T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ KONTRAST MADDELER VE NEFROTOKSİSİTE. Hazırlayan Tuğba KOCAOĞLU. Danışman Yrd. Doç. Dr.

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ KONTRAST MADDELER VE NEFROTOKSİSİTE Hazırlayan Tuğba KOCAOĞLU Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi Mayıs 2012 KAYSERİ

2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ KONTRAST MADDELER VE NEFROTOKSİSİTE Hazırlayan Tuğba KOCAOĞLU Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi Mayıs 2012 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Tuğba KOCAOĞLU

ii Kontrast Maddeler ve Nefrotoksisite adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Tuğba KOCAOĞLU Danışman Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN Biyokimya ABD Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın. tarih ve. sayılı kararı ile onaylanmıştır. / /.. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında her aşamada bilgi ve deneyiminden faydalandığım, yardım ve katkılarıyla beni yönlendiren değerli hocam Yard.Doç.Dr.Behzat Çimen e; Ve varlıklarıyla bana güç vererek yaşamımı güzelleştiren, maddi ve manevi desteklerini her zaman yanımda hissettiğim canım aileme sonsuz teşekkürler. Tuğba KOCAOĞLU Kayseri, Mayıs 2012

iv KONTRAST MADDELER VE NEFROTOKSİSİTE Tuğba KOCAOĞLU Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd.Doç.dr.Behzat ÇİMEN ÖZET Kontrast maddeler; organ ve dokuların görünür hale gelmesini sağlayan maddelerdir. Kontrast maddeler, görüntüleme yöntelerinin ayrılmaz bir parçası olmuştur. Gün geçtikçe kullanımı artmaktadır. Bu ajanların istenmeyen etkileri de mevcuttur. Bu etkilerden bir tanesi de nefropatidir. Kontrast maddeye bağlı nefropati, radiokontrast maddenin verilmesini takiben renal fonksiyonlardaki akut bozulmayı tarif eder. Kontrast madde nefropatisi (KMN), iyotlu kontrast maddelerin tanısal ve tedavi amaçlı kullanımının artmasıyla birlikte, hastane içinde meydana gelen akut böbrek yetersizliğinin önemli nedenlerinden birisi haline gelmiştir. Renal medullar hipoksi ve iyotlu kontrast maddelerin renal tübülüsler üzerine olan doğrudan toksik etkisi KMN patofizyolojisinde suçlanan mekanizmalardır. KMN özellikle hastanede yatan ve risk faktörleri taşıyan hastalarda 3. en sık ABY nedenidir. Konrast madde nefropatisi açısından yüksek risk altındaki hastalar, böbrek fonksiyonları bozuk olan veya diyabeti ya da konjestif kalp yetersizliği olan hastalardır. Bu yüzden kontrast madde nefropatisini önlemek için işlem öncesi hastaların risk faktörlerinin belirlenmesi ve günümüzde kabul görmüş önleyici tedavi rejimlerinin uygulanması önerilmektedir. ANAHTAR KELİMELER: Kontrast Madde, Nefrotoksisite, Akut Böbrek Yetmezliği

v CONTRAST AGENTS AND NEPHROTOXİCİTY Tuğba KOCAOĞLU Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Adviser: Yrd. Doç. Dr. Behzat ÇİMEN ABSTRACT Contrast agents are substances that make visible the organs and tissues.contrast agents, has been an integral part of imaging modalities.use is increasing day by day.undesirable effects of these agents are also available.one of these effects nephropathy. Contrast associated nephropathy is an acute disturbance of renal function that follows the intravascular administration of radiocontrast agents. Radiocontrastinduced nephropathy (CIN) is currently a major cause of hospital-acquired acute renal failure, because of increasing usage of these agents in both diagnostic and interventional procedures. The proposed pathophysiologic mechanisms of CIN are renal medullar hypoxia and direct tubuler toxicity of radiocontrast medium. Contrast madia inducede nephropathy (CIN) is the third most common cause of acute renal failure (ARF) among patients who are admitted to hospital and who have risk factors. Patients at the greatest risk for contrast media-induced nephropathy can be defined as those having preexisting impaired renal function, diabetes mellitus, and congestive heart failure. Because of this it is suggested to detect the risk factors and the administration of the new medical approach to prevent the contrast-induced nephropathy. Keywords: Contrast Media, Nephrotoxicity, Acute Renal Failure

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...i TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER...vi ŞEKİL VE TABLO LİSTESİ...ix KISALTMALAR... x 1.GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2.GENEL BİLGİLER... 3 2.1.KONTRAST MADDELER... 3 2.1.1.Tanım...3 2.1.2.Kontrast Maddelerin Sınıflandırılması...3 2.1.2.1.Radyolusent Kontrast Maddeler...4 2.1.2.2.Radyoopak Kontrast Maddeler...4 2.1.2.2.1.Baryum Sülfat...5 2.1.2.2.2.Organik İyot Bileşikleri...5 2.1.2.2.2.1.İyonik Kontrast Maddeler...8 2.1.2.2.2.2.Non-iyonik Kontrast Maddeler...9 2.1.2.3.MRG de Kullanılan Kontrast Maddeler...10 2.1.2.3.1.Non-spesifik Ekstraselüler Gadolinium Şelatları...12 2.1.2.3.2.RES e Özgü Olanlar...13 2.1.2.3.3.Hepatosite Özgü Olanlar...14 2.1.2.3.3.1.Mangafodipir Trisodium (Mn DPDP)(Teslascan )...15 2.1.2.3.3.2.Gadobenate Dımeglumıne(Gd-BOPTA) (MultiHance )...16

vii 2.1.2.3.3.3.Gadolinium-ethoxzbenzyldıethlene-trıamıne-pentaacetıcacid(Gd- EOB-DTPA), (Eovist )...17 2.1.3.Kontrast Maddelerin Kimyasal Yapıları...17 2.1.3.1.İyonik ve İyonik olmayan Molekül...19 2.1.3.2. Monomerik ve Dimerik Molekül...19 2.1.3.3. Kontrast Maddelerin iyonik/iyonik olmayan ve Monomer/Dimer Olarak Sınıflandırılması...20 2.1.4.Kontrast Maddelerin Kullanım Alanları...22 2.1.5.Kontrast Madde Uygulamada Risk Faktörleri...22 2.1.6.Kontrast Madde Reaksiyonları...23 2.1.6.1.Kemotoksik Reaksiyonlar...23 2.1.6.2.Alerjik (Anaflaktoid) Reaksiyonlar...24 2.1.7.Kontrast Madde Bilgi Formu...26 2.2.KONTRAST MADDE NEFROPATİSİ... 28 2.2.1.Tanım...28 2.2.2.İnsidans Ve Epidemiyoloji...28 2.2.3.Patofizyoloji...29 2.2.3.1. Renal Tübüler Hasarlanma...30 2.2.3.1.1.ROB leri ve Doğrudan Nefrotoksisite...30 2.2.3.1.2.Tübüler Obstrüksiyon...32 2.2.3.2.Renal Hemodinamik Değişiklikler...33 2.2.3.2.1.Endotelinin Rolü...34 2.2.3.2.2.Adenozinin Rolü...35 2.2.3.2.3.Kalsiyumun Rolü...35 2.2.3.2.4.Nitrik Oksit Ve Vazodilatör Prostaglandinler...36 2.2.3.2.5.Artmış Distal Solid Yükü Ve Medullar Hipoksi...36 2.2.3.3.Eritrosit Morfolojisinde Değişiklikler...36

viii 2.2.3.4.İmmünolojik Değişiklikler...37 2.2.3.5.Osmolalitenin Etkisi...37 2.2.4.Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri...38 2.2.4.1.Diabetes Mellitus(DM)...39 2.2.4.2.Kronik Böbrek Hasarı(KBH)...40 2.2.4.3.KM Tipi, Miktarı Ve Veriliş Sıklığı...41 2.2.4.4.Kalp Yetmezliği...43 2.2.4.5.Yaş...43 2.2.4.6.Nefrotoksik Ajan Kullanımı...43 2.2.4.7.Hiperkolesterolemi...44 2.2.5. Kontrast Madde Nefrotoksisitesinde Tedavi ve Koruyucu Yaklasımlar...45 2.2.5.1.Proflaktik Amaçlı Tedavi...46 2.2.5.1.1.Kontrast Madde Seçimi...46 2.2.5.1.2.Hidrasyon...47 2.2.5.1.3.N-Asetilsistein(NAC)...48 2.2.5.1.4.Askorbik Asit...49 2.2.5.1.5.Hemodiyaliz...49 2.2.5.1.6.Fenoldopam...50 2.2.5.1.7.Teofilin...50 2.2.5.1.8.ACE İnhibitörleri...51 2.2.5.1.9.Kalsiyum Kanal Blokörleri...51 2.2.5.1.10.Diğer Önleyici Tedaviler...52 2.2.5.2.Kontrast Madde Nefropatisinin Tedavisi...52 3. SONUÇ... 53 4.KAYNAKLAR.. ÖZ GEÇMİŞ... 60

