy etkisi). Bu durumda yap lacak olan gece plazma glukoz değerlerinde düşmeyi saptamak ve akşam yap lan orta etkili insülin dozunu azaltmakt r. Bir diğer neden, gece boyu ölçülen kan glukoz değerlerinin yüksek seyretmesi yani akşam yap lan dozun yetersizliğidir. Bu durumda da akşam insülin dozunu artt rmak gerekir. Üçüncü bir neden ise, sabaha karş yükselen büyüme hormonunun etkisiyle kan glukoz seviyesinin sabah n erken saatlerinde yüksek olmas d r (Down fenomeni). Bu tip açl k hiperglisemi durumunda ilk yap lacak şey akşamki orta etkili insülin dozunun artt r lmas - d r. Fakat bu her zaman yeterli olmayabilir. O zaman yap lacak olan orta etkili insülin enjeksiyon zaman - n n biraz daha geç saatlere kayd r larak insülinin sabah erken saatlerde daha fazla etkin olmas n sağlamakt r. Bu şekilde hasta 3 kez insülin enjeksiyonu yapacakt r. Sabah kahvalt öncesi k sa-orta etkili insülin kar ş m, akşam yemek öncesi k sa etkili insülin ve gece orta etkili insülin enjeksiyonu (Şekil 2). Yoğun İnsülin Tedavisi Son y llarda DM komplikasyonlar n gelişiminde metabolik kontrolün çok önemli olduğunun gösterilmesiyle hastalarda çok s k bir glisemik kontrolün sağlanmas gündeme gelmiştir. Bu amaçla fizyolojik insülin sal n m n na en yak n bir insülin protokolünün uygulanmas gerekmektedir. İntensif veya yoğun insülin tedavisi dediğimiz bu protokolde s k insülin enjeksiyonlar ile fizyolojik sal n m na benzer bir kan insülin seviyesi taklit edilmeye çal ş lmaktad r. Amaç, açl k kan glukozlar n n 60-90 mg/dl, postprandiyal kan glukozunun ise 120 mg/dl alt nda tutulmas d r. İntensif insülin tedavisinde her yemekten önce k sa etkili insülin enjekte edilerek postprandiyal hiperglisemiler engellenir. Gün boyu DM li olamayan kişideki bazal insülin düzeyi ise gece yap lan orta veya uzun etkili insülinle sağlanmaya çal ş l r. Bu tedavi protokolü insülin infüzyon pompalar kullan larak da uygulanabilir. Hastan n kan glukozlar n n daha s k ve her gün takip edilmesi ve gün içindeki glisemik varyasyonlara göre, hastan n aktivitesine ve al nan g daya göre insülin dozunun her öğün hesaplanmas gerekir. Baz durumlarda bazal insülin gereksinimini sağlamak için tek baş - na yap lan gece dozu yeterli olmayabilir. O zaman ya sabah kahvalt öncesi k sa etkili insüline ek olarak küçük doz orta etkili insülinin eklenmesi veya geceki or- İnsülin etkisi Regular İkili doz insülin uygulanmas Regular S Ö A Yemek zaman Şekil 1. Günde iki kez k sa-orta etkili insülin kar ş m kullan larak elde edilecek insülin profili (S: Sabah, Ö: Öğle, A: Akşam). İnsülin etkisi Üçlü doz insülin uygulanmas Regular Regular S Ö A YÖ Yemek zaman Şekil 2. Sabah k sa-orta etkili insülin kar ş m, akşam k sa etkili ve yatma zaman orta etkili insülin enjeksiyonu ile elde edilecek insülin profili (S: Sabah, Ö: Öğle, A: Akşam, YÖ: Yatma öncesi). 25

Bayraktar M İnsülin etkisi Çoklu insülin uygulamas Regular Regular Regular S Ö A YZ Yemek zaman Şekil 3. Yemekler öncesi k sa etkili ve yatma zaman orta etkili insülin yap ld ğ nda elde edilecek insülin profili (S: Sabah, Ö: Öğle, A: Akşam, YZ: Yatma zaman ). ta etkili insülinin yerine uzun etkili insülin kullan lmas daha uygun bir bazal insülin seviyesi sağlayabilir (Şekil 3). İntensif tedavide günlük insülin dozunun %25-40 kadar bazal gerekisinimi karş lamak için orta etkili insülin şeklinde verilir. Geri kalan doz ise 3 ana yemek öncesine bölünerek k sa etkili olarak verilir. Takip için insülin düzeylerini saptamada baz algoritmler tariflenmiştir. Bunlardan s k kullan lan bir tanesi bir önceki gün insülin seviyeleri gözönüne al narak yap lan düzenlemedir. Bu algoritmde orta etkili yatma zaman yap