ix ŞEKİL VE TABLO LİSTESİ Şekil 2.1. Kontrast Maddelerin Sınıflandırılması... 4 Şekil 2.2. Benzen halkasının açık kimyasal formülü... 17 Şekil 2.3. Benzoik asid ve tri-iyodo benzoik asid... 18 Şekil 2.4. Tri-iyodo benzoik asid... 18 Şekil 2.5. Iyonik molekülün anyon ve katyon seklinde ayrımının sematik gösterimi... 19 Şekil 2.6. Iyonik olmayan molekülün şematik gösterimi... 19 Şekil 2.7. Monomer ve dimer yapının şematik gösterimi... 20 Şekil 2.8. Iyonik monomer/dimer ve iyonik olmayan monomer/dimer yapı... 21 Şekil 2.9. kontrast madde bilgi formu... 27 Şekil 2.10. Kontrast madde patogenezi... 30 Şekil 2.11. Böbrek hücrelerine dogrudan toksik etki ile olusan nefropati mekanizması... 32 Tablo 2.1. Osmolalitelerine göre kontrast maddeler... 6 Tablo 2.2. İyotlu kontrast maddelerin sınıflandırılması... 7 Tablo 2.3. Karaciğer MR incelemesinde kullanılan kontrast maddelerin etki mekanizmaları ve klinik özellikleri... 12 Tablo 2.4. Karaciğer MR incelemesinde kullanılan ekstareselüler ve hepatosite özgü gadolinyum şelatları... 15 Tablo 2.5. Kontrast maddelere karşı istenmeyen genel etkiler; hafif, orta ve şiddetli reaksiyonlar... 26 Tablo 2.6.KMN gelişimi için risk faktörleri... 39 Tablo 2.7. Yüksek riskli hastalarda KMN gelişimini önleyici stratejiler... 45 Tablo 2.8. Kontrast maddelrein özellikleri... 47

x KISALTMALAR AAP ABY ACE ALP ANP AST BT DM DPDP EDRF ESUR ET :Alaninaminopeptidaz :Akut Böbrek Yetmezliği :Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim :Alkalen Fosfataz :Atrial Natriüretik Peptit :Aspartat Aminotransferaz :Bilgisayarlı Tomografi :Diabetes mellitus :Fodipir :Endotel Salım Faktörü :Avrupa Ürogenital Radyoloji Cemiyeti :Endotelin Gd- DTPA-BMA :Gadodiamid Gd-DOTA Gd-DTPA Gd-HP-DO3A GFR GGT H1 H2 HOCM IgG İA-Gd İVP İVU :Gadoterat Meglumin :Gadopentat Dimegluminin :Gadoteridol :Glomerüler Filtrasyon Hızı :Gamaglutamil Transferaz :Histamin1 :Histamin2 :Yüksek Osmolaliteli Kontrast Madde :İmmunglobulin G :İntraarteriyel Gadolinyumun :İntravenöz Pyelografi :İntravenöz Ürografi

xi KBH KKY KM KMN LAP LOCM MDA Mn-DPDP MR MRG NAG NO PgE2 PgI2 PKAG RES RF RG SF SOD SOR SPFO THP US USPFO :Kronik Böbrek Hasarı :Konjestif Kalp Yetmezliği :Kontrast madde :Kontrast Madde Nefropatisi :Lösinaminopeptidaz :Düşük Osmolaliteli Kontrast Madde :Malondialdehid :Mangafodipir Trisodyum :Manyetik Rezonans (MR) :Magnetik Rezonans Görüntüleme : N-asetil-b-glikozaminidaz :Nitrik Oksid :Prostaglandin E2 :Prostaglandin I2 :Perkütan Koroner Anjiyografi :Retiküloendoteliyal Sistem :Radyofrekans (RF) :Radyonüklit Görüntüleme :Serum fizyolojik :Süperoksit Dismutaz :Serbest Oksijen Radikalleri :Süperparamanyetik Demir Oksitler :Tamm-Horsfall Proteini :Ultrasonografi :Ultrasmall Süperparamanyetik Demir Oksitler

1 1.GİRİŞ VE AMAÇ Kontrast maddeler(km); organ ve dokuların içerisine ya da çevresine verilerek, bu organ ve dokuların görünür hale gelmesini sağlayan maddelerdir (1). Radyoloji pratiğinde kullanılan kontrast maddeler pozitif ve negatif kontrast maddeler olmak üzere ikiye ayrılır. Negatif kontrast madde olarak hava, oksijen, karbondioksid gibi ajanlar kullanılır. Nispeten daha yaygın olarak kullanılan pozitif kontrast maddeler ise Ağır metal tuzları(baryum sülfat) ve iyotlu bileşikler olmak üzere ikiye ayrılır (2). Baryum sülfat damar dışı yollarla(oral,anal) vücuda verilmekte ve başlıca sindirim sistemi incelemelerinde kullanılmaktadır (3). İyotlu bileşikler suda çözünen (triiodobenzoik asit) ve suda çözünmeyen (di-iyodopiridin) olarak iki gruba ayrılabilir. Suda çözünenler ise kendi içinde iki alt gruba daha ayrılır: İyonik ve iyonik olmayan (2). İyotlu kontrast maddeler, moleküler düzeydeki benzoat halkasının tek ya da ikili olmasına göre de monomerik ve dimerik olarak formülüze edilmektedir (4). Kontrast maddelerin uygulandıktan sonra tanı için oldukça fazla olan katkılarının yanı sıra, maalesef vücutta istenmeyen etkileri de gözlenebilmektedir (2). Bu etkilerin kullanılan kontrast maddenin yüksek osmolalitesi sonucu olduğu düşünülmektedir (5). Yan etkiler, risk faktörleri mevcut olan hasta gruplarında daha fazla ortaya çıkmaktadır. (6). Kontrast madde reaksiyonları fizyopatolojisine göre; Kemotoksik reaksiyonlar ve anaflaktoid (allerjik) reaksiyonlar olarak ikiye ayrılır.şiddetine göre ise; Hafif, orta ve şiddetli reaksiyonlar olmak üzere 3 e ayrılır (1). İyotlu kontrast maddelerin böbrek yetmezlikli olgularda kullanılması ile gelişen nefrotoksisite oranları literatürde %10 ile %50 arasında bildirilmektedir. Ayrıca nadir olmakla birlikte ciddi akut allerjik reaksiyonlar da oluşabilmektedir. Bu sorunların getirdiği kontrast madde arayışları önce karbondioksit anjiyografisinin gelişmesine ve ardından da intraarteriyel gadolinyumun (İA-Gd) alternatif kontrast madde olarak kullanılmasına öncül olmuştur (7). Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG),yumuşak doku kontrast çözümleme gücününyüksek olması, zararlı iyonizan

2 radyasyoniçermemesi, multiplanar görüntü almasıgibi nedenlerden dolayı karaciğer lezyonlarında giderek artan kullanım alanı bulmaktadır (8). Kontrast madde nefropatisi(kmn); intravasküler kontrast made kullanımı sonrası gelişen ve başka bir nedenle açıklanamayan akut böbrek yetmezliği gelişmesi olarak adlandırılan bir klinik tablodur (9). KMN, hastanın mortalite ve morbiditesini, hastenede kalış süresini ve maliyetini artırır. KMN gelişmesi beraberindeki risk faktörlerinin sayısı ile doğrudan ilişkilidir. KMN için tanımlanan pek çok risk faktörü arasında en önemlileri, önceden var olan böbrek yetersizliği, diyabet ve kullanılan kontrast madde miktarıdır (10). Risk altındaki hastaların tanınması ve bazı önlemlerin alınması, KMN gelişme sıklığını önemli ölçüde azaltır (11). KMN ye yol açan mekanizmalar ise tam olarak bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda nefrotoksisite gelişiminde, renal medüller hipoksi ve direkt hücresel toksisite iki önemli mekanizma olarak öne sürülmektedir (11,12,13). Bu derlemede günlük radyoloji pratiğinde sıkça kullanılan kontrast maddeler ve istenmeyen etkileri incelenmiştir. Kontrast madde çeşitleri ve özellikleri; KMN, patofizyolojisi, risk faktörleri ve tedavi yöntemleri hakkında bilgiler ve ilgili deneysel çalışma sonuçları verilmiştir.

3 2.GENEL BİLGİLER 2.1.KONTRAST MADDELER 2.1.1.Tanım Kontrast; karşıtlık, zıtlık demektir. Kontrast maddeler; organ ve dokuların içerisine ya da çevresine verilerek, bu organ ve dokuların görünür hale gelmesini sağlayan maddelerdir (1). Burada temel amaç hem patolojik doku ile normal dokuların, hem de değişik karakterdeki lezyonların birbirinden ayrımının yapılmasıdır. Bunun sağlanabilmesi için normal dokunun ya da patolojik dokunun sadece birinin kontrast madde tutması diğerinin ise hiç kontrast madde tutmaması gereklidir. Ancak bu ideal durum çoğu zaman sağlanamaz. Kontrast maddeler dokuların sadece morfolojisi hakkında bilgi vermekle kalmaz bazı durumlarda fonksiyonu hakkında da önemli bilgiler sağlayabilir (14). 2.1.2.Kontrast Maddelerin Sınıflandırılması Kontrast maddeler yoğunluklarına göre radyolüsent (negatif) ve radyoopak olmak üzere iki ana grubu ayrılır (1).

4 Şekil 2.1. Kontrast Maddelerin Sınıflandırılması(1) 2.1.2.1.Radyolusent Kontrast Maddeler Eğer organlara ya da çevreleyen alanlara gaz gibi düşük yoğunluklu kontrast maddeler verilirse ışının soğrulması azalır ve filme daha çok sayıda ışın ulaşır. Bu bölgeye ait olarak elde edilen görüntü daha koyu renkte (radyolüsent) olur. Bu etkiyi oluşturan kontrast maddeler negatif kontrast maddeler dir.radyolüsent kontrast maddelere hava, oksijen, karbondioksit ve nitröz oksit gibi gazlar örnek verilebilir. Artrografi ve sindirim sistemi incelemelerinde çift kontrast oluşturmak için kullanılır. Tek enjeksiyonda 100 ml ye kadar, özellikle kontrast madde kullanılamayanlarda kullanılabilir (1, 3). 2.1.2.2.Radyoopak Kontrast Maddeler Verilen kontrast maddenin atom numarası yüksek ise (Ör: Baryum, iyot) ışın soğurulması artacağından incelenen organın filmdeki görüntüsü daha açık renkte(radyoopak) olacaktır. Bu etkiyi oluşturan kontrast maddeler pozitif kontrast maddelerdir. Ağır metal tuzlar ve organik iyot bileşikleri örnek olarak verilebilir. Nispeten daha yaygın kullanılırlar (2, 3).

5 2.1.2.2.1.Baryum Sülfat Baryum sülfat ; emilmeyen, metabolize olmayan, değişmeden vücuttan atılan, suyla karıştırıldığında süspansiyon formunu alan, inert ve beyaz renkte bir tozdur (15). Baryum sülfat damar dışı yollarla (oral, anal) vücuda verilir. Başlıca sindirim sistemi incelenmesinde kullanılmakla birlikte steril olarak sistografide ve postoperatif kolanjiografide de kullanılabilmektedir. Sindirim sistemi mukozasından emilmez. İyi sıvanma sağlayarak mukozal yüzeyleri gösterir.tek kontrastlı tetkikler için genellikle orta ve düşük yoğunlukta baryum, çift kontrastlı tetkikler için yüksek yoğunlukta baryum kullanılır (1, 3). Özellikle mukoza incelemesinde çift kontrast inceleme çok başarılıdır. Perforasyonda batına kaçan baryum sülfat kimyasal peritonite yol açarak, fatal sonuçlar doğuracağından perforasyon düşünülen, veya perforasyon riski bulunan durumlarda kesinlikle kullanılmaz (16). Kramp ve ishal en sık görülen yan etkileridir. Ayrıca peritonit, emboli, aspirasyon pnömönisi, kısmi yada tam barsak tıkanması, mediastinum ve periton gibi vücudun seröz boşluklarına geçerse inflamasyon ve fibrozis oluşumu gibi etkilerde görülebilit (1). 2.1.2.2.2.Organik İyot Bileşikleri Görüntüleme ajanlarıdır, tedavi edici ajanlar değillerdir (17). Suda eriyen iyotlu kontrast maddeler, gastrointestinal sistemde perforasyon düşünülen durumlarda kullanılır.(16) İyotlu bileşikler günlük radyoloji pratiğinde kullanılan tüm kontrast ilaçların yaklaşık % 90 ını oluşturmaktadır (4). İyot içeren KM ler, benzen halkası ve buna bağlı iyot atomlarından oluşur. Ayrıca iyonize karboksil grubu, sodyum, meglumin ve hidroksil grupları içerir (10, 18, 19). Molekülün yapısındaki diğer atomlar molekülün çatısını ve yan zincirlerini oluştururlar. Bu yan zincirler molekülün suda erirliğini, akıcılığını, dağılımını, atılımını ve organizmanın bu maddelere karşı katlanımını etkilerler (3). KM lerin içerdiği yüksek miktardaki iyot ise, X ışınlarının absorbe edilmesinden sorumludur. İyot içeriği arttıkça absorbsiyon kapasitesi artar. Dolayısıyla daha iyi görüntü kalitesi (opafikasyon) sağlanır. Bu da inceleme sırasında hastaya aşırı iyot verilmesine yol açar (18, 19). Osmolaliteyi iyot konsantrasyonu belirlemektedir (20). İdeal bir kontrast maddenin radyoopasitesi yüksek, osmolalitesi düşük olmalıdır. Bu nedenle bir kontrast maddeyi değerlendirmede moleküldeki iyot atomlarının sayısının, solüsyondaki parçacık sayısına oranı temel ölçüttür. Bu oran aktivite oranı olarak isimlendirilir ( 3, 4).

6 Tablo 2.1. Osmolalitelerine göre kontrast maddeler (3) Yüksek Osmolaliteli Düşük Osmolaliteli İsoosmolar İyonik monomerik (Aktivite oranı 3/2) İyonik dimerik (Aktivite Oranı 6/2) İyonik olmayan monomerik (Aktivite Oranı 3/1) İyonik olmayan dimerik (Aktivite Oranı 6/1) Iopodat (Bilioptin) Iodipamik asit tuzları Iopamidol (İopamiro, İotrolan (İsovist) Pamiray) İopanoik asit Iodoksamik asit tuzları İohexol (Omnipaque) İodixanol (Visipaque) İosetamik asit İotroksik asit tuzları İopromid (Ultravist) (Bilioscopin) Amidotrizoik asit tuzları İoksaglik asit tuzları İoversol (Optiray) (Urovideo) (Hexabrix) Diatrizoik asit tuzları İopentol (magopaque) (Urografin, Urovison) İodamik asit tuzları İomeprol (lomeron) İotalamik asit tuzları İobitridol (Xenetix) İoksitalamik asit tuzları (Telebrix) İoxilan (Oxilan) Kontrast maddelerin görüntü kalitesi ve osmotoksik etkileri iyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranına göre belirlenir. Kontrast maddeler osmolalitelerine göre üçe ayrılr (Tablo 1): İyot atomlarının çözünmeyen partiküllere oranı 1.5 ise yüksek osmolar KM Bu oran 3 ise düşük osmolar KM Eğer bu oran 6 ise isoosmolar KM olarak tanımlanır.(10) Yüksek osmolaliteli KM ler(hocm): İyonik monomerik KM Düşük osmolaliteli KM ler(locm): İyonik dimerik KM, noniyonik monomerik KM, noniyonik dimerik KM (21).