lan insülin dozu üst üste 2 sabahki kan glukoz değerinin 90 mg/dl üstünde veya 60 mg/dl alt nda olmas durumunda değiştirilir. Glukoz seviyesi yüksekse insülin dozu 2 ünite artt r l r, düşükse 2 ünite azalt l r. Yemek öncesi yap lan regular insülin dozu ayarlamalar nda açl k glukozu 60-90 mg/dl ise önceki günkü ayn saatteki doz aynen yap l r, 90-120 mg/dl ise 1 ünite, 120-150 mg/dl ise 2 ünite, 150-180 mg/dl ise 3 ünite, 180-210 mg/dl ise 4 ünite, 210-240 mg/dl ise 5 ünite daha yüksek seviyelerde ise 6 ünite bir önceki günkü doz artt r larak yap l r. Yemek öncesi glukoz düzeyi 60 mg/dl den düşükse o zaman doz 2 ünite azalt l r. Fakat her hasta için bu protokolün uygulanabilirliği tart şmal d r ve çoğu kez bu dozlarda modifikasyonlar yap lmas gerekir. İntensif insülin tedavilerinde amaç sadece açl k glukozunun dar s n rlar içinde devam ettirilmesi değildir. Mutlaka gün içinde postprandiyal glukoz seviyeleride ölçülerek hedeflenen s n rlar içinde olup olmad ğ kontrol edilmeli, hedefe ulaş lamad ğ durumlarda gene insülin dozunda veya zamanlamas nda, diyette değişiklikler yap lmal d r. İntensif tedavi için en uygun yöntem şüphesiz ki infüzyon pompalar n n kullan lmas d r. Bu pompalarla 24 saat boyunca bazal insülin düzeyini sağlamak için devaml düşük dozda k sa etkili insülin infüzyonu ve yemekle ilgili insülinemeyi sağlamak içinde her yemek öncesi bolus k sa etkili insülinler verilir (Şekil 4). Bu cihazlar n kullan m basittir. Bir kateter ve ucunda iğne vard r. İğne transkütan olarak genellikle kar n cildine yerleştirilir. İğne ve kateter genellikle 2-3 günde bir değiştirilmelidir. İnsülin infüzyon pompas nda kullan lacak insülinin katetere yap şma olas l ğ n en aza indirmek gerekir. Bunun için en uygun preparatlar buffered regular insülin preparatlar d r. Yoğun insülin tedavisinin yararlar : Hastaya daha esnek bir yaşam sağlar. Yemek zamanlar, diyet ve egzersizine göre hasta insülin dozlar n ayarlayabilir. Glisemik kontrolün düzelmesi hastay cesaretlendi- İnsülin etkisi Bolus Bolus Bolus CSII-Bazal S Ö A Şekil 4. Devaml insülin infüzyonu ile sağlanan insülin etki profili (S: Sabah, Ö: Öğle, A: Akşam). 26

rir. DM ye bağl komplikasyonlar n ortaya ç kmas geciktirilebilir. Varolan komplikasyonlar n ilerlemesi durdurulabilir. Bu tip tedavi gebelikte, böbrek transplantasyonu yap lan hastalarda ve yeni tan alm ş Tip 1 DM lilerde en uygun tedavi protokolüdür. Gebelikte yoğun insülin tedavisinin sağlad ğ iyi metabolik kontrol fetusu hipergliseminin neden olacağ anomalilerden korur, mortalite riskini azalt r. Transplante böbrek doğal böbreğe göre hiperglisemiye daha fazla duyarl d r. Böbrek transplantasyonu yap lm ş hastalarda iyi bir metabolik kontrol transplant böbreğin yaşam süresini uzat r. Yeni tan alm ş Tip 1 DM lilerde yoğun insülin tedavisi ile pankreasta sağlam kalm ş beta hücre kitlesini fonksiyonsuz b rakarak otoimmünitenin neden olduğu harabiyetten korumak mümkündür. Bu şekilde hastalar n bir k sm nda remisyon sağlamak mümkün olmaktad r. Yoğun insülin tedavisinin sak ncalar : Bu tedavi pahal d r. Günlük kan glukoz profilinin takibini gerektirir. Hasta çok say da enjeksiyon yapmak zorundad r. Hipoglisemiye yak n s n rlarda tutulan kan glukozu nedeniyle hipoglisemi riski artmaktad r. Hiperinsülinemiye bağl olarak bu hastalar daha fazla kilo alabilirler. Bu tedaviyi yürütecek hastan n iyi seçilmesi gerekir. İyi eğitilmemiş, psikiyatrik problemleri olan ya da ağ r komplikasyonlar bulunan DM lilerde bu tedavi hastaya faydadan çok zarar getirir. Yoğun insülin tedavisinin Tip 2 DM lilerdeki etkinliği, yararlar kesin olarak ortaya konmam şt r. Ancak özel durumlarda (gebelik