7 Tablo 2.2. İyotlu kontrast maddelerin sınıflandırılması(2) İyonik Osmolaliteye Kontrast İyot/partikül İyot Osmolalite Viskozite Yapı göre Madde oranı konsantrasyonu (mosm/kg) (37 0 c de sınıflama (mg/ml) cps) İyonik Yüksek Diatrizoate 3/2 (oran 370;300 1870;1500 2.34;5.2 osmolar (Renografin) 1.5) monomer Ioxithalamate (Telebrix*) Düşük loxaglate 6/2 (Oran 3) 320 *600 7.5 osmolar (Hexabrix*) dimer Monoiyonik İyonik Düşük lohexol 3/1 (oran 3) 140 350 322 844 1.5 10.4 Olmayan osmolar (Omnipaque*) monomer Iopamidol 250 370 524 796 3.0 9.4 (Savue) Lomeprol 150 400 301 726 1.4 12.6 (Lomeron*) Loversol 240 350 502 792 3.0 9.0 (Optiray*) Lopromide 150 370 330 770 1.5 10.0 (Ultravist*) Loxilan 300 350 585 695 5.1 8.1 (Oxilan*) Lopentol 150 350 310 810 1.7 12.0 (magopaque*) isoosmolar lodixanol 6/1 (oran 6) 270 320 290 6.3 11.8 dimer (Visipaque*) lotrolan 6/0 (oran 6) 240 300 270 290 3.9 8.5 (lisovist*) İyotlu bileşikler suda çözünen (triiodobenzoik asit) ve suda çözünmeyen (diiyodopiridin) olarak iki gruba ayrılabilir. Suda çözünenler ise kendi içinde iki alt gruba daha ayrılır: İyonik ve iyonik olmayan (Tablo 2) (2). İyotlu kontrast maddeler, moleküler düzeydeki benzoat halkasının tek ya da ikili olmasına göre de monomerik ve dimerik olarak formülüze edilmektedir. Monomerik kontrastlar molekül yapısında tek

8 bir benzoat halkasına dizilmiş iyot ve köklerden oluşurken dimerik kontrast maddeler kök grupları ile birbirinin simetriği bir bağlantı içindeki 2 benzoat halkasına sahiptir (4). 2.1.2.2.2.1.İyonik Kontrast Maddeler Konvansiyonel kontrast maddeler de denir (4). Yüksek osmolar sodyum ve meglumin tuzu içerir.( I/partikül oranı= 3/2 dir). Bumaddeler iyot içeren anyonları ve katyonları ayrı ayrı tutar. İyonik kontrast maddeler hipertonik olup osmolaliteleri 1500 mosm/kg H2O dan daha yüksektir (10). (insan plazma osmolalitesi 300 mosm/kg H2O) (1,4). Bu bileşiklerin hipertonik özellikleri; sinüs bradikardisi, kalp bloğu, QT ve QRS uzaması, ST segment depresyonu, dev T dalga inversiyonu, sol ventrikül kontraktilitesinde azalma, sol ventrikül sistol sonu basınçlarında artışa neden olur (12). Iyonik kontrast maddelerin osmolalitesi yüksek olup kullanımında böbrek kan akımında azalma, diürezis, osmotik nefrozis, proteinuri, glomerüler filtrasyonun azalması gibi yan etkiler görülmektedir (5). İyonik kontrast maddelerdeki en önde gelen problem, iyot bağlanması için gerekli anyon ve radyoopasiteye belirgin katkısı olmayan katyonların neden olduğu yüksek osmolalitedir. Bu nedenle kontrast oluşumuna katkısı olmayan anyonların uzaklaştırılması ile düşük osmolaliteli kontrast maddeler elde edilmistir. Sonuçta ideal bir kontrast madde formülasyonunda iyot miktarı fazla iken yüksek osmolaliteden sorumlu katyon olmamalı ya da az olmalıdır (2). İyonik KM ler; iyonik monomerler ve iyonik monoasidik dimerler olarak ikiye ayrılırlar (1). 2.1.2.2.2.1.1.İyonik monomerik kontrast maddeler Bu tür kontrast maddeler benzoik asit türevlerinin monoasidik tuzlarıdır (3). Bunlara monomer denmesinin nedeni, bir tek benzen halkasına sahip olmalarıdır. İyonik denmesinin sebebi ise, kapsamlarında 2 iyonun bulunmasıdır. Klasik iyotlu KM ler plazmaya göre hipertoniktirler (1). Bu tür kontrast maddelere örnek olarak diatrizoat (Urografin, Urovison), ioxitalamat (Telebrix) ve iopodat (Bilioptin) verilebilir (3). Yan Etkileri: Düz kaslarda periferal vazodilatasyona neden olurlar. Mikroskopik düzeyde endotelial hücrelerde hasarlanmaya yol açarlar. Hasarlı bir damar yüzeyi trombositlerin kümeleşmesini arttırır.

9 Venöz enjeksiyonda tromboflebite veya venöz tromboza neden olabilir. Kan-beyin bariyerine zarar vererek geçirgenliği artırırlar. Eritrositlerin içinden su çekerek daha katı olmalarına ve esnekliklerinin azalmasına neden olurlar. Bu durum ise eritrositlerin damar yatağından geçmesini engelleyerek tromboz oluşmasına, beyinde iskemiye ve miyokard enfarktüsüne neden olurlar. Hipotansiyona neden olabilir (1). 2.1.2.2.2.1.2.İyonik Dimerik Kontrast Maddeler Bünyelerinde iki benzen halkası ve iyonize olan bir karboksil grubu içeren kontrast maddelerdir. İki adet benzen halkası, ortak amid yan zinciri ile birbirlerine bağlanmıştır. İyonik dimerlerde sodyum ve meglumin bir arada olup, viskozitesi nispeten yüksektir. Bu bakımdan İV. enjeksiyonları oldukça zordur. Bu grup kontrast maddeler düşük osmalaliteli kontrast maddeler gurubunda yer alır. Bu kontrast maddelere örnek olarak ioksaglat (Hexabrix) verilebilir (3). 2.1.2.2.2.2.Non-iyonik Kontrast Maddeler Eşlik eden bir katyon gerektirmediklerinden düşük osmalariteye sahiptirler (4). Noniyonik ajanlar solüsyon içerisinde iyonize olmazlar. Tek nötral molekül olarak solüsyona girerler. Kalsiyum bağlayıcı ajanlar içermezler (12). Non iyonik iyotlu kontrast maddelerin osmolaliteleri yeterince düşüktür (<850 mosm/kg H20). Bu yüzden daha az yan etki potansiyelleri vardır. Günümüzde yapılan tanısal ve girişimsel amaçlı koroner anjiyografi işlemlerinin yaklaşık %60-70.inde noniyonik ajanların kullanıldığı tahmin edilmektedir (19). Non-iyonik KM ler; Non-iyonik monomerler (tek halkalı molekül) ve Non-iyonik dimerler (çift halkalı molekül) olmak üzere ikiye ayrılırlar. 2.1.2.2.2.2.1.Non-iyonik Monomerik Kontrast Maddeler İyonik kontrast maddelerde görülen olumsuzlukların giderilmesi amacıyla yapılan çalışmalar sonucu non-iyonik ve düşük osmolaliteli yeni kontrast maddeler geliştirilmiştir (22). Osmolalitenin yarısından sorumlu olmasına karşın, iyot içermemesi nedeniyle kullanım amacına hiçbir katkısı bulunmayan pozitif yüklü katyonlar(karboksil grubu) molekül yapısından uzaklaştırılmıştır. Uzaklaştırılan

10 karboksil grubu yerine, eriyikte ayrışmayan amid grubu getirilmiştir. Moleküllerin eriyebilirliği ise konvansiyonel tuzlardaki gibi ayrışma ile değil, yan zincirlere bağlanan çok sayıdaki hidroksil grupları ile sağlanmıştır (23). 37 C vücut ısısında iyonik kontrast maddelerin osmolaliteleri iyonik olmayan kontrast maddelere göre 2.5 kat daha fazladır. Hipertonisite nedeniyle oluşan yan etkiler; vasküler ağrı, endotel hasarı, kan-beyin bariyerinde bozulma, tromboz,tromboflebit, kardiak anjiografide bradikardi ve özellikle pulmoner hipertansiyonu olanlarda pulmoner dolaşımda basınç artışı olarak sıralanabilir. Bu nedenle anjiografide iyonik kontrast maddeler tercih edilmemelidir (23). Non-iyonik monomerik kontrast maddelerin osmolaliteleri düşüktür. Bu nedenle intravenöz ve nörolojik yan etkileri daha azdır. Ülkemizde iopamidol (ıopamiro), iopromid (ultravist), ioheksol (omnipaque), iobitridol (xenetix), ioksilan (oxilan) adları altında satılmaktadır (1). 2.1.2.2.2.2.2.Non-iyonik Dimerik Kontrast Maddeler İyod/partikül oranı 6/1dır. şimdiye dek üretilen KM'ler içinde en düşük osmotoksisiteye sahip olanıdır (1). osmolaliteleri serumdan daha düşük olsa da fizyolojik şartlara uyumları yönünden salin eklenerek kana göre izoosmolar düzeye getirilmişlerdir. Dimerik yapılarına bağlı viskoziteleri, iyonik olmayan monomerik kontrast maddelerden yüksektir. Ancak iyot parçacık oranı yüksek olduğundan incelemelerde yüksek kontrast oluştururlar. Bu gruptan örnek olarak Iotralon (Isovist) ve Iodixanol (Visipaque) verilebilir (3). 2.1.2.3.MRG de Kullanılan Kontrast Maddeler Vücudumuz primer olarak yağ ve sudan oluşmakta ve bu oluşumların moleküler yapısında ağırlıklı olarak hidrojen atomları yer almaktadır. MRG; su ve yağın, dolayısı ile de vücudumuzun büyük bir bölümünün yapısında mevcut bulunan (%63) hidrojen atomlarının, güçlü bir manyetik alan içerisinde, kendilerini rezonansa uğratacak bir radyofrekans(rf) dalgası ile uyarılıp titreştirilmesinden elde olunan sinyallerin görüntüye dönüştürüldüğü doku kontrast rezolüsyonu en yüksek ileri radyolojik görüntüleme tekniğidir (24). MRG nin kullanımı için başlıca gereklilik onun yumuşak doku kontrast çözümleme gücü en yüksek görüntüleme yöntemi olmasından kaynaklanmaktadır (24). Başlangıçta

11 MRG nin yüksek yumuşak doku kontrastının, kontrast madde gereksinimini ortadan kaldıracağı düşünülmüş olsa da pratikte bunun böyle olmadığı görülmüştür.(8) MRG de kontrast maddeler, kontrastsız görüntülerde yeterli doku ayrımının yapılamadığı durumlarda kullanılırlar (14). Karaciğerin manyetik rezonans (MR) görüntülemesinde intravenöz yoldan verilen kontrast maddeler, lezyon-karaciğer kontrastını artırarak hastalıkların saptanmasını ve karakterizasyonunu kolaylaştırırlar. Bu amaçla karaciğer MR incelemelerinde yaklaşık 1986 yılından beri kontrast ajanlar kullanılmakla birlikte, ilk olarak 1988 yılında gadopentat dimegluminin (Gd-DTPA) klinik onay almasından itibaren günlük pratikteki kullanımları yaygınlaşmış ve yeni ajanlar üretilmiştir (25). MRG de kullanılan kontrast maddeler özellikle de gadolinium bileşikleri, çok güvenlidir ve iyotlu KM ye bağlı nefropati görülmez (26). Karaciğerin MR incelemesinde kullanılacak ideal kontrast madde güçlü bir manyetik etkiye sahip, yan etkisi az, biyodağılım farklılaşması gösteren (farklı dokulardaki kontrast tutulumunda büyük farklar olan) bir ajan olmalıdır. Bugun için karaciğerin MR incelenmesi icin geliştirilen, klinik onayı alınmış veya faz III çalışmaları (klinik onay öncesi çok sayıda hasta üzerinde ve genellikle çok merkezli olarak yapılan, kontrastın etkinliğinin, yan etkilerinin ve yarar-zarar oranın kullanılmakta olan diğer ajan veya yöntemlerle karşılaştırıldığı çalışmalar) süren kontrast ajanlar 3 farklı grupta toplanabilir; nonspesifik ekstraselüler gadolinyum şelatları, hepatositlere özgü kontrast maddeler ve retiküloendoteliyal sistem (RES) e özgü kontrast ajanlar (25). Karaciğerin MR incelemesinde klinik kullanımda olan bütün kontrast maddeler karaciğer parenkiminin T1 ve T2 zamanlarını kısaltarak etki gösterir. Gadolinyum ve manganez içerikli ajanlarda T1 zamanındaki kısalma daha belirgin olduğundan T1 ağırlıklı sekanslarda karaciğer sinyali artar. Süperparamanyetik demir oksitler (SPFO) ise daha çok T2 zamanını kısalttıklarından T2 ağırlıklı sekanslarda karaciğer sinyali azalır. Ultrasmall süperparamanyetik demir oksitler (USPFO) hem T1 hem de T2 zamanını kısalttıklarından her iki sekansta da kullanılabilir. Tablo 1 de karaciğer MR incelemesinde kullanılan kontrast maddelerin etki mekanizmaları ve klinik ozellikleri verilmiştir (25).

12 Tablo 2.3. Karaciğer MR incelemesinde kullanılan kontrast maddelerin etki mekanizmaları ve klinik özellikleri (25) Non-spesifik RES e özgü Hepatosite özgü ajanlar ajanlar ajanlar Gadolinyum Demir Mn DPDP Gd BOPTA Gd EOB DTPA Şelatları Oksitler Hedef Doku İntravasküler, RES Hepatosit Hepatosit Hepatosit ekstraselüler Hücreleri boşluk Transport Kan Fagositoz a 2 makroglobulin Organik anyon Organik Anyon Plazma yarı ömrü (dk) 10 10* 120 15 10 Atılım yolu % 100 idrar % 100 demir % 15-25 idrar, % 2 4 safra, % 75 % 50 böbrek, metabolizmas ı % 45 55 safra ve dışkı, 99 idrar % 50 safra Yan etki Nadiren yüzde Bel ağrısı Yüzde kızarıklık, Yüzde kızarıklık, Yüzde kızarıklık, kızarıklık bulantı bulantı bulantı Kontrast T1 etkili T2, T2*, T1 T1 etkili, biliyer T1 etkili, biliyer T1 etkili, biliyer Özelliği perfüzyon, dinamik inceleme etkili obstrüksiyonda tutulum etkilenmez obstrüksiyonda tutulum azalır obstrüksiyonda tutulum azalır Endikasyon Rutin, hipervasküler lezyon Metastaz Metastaz Metastaz Metastaz Sınırlılık Yok Hemokromat Özgüllüğü düşük, Özgüllüğü düşük, Özgüllüğü düşük, ozisi hastalar hepatik tümörlerde hepatik tümörlerde hepatik tümörlerde tutulum tutulum tutulum diferansiyasyon diferansiyasyon diferansiyasyon derecesine bağlı derecesine bağlı derecesine bağlı * Organ yarı ömrü: 1 3 gün. 2.1.2.3.1.Non-spesifik Ekstraselüler Gadolinium Şelatları Güvenli ve ucuz olmaları, karaciğerin yanında diğer abdominal organ lezyonlarını da gösterebilmeleri nedeniyle bu ajanlar karaciğer MR incelemesinde çok sık kullanılmaktadır (25). Günümüzde ekstraselüler boşluk ajanları olarak sık kullanılan ve 0.5 M derişimde olan gadolinyumlu bileşikler şöyledir (14, 25):

13 Gadopentat dimeglumin (Gd-DTPA) (Magnevist, Schering AG), Gadodiamid (Gd- DTPA-BMA) (Omniscan, Nycomed AS), Gadoterat meglumin (Gd-DOTA) (Dotarem, Laboratoire Guerbet), Gadoteridol (Gd-HP-DO3A) (ProHance, Bracco Diagnostics) İyonik bir ajan olan Gd-DTPA bugün halen en çok kullanılan kontrast madde olmasına rağmen non-iyonik ve osmolaritesi düşük olan Gd-DTPA-BMA daha güvenli bir ajan olabileceğini bildiren çalışmalar vardır.(14) Gd-DTPA Karaciğer spesifik bir ajan olmamakla birlikte karaciğer lezyonlarının görüntülenmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Düşük dozları bile relaksasyon zamanında kısalmaya neden olur (8). Serbest gadolinyum iyonu MRG için uygun bir madde değildir. Bunun nedenleri serbest gadolinyum iyonunun intravenöz yolla verildiği zaman aşırı toksik olması, biyodağılımının ve farmokinetik profilinin iyi olmaması ve biyolojik ortamlarda MRG kontrast maddesi olarak verimliliğinin iyi olmamasıdır. Bu yüzden gadoliniumun yukardaki bileşikleri geliştirilmiştir (14). Gadolinyum şelatlarının etki mekanizması gadolinyumdaki (Gd+3) 7 adet eşlenmemiş elektronun yüksek manyetik momenti ile yakınındaki protonların relaksasyonlarını bozması ve hem T1 ve hem de T2 zamanlarını kısaltmasına dayanır.özellikle T1 üzerindeki etkisi çok daha yüksek olduğundan, T1 ağırlıklı sekanslarda dokunun sinyalini artırır. Bu ajanlar intravenoz enjeksiyon sonrası önce kan havuzunda dağılır, daha sonra hızlı kapiller filtrasyon ile ekstraseluler (interstisyel) boşluğa geçerler. Glomerüllerden süzülen kontrast madde değişmeden idrar yoluyla vucuttan atılır (1. günde >%95) (25). Yan etkileri hafif ve nadir olup çocuk ve erişkinlerde kullanımı güvenlidir. Ancak gebelerdeki güvenilirliği tam kanıtlanmadığından hamilelerde kullanılmamalıdır. Süte az da olsa geçtiğinden süt veren kadınların tedbir olarak enjeksiyon sonrası 24 saat emzirmemesi önerilmektedir. Ekstraseluler boşluk kontrast maddelerine bağlı boyanma damarlanma (hipo veya hipervasküler) ve interstisyel boşluk miktarına bağlıdır (25). 2.1.2.3.2.RES e Özgü Olanlar RES e yönelik kontrast maddeler demir oksit içeren partiküllerdir ve RES hücrelerine, hücre duvarındaki reseptörlere veya kan havuzuna yönelik olarak etki ederler (27).