gibi) uygulanmas gerekir. İNSÜLİN İÇİN KULLANILAN YENİ CİHAZLAR Kalemler: Kalem şeklindeki aletler kullan m kolayl ğ ndan dolay son y llarda insülin enjektörlerinin yerini almaktad r. Halen Novo Nordisk in ç kard ğ Novopen ve Becton-Dickinson un geliştirdiği BD pen ülkemizde de kullan lmaktad r. Bu kalemler için kullan lan insülinler ml de 100 ünite insülin kapsarlar. Geçen y la kadar Türkiye deki diğer insülin preparatlar ml de 40 ünite insülin kapsamaktayd bu az konsantre insülinlerle özellikle yüksek dozda insülin kullan ld ğ nda verilecek volümde fazla olmaktayd. Çok daha konsantre olan 500 ünitelik insülin preparatlar ülkemizde yoktur. Bu konsantre insülinler s kl kla ağ r insülin rezistans olan olgularda tercih edilmektedir. Kalem insülin için kullan lan insülin kartuşlar 1.5 ml-3 ml liktir ve bu doz genellikle hastan n 3-5 günlük kullan m na göre düzenlenmiştir. Kullan lan kartuşlar orta etkili veya sadece k sa etkili insülin kapsamalar d ş nda değişik oranlarda k saorta etkili insülin kombinasyonlar kapsayacak şekilde de haz rlanm şt r. Bu aletlerin en önemli avantaj kullan m kolayl ğ d r. İnsülin infüzyon pompalar : İnsülin infüzyon cihazlar 1980 lerin başlar ndan beri kullan lmaktad r. Özellikle iyi kontrol sağlanamayan brittle DM lilerde daha iyi bir metabolik kontrol sağlamak için kullan lm şlard r. Günümüzde ise yoğun insülin tedavi endikasyonu olan durumlarda iyi bir yöntem olarak dikkat çekmektedir. Teknoloji h zla ilerlerken insülin infüzyon pompalar da daha kullan şl hale gelmektedir. Özellikle kateter ve iğne ile ilgili gelişmeler yüz güldürücüdür. Fakat bu cihazlar kullanan kişilerde kateterin uzun süre kalmas na bağl olarak infeksiyon riski artmaktad r. Kateter ve iğnede farkedilemeyen bir t kan kl k, hastan n ağ r hiperglisemiye girmesine hatta ketonemiye neden olabilir. İmplante edilen insülin infüzyon pompalar : Bu cihazlarda implantasyonla aç k sistem insülin infüzyon cihazlar ndaki eksternalizasyonla ilgili problemler ortadan kald r lm ş olmaktad r. Bu cihazda kullan lacak insülinin çok uzun süre stabil kalmas gerekmektedir. Bu cihazlar için 1990 l y llarda ml de 400 ünite/ml surfaktan materyal kapsayan insülinler geliştirilmiştir. Bu cihazlarla yap lan çal şmalar azd r. Yak n gelecekte gerek kullan lan insülinle gerekse önceden programlanabilen bu cihazlarla ilgili çok fazla teknik gelişme sağlanacağ ümit edilmektedir. Bu cihazlar yapay pankreas çal şmalar için ilk ad m teşkil etmektedir. Sonuç olarak, insülinin keşfinden beri DM tedavisinde çok önemli düzelmeler olmuştur. Amaç, en uygun ilaç veya ilaçlarla en iyi metabolik kontrolü basit bir yöntemle kullan labilir hale getirmektir. Önümüzdeki y llarda bu konuda çok h zl ilerlemelerin kaydedileceğine inan lmaktad r. Bunlar n sonucunda DM li hastalar n kan glukoz kontrolü kadar hayat kaliteleride düzelecektir. KAYNAKLAR 1. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations. Diabetes Care 19(Suppl 1) 1996; 1-118. 2. Anonymous. Insulin administration. American Diabetes Association Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 20(Suppl 1): 1997: 46-9. 3. Burge MR, Schade DS. Insulins. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997; 26: 575-98. 4. Heinemann L, Richter B. Clinical pharmacology of human insulin. Diabetes Care 16(Suppl 1): 1993: 90-100. 27

Bayraktar M 5. Nolte MS. Insulin therapy in insulin dependent (type 1) diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 281-312. 6. Selam JL, Charles MA. Devices for insulin administration. Diabetes Care 1990; 13: 955-79. YAZIŞMA ADRESİ: Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal S hhiye-ankara 28