14 Bu ajanlar ortalama partikül çapı 50 nm den büyük olan SPFO lar ve ortalama partikül çapı 50 nm den küçük olan USPFO lar olmak üzere iki grupta incelenirler. RES e yönelik kontrast maddelerden bugün kullanımda olan iki SPFO; AMI-25 ve SHU-555A ve klinik denemeleri devam eden bir USPFO; AMI-227 sayılabilir. AMI-25 (Feridex, Berlex Laboratories ve Endorem, Laboratoire Guerbet) ve AMI-227 (Combidex, Advanced Magnetics, Inc.) yavaş infüzyonla, SHU-555A (Resovist, Schering AG) bolus enjeksiyonla uygulanır. AMI-25 ve SHU-555A daha çok T2 zamanında kısalmaya neden olurken AMI-227 hem T1 hem de T2 de belirgin kısalmaya neden olur (14). İntravenoz enjeksiyon sonrası, SPFO partiküllerinin büyük kısmı (enjekte edilen dozun yaklaşık %80 i) tutulurken, %5-10 u dalakta tutulur. Bu gruptaki Ferumoxtranın (AMI- 227) faz III calışması sürmekte olup karaciğer MR incelemesi dışında lenf nodu görüntülemede ve MR anjiyografide de kullanılabilir (25). Partikül boyutu, nüve çevresindeki madde ve yüzeydeki elektrik yükleri bu ajanların farmakodinamik ve klinik özelliklerini etkilemektedir. Küçük parçacıklar kan havuzunda daha uzun kalıp, RES deki makrofajlarda birikebilirken, daha büyük partiküllerin yarı ömrü kısadır ve karaciğerde daha çok birikir (25). 2.1.2.3.3.Hepatosite Özgü Olanlar Bu ajanlar hepatositler tarafından tutulup safra yoluyla atılırlar. Bu maddelerin etkisi T1 zamanı üzerinde belirgin olduğundan T1 ağırlıklı görüntülerde normal karaciğer ve hepatosit içeren fokal karaciğer lezyonları hiperintens izlenirken, hepatositten yoksun lezyonlar hipointens kalır. Şu an için klinik kullanım onayı olan yalnız hepatosite özgü tek madde mangafodipir trisodyum (Mn-DPDP) dur. Gd-BOPTA ve Gd-EOB-DTPA ise hem hepatosite özgü hem de ekstraseluler dağılım gösteren kontrast maddelerdir (Tablo4) (25). Bütün bu maddeler karaciğer hücreleri tarafından aktif olarak tutulur ve karaciğerde uzun süren T1 kısalmasına neden olurlar. Bu nedenle lezyon ile karaciğer arasındaki kontrastın artmasına neden olurlar. ekstraselüler gadolinyumlu bileşiklerin kısa süren etkilerinin aksine hepatoselüler sisteme yönelik kontrast maddeler karaciğerde saatler süren kontrast tutulumu sağlarlar (14).

15 Tablo 2.4. Karaciğer MR incelemesinde kullanılan ekstareselüler ve hepatosite özgü gadolinyum şelatları (25) Jenerik ad Kısaltma Ticari ad Sınıflama Osmolalite (mosmol kg 1 l 1 ) b Erişkin Dozu (mmol/kg) Gadopentat dimeglumin Gd DTPA Magnevist İyonik lineer 1940 0.1 bolus Gadodiamid Gadoterate meglumin Gd DTPA BMA Omniscan Noniyonik lineer Gd DOTA Dotarem İyonik halkasal Gadoteridol Gd HP D03A ProHance Noniyonik halkasal * Gadobenate dimeglumin ** Gadoksetik asit disodyum 789 0.1 0.3 bolus 1350 0.1 bolus 630 0.1 0.3 bonus Gd BOPTA MultiHance İyonik lineer 1970 0.05 bolus Gd E0B DTPA Primovist (Eovist) * Hem ekstraselüler hem hepatosit spesifik ajanlar ** Karaciğer MR incelemede önerilen doz İyonik lineer 890 0.025 bolus 2.1.2.3.3.1.Mangafodipir Trisodium (Mn DPDP)(Teslascan ) Manganez iyonunun (Mn+2) toksik etkisini azaltmak amacıyla, bir liganda (fodipir; DPDP) bağlanmasıyla oluşturulan bir şelattır(teslascan) (25). Hastalar tarafından iyi tolere edildiği için karaciğer lezyonlarının görüntülenmesinde güvenle kullanılmaktadır (8). İki değişik preparatı mevcut olup, ABD deki formu 1-2 dakikada enjekte edilen 0.05 mol/l konsantrasyonda iken, Avrupa da ise 10 15 dk infüzyonla verilen 0.01 mol/l lik şeklidir (25). Güçlü paramanyetik etkisiyle, fonksiyonel hepatositlerde T1 ağırlıklı görüntülerde sinyal artımına neden olurken kontrast tutmayan hemanjiyom, metastaz, intrahepatik kolanjiyokarsinom, lenfoma gibi lezyonlar ile karaciğer arasındaki farkın belirgin hale gelmesini sağlar (14,25). fokal karaciğer lezyonlarının saptanmasında başarılı iken lezyonların karakterize edilmesinde sınırlı yeteneğe sahiptir (25). Mn-DPDP karaciğere ve hepatoselüler tümörlere spesifik olmayıp, karaciğer dışında pankreas, böbrekler, adrenal bezler, kalp kasları ve endokrin kaynaklı tümörlerin karaciğer metastazları tarafından da tutulur (14,25). Kontrast maddenin enjeksiyonundan 15-30 dakika sonra karaciğer için optimal görüntüler elde edilir. Bazı

16 olgularda lezyonu karakterize etmek için enjeksiyondan 4 saat sonra ilave görüntülerin alınması gerekebilir (8). Mn-DPDP muhtemelen B6 vitaminine benzerliğinden dolayı α2 makroglobuline bağlanarak karaciğer hücrelerinde tutulduğu düşünülmektedir. Mn-DPDP fosforlarını kaybederek (defosforilasyon) ve çinko ile transmetalasyon yaparak metabolize olur.insanlarda verilen manganezin yaklaşık %15-25 i idrarla atılırken, % 47-59 u 5 gün içinde dışkı yoluyla atılır (25). Hızlı enjeksiyon yapılırsa, periferal vazodilatasyona bağlı olduğu düşünülen sıcaklık hissi ve flushing görülebilir. Bunun dışında bulantı, kusma, başağrısı, kaşıntı gibi yan etkiler izlenebilir (8). Benign karaciğer lezyonlarının tanı ve karakterizasyonunda bu kontrast maddenin kullanım alanı ile ilgili çok fazla çalışma bulunmamaktadır (8). 2.1.2.3.3.2.Gadobenate Dımeglumıne(Gd-BOPTA) (MultiHance ) Hepatositler tarafından tutulan paramagnetik kontrast maddelerden birisidir. Ekstraselluler kontrastmaddeler arasında da sınıflandırılır. Enjeksiyondan sonraki 24 saat içerisinde % 96-98 i böbrekler yoluyla, %2-4 u ise feçesle vucuttan atılır (8). Karaciğer görüntülenmesinde önerilen doz 0.05 mmol/kg (0.1 ml/kg, 0.5 M solusyon) olup, kontrast madde dilüe edilmeden verilmeli ve takiben fizyolojik serum yapılmalıdır (25). Hepatobiliyer sistemin göntülenmesi için en uygun zaman enjeksiyondan sonraki 60-120. Dakikalar arasıdır. Fonksiyon gören hepatositler tarafından tutulmasıyla diğer Gadolinium şelatlarından ayrılır. Farmakokinetik özellikleri diğer gadolinium şelatlarıyla aynıdır. Kontrast madde enjeksiyonundan sonra karaciğerde sinyal artışına neden olur. Gerek süperparamagnetik gerekse paramagnetik MR kontrast maddeler fokal karaciğer lezyonlarının benign-malign ayrımını yapmada ve yapısı hakkında bilgi edinmede yararlı ve MR incelemesinin değerini daha da arttıran kimyasal maddeler olarak tüm dünyada kabul görmektedir (8). Yapılan çalışmalarda karaciğer tümörlerinin saptanma ve karakterize edilmesinde yararlı olduğu gösterilmiştir.(25) Gd-BOPTA, güvenlik profili erişkinlerde oldukçaiyidir, ancak güvenlik ve etkinliği 18 yaş altındaki populasyonda ortaya konulmadığı icin genç hastalarda endike değildir (25).

17 2.1.2.3.3.3.Gadolinium-ethoxzbenzyldıethlene-trıamıne-pentaacetıcacid(Gd-EOB- DTPA), (Eovist ) Noniyonik, suda çözünen, karaciğere spesifik paramagnetik kontrast maddelerden birisidir. Ülkemizde bulunmamaktadır (8). %42-51 i böbrek yoluyla, %43-53 u biliyer sistem tarafından atılır ve %2-4 u enterohepatik dolaşıma girer. Bu ajanın yüksek protein bağlanma oranı (yaklaşık %10) nedeniyle plazmadaki T1-relaksivitesi Gd- DTPA ya göre daha yüksektir. Ayrıca biliyer sistemden atılımı Gd-BOPTA ya göre daha yüksek olduğundan kontrastlı MR kolanjiyografi yapmak da mümkündür. Karaciğer görüntülenmesinde önerilen doz 0.025 mmol/kg dır (0.1 ml/kg, 0.25 M solusyon)(25). Hepatobiliyer sistem için optimal görüntüler, kontrast madde enjeksiyonundan 15-20 dakika sonra elde edilir. Gadoksetik asit disodyumun (Gd- EOB-DTPA) nın bolus şeklinde enjeksiyonu sırasında kan basıncı, kalp hızı gibi vital bulgularda belirgin değişiklikler olmamaktadır. Bu nedenle karaciğer lezyonlarının görüntülenmesinde güvenle kullanılmaktadır (8). Gd-EOB-DTPA insanlardaki güvenlik profili ile ilgili 162 hasta üzerinde yapılan çok merkezli çalışmada, hastaların %7 sinde minor yan etkiler rapor edilmiş olup ilaçla ilişkili ciddi yan etki saptanmamıştır (25). 2.1.3.Kontrast Maddelerin Kimyasal Yapıları Klinikte kullandığımız kontrast maddelerde iyot atomlarını taşıyan çatı bir benzen halkasıdır (3). Kontrast maddelerde benzen halkasına 3 iyot atomu bağlıdır. Kimyasal yapıyı tamamlayan diger yan zincirler ve aminler iyot atomunun bağlanması için gereklidir. Bu yan zincirler molekülün suda eriyebilirliğini, akıcılığını, dağılımını, atılımını ve ortaya çıkan toksik etkilerin düzeyini belirler (2,20). Şekil 2.2. Benzen halkasının açık kimyasal formülü (2)

18 Bu halkanın 1 no lu C atomuna bir karboksil grubu (-COOH) gelerek benzoik asidi oluşturur (3). Bu asit grubu kontrast madde yapısı için çok önemlidir, çünkü buna tuz ya da amid bağlanır ki bu da suda eriyebilirliği sağlar (2). Halkanın 2, 4, 6 no lu C atomlarına birer iyot (=I) getirilerek triiyodobenzoik asid ortaya çıkar (3). Şekil 2.3. Benzoik asid ve tri-iyodo benzoik asid(2) Triiyodobenzoik asidin 3 ve 5. pozisyonlarındaki karbon atomlarına baglanan yan zincirler toksitenin azalmasından ve lipofilik özellik kazanılmasından sorumludur. Buna ek olarak 5. pozisyondaki yan zincir, oluşan kimyasal (kontrast olusturan) maddenin eliminasyonunda da rol alır. (Şekil) (2). Kullanımdaki markalar arasındakiayrılıklar bu R3 ve R5 bileşenlerindeki küçük değişiklillerden oluşur (3). Şekil 2.4. Tri-iyodo benzoik asid (2) Bu yapının suda erir hale getirilebilmesi için bu asidin sodyum ya da meglumin tuzları oluşturulur. Halkanın 1 no lu karbon atomuna bağlı karboksil grubundaki (=COOH) H atomunun yerine bir sodyum ya da bir meglumin molekülü geçerek amidotrizoikasidin

19 sodyum ya da meglumin tuzları oluşur ve bu tuzlar suda erirler. Sözü edilen bu kontrast madde bir iyon bağlantısından oluştuğundan, bu tür kontrast maddelere iyonik kontrast maddeler denir (3). İyonik molekül bir çözücü içerisinde pozitif yüklü anyon ve negatif yüklü katyon seklinde iyonlara ayrılabilen yapıdır. İyonik olmayan molekül ise çözücü içerisinde degisiklik göstermeksizin tek bir molekül olarak kalır (2). 2.1.3.1.İyonik ve İyonik olmayan Molekül İyonik bağlantısı olan bir tuzun erimesi halinde o eriyikte negatif elektrik yüklü(anyon) ve pozitif elektrik yüklü (katyon) iyonlar meydana çıkar (3). Şekil 2.5. Iyonik molekülün anyon ve katyon seklinde ayrımının sematik gösterimi (2) Bir kontrast maddenin suda çözülmesinde elektriksel yüklü parçacıklar ortaya çıkmıyorsa, buna iyonik olmayan (non iyonik) kontrast madde denir. Eriyik içinde ayrışmazlar ve eriyik içindeki parçacıklar elektriksel yönden yüksüzdürler (3). Şekil 2.6. Iyonik olmayan molekülün şematik gösterimi(2) 2.1.3.2. Monomerik ve Dimerik Molekül Molekül tek benzen halkasından olusuyorsa monomerik, iki benzen halkasıiçeriyorsa dimerik yapıdan söz edilir. Dimerik yapı, iki benzen halkasının 3. ve 5.pozisyonundaki C atomları düzeyinden birlesmesi ile ortaya çıkar (2).

20 Şekil 2.7. Monomer ve dimer yapının şematik gösterimi(2) 2.1.3.3. Kontrast Maddelerin iyonik/iyonik olmayan ve Monomer/Dimer Olarak Sınıflandırılması Yukarıda tanımlamalarını yaptıgımız kimyasal yapılara göre kontrast maddeleri tasnif edebiliriz. Tri-iyodo benzoik asid temel alınarak ondan türetilen kontrast maddeler iyonik/iyonik olmayan, monomer/dimer gibi alt gruplarda incelenebilir (2).

21 İyonik monomer: İyonik dimer: Mono-iyonik dimer di-iyonik dimer İyonik olmayan: Monomer dimer Şekil 2.8. Iyonik monomer/dimer ve iyonik olmayan monomer/dimer yapı (2)

22 2.1.4.Kontrast Maddelerin Kullanım Alanları Radyokontrast madde kullanımı gün geçtikçe yaygınlaşmaktadır (12). Kontrast maddeler, görüntüleme yöntemlerinin ayrılmaz bir parçası olmuştur. Bugün için belli başlı birkaç endikasyon dışında bilgisayarlı tomografi incelemelerinde, intravenöz pyelografide, anjiografide oldukça sık olarak kullanılmaktadır (2). Belirli organlar için belirli kontrast maddelerin kullanılması radyolojide temel ilkedir (28). Kontrast maddelerin kullanım alanları; Anjiografi, İntravenöz ürografi(ivu), İntravenöz pyelografi(ivp), Bilgisayarlı tomografi (BT), Miyelografi, Girişimsel teknikler (21), Oral kolesistografi, MRG, US (16), Sistografi, Artrografi, Retrograd pyelografi (1) şeklinde sayılabilir. 2.1.5.Kontrast Madde Uygulamada Risk Faktörleri Bilindiği üzere Radyolojide kullanılan iyotlu KM ler pek çok yan etkilere sahiptir. Yan etkiler, risk faktörleri mevcut olan hasta gruplarında daha fazla ortaya çıkmaktadır (6) Konvansiyonel yüksek osmolariteli maddeler, düşük osmolariteli non-iyonik maddelere göre daha risklidir. Kontrast maddenin intravenöz yoldan verilmesi reaksiyon gelişmesi açısından en riskli yoldur. İntraarteriel yol buna göre daha az risklidir. Vücut boşluklarına enjeksiyon ise en az riskli olanıdır. Gergin hastalarda reaksiyon oluşma riski daha fazladır (1).Uygulamada risk faktörleri aşağıdaki gibidir: Akciğer hastalıkları, solunum yetmezliği, pulmoner HT, pulmoner emboli varlığında tepkime riski artar. Hipertirodi olguları Yeni geçirilmiş serebrovasküler yıkım, konvülsüyonlarda Daimi ilaç kullanımı da çeşitli nedenlerle artmış risk oluştururlar (3) Önceden kontrast madde allerjisi olanlar Astım gibi allerjik hastalığı olanlar; risk 4 kat daha fazladır. Kalp-damar hastalığı olanlar Böbrek hastalığı olanlar Çocuklar (<1 yaş)ve yaşlılarda (>60 yaş) ölümcül reaksiyon oluşma riskidaha fazladır.

23 Renal fonksiyon bozukluğu Diyabet Kan hastalıkları (orak hücreli anemi) Anksiyete Sıvı kayıpları(1) 2.1.6.Kontrast Madde Reaksiyonları Kontrast maddelerin uygulandıktan sonra tanı için oldukça fazla olan katkılarının yanı sıra, maalesef vücutta istenmeyen etkileri de gözlenebilmektedir. kullanıma girmesinden bu yana, istenmeyen etkilerinin görülme sıklığı yıllar içinde azalmıştır. Bu etkilerden büyük kısmı tedavi gerektirmez ve minör reaksiyonlar olarak adlandırılır (2). Bu etkilerin kullanılan kontrast maddenin yüksek osmolalitesi sonucu olduğu düşünülmektedir. Bettman ve Morris bu yan etkilerin osmolalitesi düşük olan maddeler kullanılarak azaltılabileceğini ileri sürmektedir (5). Yan etkiler, risk faktörleri mevcut olan hasta gruplarında daha fazla ortaya çıkmaktadır (6). Hastaneye geliş veya yatış sebebini oluşturan asıl şikayet üzerine yoğunlaşan hastanın hekimi, tetkik amacıyla verilen bu ilaçlara yönelik risk faktörlerinden habersiz ise hasta tedavi kurumundan zarar görerek ayrılabilir. Bu bakımdan, iyotlu KM lerin risklerine yönelik alınacak tedbirlerin etkinliği sağlık hizmetlerinde kalitenin bir göstergesi sayılabilir (6). Bir reaksiyon olduğunda, hastaya en büyük zarar, reaksiyonun kendinden çok, bu konuda tecrübesiz olan tıbbi personelin oluşturduğu panikten dolayıdır (29). Hafif-orta derecede meydana gelen alerjik reaksiyonlar ile yaklaşık %9 oranında karşılaşılır iken, ciddi reaksiyonların meydana gelme olasılığı % 0.15-%0.7 dir (10,12,19). Kontrast madde reaksiyonları fizyopatolojisine göre; Kemotoksik reaksiyonlar ve anaflaktoid (allerjik) reaksiyonlar olarak ikiye ayrılır. Şiddetine göre ise; Hafif, orta ve şiddetli reaksiyonlar olmak üzere 3 e ayrılır (1). İyotlu KM ye bağlı istenmeyen reaksiyonlarla ilgili onlarca çalışma olmasına rağmen, oluşum mekanizmasını tam olarak açıklayan bir bilgi henüz mevcut değildir ve mevcut tüm açıklamalar hipotezden öteye gitmemektedir (30). 2.1.6.1.Kemotoksik Reaksiyonlar Kemotoksik tepkimeler kontrast maddenin fizikokimyasal etkilerine bağlıdır ve kontrast maddenin dağıldığı damar ve dokular içinde geliştirdiği spesifik farmakolojik etkiler

24 nedeniyle ortaya çıkar (3). KM nin osmolaritesi, konsantrasyonu, dozu, enjeksiyon yeri ve hızı ile ilişkilidir (1). Kemotoksik tepkimeler şöyledir (1, 3): Endotel yıkımı Kan beyin bariyeri yıkımı Tromboz ve tromboflebit tehlikesi Pulmoner hipertansiyon Vazodilatasyon ve hipotansiyon Hipervolemi Diürez Enjeksiyon sırasında ağrı Kola hatta tüm vücuda yayılan ısı hissi Kardiak depresyon ve bradikardi (İyonik kontrast madde kullanımına bağlı iyonların kalbin elektriksel dengesini bozmasına bağlı) Nörolojik yan etkiler (Epileptiform şikayetler) Renal yıkım Eritrositlerde küçülme ve sertleşme 2.1.6.2.Alerjik (Anaflaktoid) Reaksiyonlar Anaflaktoid reaksiyon,çeşitli enzimlerle, mast hücrelerinden açığa çıkan histamin ve trombositlerden açığa çıkan serotonin etkileşmesi sonucu oluşmaktadır (20). Aniden ortaya çıkan, dozdan bağımsız ve konsantrasyon ile ilişkişi olmayan, önceden tahmin edilemeyen etkilerdir (2). Test dozunda bile görülebilir. Sistemik belirtileri vardır ve her tekrarda ortaya çıkabilir (1). Bu tip kontrast madde reaksiyonları 20-50 yaş arasında daha sık görülür. Tepkimeler iyonik kontrast maddelerde, iyonik olmayanlardan daha fazladır ancak ölümlerin sıklığı hemen hemen aynıdır (3). Anaflaktik reaksiyonlar daha abartılıdır. KM'nin uygulanmasından hemen sonra ya da birkaç dakika sonra gelişen ve çoğunlukla ölümle sonlanan şoka benzer (anaflaktik şok) bir tablodur. Ciddi allerjiye bağlı ölüm oranı iyonik ve non-iyonik KM de hemen hemen eşittir (1).

25 Alerjik tepkimeler ortaya çıkış sürelerine göre 4 tipe ayrılır (3): TipI Alerjik Tepkimeler:Kontrast maddenin verilmesini takiben 1 saat içerisindegelişir. Oluşan tepkimeler IgE aracılı gelişir ve mast hücrelerinden histamin,triptaz gibi mediatörlerin hemen salınmasıyla, H1 ve H2 reseptörleri üzerinden etkileriortaya çıkar.. Tip II Alerjik Tepkimeler: Kontrast maddenin uygulanmasından 6-12 saat içerisinde ortaya çıkan durumları içerir. Oluşan tepkimelerden yine IgE sorumlu tutulmaktadır.tip II reaksiyonlar astım, anjioödem ve şok tablosu gibi çok ciddi olayları içerdiğinden bu tip, çoğu yazar tarafından en ciddi problem olarak ifade edilmektedir. Tip III Alerjik Tepkimeler: Serum hastalığı tipi olarak da adlandırılan tip III alerjik tepkimeler, İV kontrast madde uygulamasının 24-48 saat sonrasında gelişmektedir.bu tepkimeler özellikle iyonik olmayan dimerik kontrast madde kullanımıyla ortaya çıkmakta olup, IgG immün kompleks tepkimesi sorumlu tutulmaktadır.. TipIV Alerjik Tepkimeler: İntravenöz kontrast madde uygulamasından, maksimum 72 saat sonra ortaya çıkan tepkimeleri kapsayan tip IV alerjik reaksiyonlar, gecikmiş tip hipersensitivite (aşırı duyarlılık) tepkimeleri olarak da tanımlanmaktadır. Örnek olarak kontakt dermatit verilebilir. Kontrast madde reaksiyonları şiddetlerine göre 3 e ayrılır(tablo6): a.hafif Reaksiyonlar: Genellikle tedavi gerektirmeyen ve incelemeyi etkilemeyen hafif ve geçici yakınmalardır. İyileşme hızlıdır ve tedavi gerektirmez (1). Bulantı, kusma,terleme, öksürük,kaşıntı, döküntü,ürtiker,sıcaklık(ısı), Solukluk, Burun tıkanıklığı, Baş ağrısı,şişlik, Flushing: göz, yüz, Baş dönmesi., Üşüme. Anksiyete bu tip reaksiyonlardır (2, 31, 32). b.orta Reaksiyonlar: Medikal tedavi gerektiren ve incelemeyi geciktirebilen reaksiyonlardır. Bunlar acil tedavi gerektirir. Tedaviye cevap hızlıdır (1). Taşikardi, bradikardi, hipotansiyon, hipertansiyon, bronkospazm, pulmoner ödem, laringeal ödem (1,2, 31,32) göğüs ve karın ağrısı, yaygın cilt döküntüsü (ürtiker) gibi etkilerdir (1). c.şiddetli Reaksiyonlar: Yaşamı tehdit eden şiddetli semptomlardır (31). Acil medikal tedavi gerektiren ve hastada sekel bırakabilen veya ölümcül olabilen bir komplikasyondur. %0.1 oranında görülür (1). Laringeal ödem, konvülsüyonlar, yanıtsızlık, ağır hipotansiyon, kardiyopulmoner arrest, aritmi, Şok, akut böbrek