TALASEMİ VE HEMOGLOBİNOPATİLER Lefkoşa Devlet Hastanesi, KKTC - Hematoloji Uzmanı drdilekyaz@hotmail.com TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK Uz. Dr.Dilek Yazman Talasemi majör, homozigot veya çifte heterozigot beta talasemi hastaları için kullanılan bir terminolojidir. Klinik olarak talasemi majörlü bir hasta olmak demek ise kan transfüzyonuna bağımlı olmak anlamına gelir. Otozomal resesif geçen bu hastalık sonucunda, beta globin zincirlerinin eksik üretilmesi, hiç üretilmemesi ve nonalfa/alfa globin zincir sentez oranının; transfüzyon almamış, yenidoğanda ve fetusta (korion villus sentezi veya amniosentez ile bulunan) 0.02 den küçük olması demektir. Bu oran 2 hastalıklı beta globin allelinin varlığında beta globin zincirinin yeterince üretilemeyip alfa zincirlerinin oransal olarak baskın hale geçmesini yansıtır. Globin zincir sentezindeki bu dengesizlik, beta genindeki mutasyon ile ilgili olarak değişiklik gösterir. β 0 etkilenen allelde hiç β zinciri üretilmediğini, β + %10 civarında β zinciri üretimi olduğunu, β ++ ise β globin zinciri üretimindeki azalmanın çok sınırlı olduğunu gösterir. Serbest alfa globin zinciri üretimindeki görece fazlalık klinik değişikliklerin temelini oluşturur (Tablo 1) (1). Bu yolak içinde hastada ilk oluşan patolojilerden, temelde α zincirinin hücrelerde birikme etkisi ve eritrositlerdeki hemoglobin eksikliğinin yol açtığı kronik hemolitik anemi sorumludur. Ancak bu patolojilere sonradan, hastaların ikinci dekaddaki sorunlarının başlıcalarından sorumlu olan demir birikimi eklenir. Demir, kan transfüzyonları ile, gastrointestinal sistemden emilim, hemoliz ve inefektif eritropoezis ile demirin açığa çıkması ile vücutta birikir. Bu son komplikasyonlar, birçok organda biriken demirin yol açtığı organ hasarlanması ve işlev kayıpları ile ilgilidir. 1980 lerden sonra giderek yaygınlaşan demir şelasyon tedavisi ve düzenli kan transfüzyon tedavileri ile hastaların yaşam sürelerinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. 1960 larda doğan hastaların sadece %40 ı 25 yaşına kadar yaşarken, standard tedavilerin ve daha iyi monitorizasyonun etkisi ile 1970 li yllarda doğan hastalarda bu oran %96 ya ulaşmıştır(2). Bu belirgin ilerlemeye rağmen, kalpte demir birikimi halen ölümlerin %70 inden sorumludur (3). 95
Uz. Dr. Dilek YAZMAN Tablo 1: Alfa globin zincir fazlalığının etkileri Aşırı serbest globin zinciri Eritrosit içi birikim Eritrosit membran hasarı Eritrositlerde Hemoliz Kemik iliğinde inefektif eritropoez ANEMİ Eritropoetin üretimi artması Demir emilimi artması Kan transfüzyonu Kemik iliği genişlemesi Demir yüklenmesi İskelet değişiklikleri ve Hipermetabolik durum Kardiyak ölüm 96
TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK Demir birikimi, yer aldığı dokularla ilgili akut ve kronik patolojik süreçlere yol açar. Talasemide bu süreçler: 1. Demirin kendisinin yarattığı etki: Retküloendotelyal sistemde depolanma sınırını aştıktan sonra parankimal hücrelerde depolanmaya başlaması ile olur (4). Bu parankimal depolanmanın ilk olarak vücudun en büyük demir deposu olan karaciğerde başlayıp, belli bir yüklenme sonrasında diğer endokrin parankimal organlar ve myokard hücrelerinde devam ettiği varsayılırdı. Ancak dokulardaki birikimin belli bir sırayı izlemediği ve homojen bir tutulum da göstermediği bugünkü bilgilerimiz arasındadır. Magnetik rezonans (MR) görüntüleme yöntemi ile yapılan çalışmalar miyokard ve karaciğer demir birikimi arasında T2* yöntemi ile bir ilişki kuramamıştır (5). 2. Demirin serbest radikal oluşumuna yol açan tepkimelerde yer alması: Demirin +2 ve +3 değerleri arasında yükseltgenip indirgenme özelliği onu pekçok biyokimyasal reaksiyonda elektron transferi yapan ideal atom olma özelliğini sağlar. Bu özelliği sayesinde oksijen taşıma dışında enzim sistemlerinin çalışmasında vazgeçilmez olmasına yol açar (6). Bu tepkimelerde ortaya çıkan serbest radikallerin sonucunda endotel disfonksiyonu, akut organ disfonksiyonu ortaya çıkar. Bunun en gürültülü şekilde gözlendiği organ kalptir. Tedavi edilmemiş talasemide klinik değişiklikler: Talasemi majörlü bebekler yaşamlarının ilk aylarında asemptomaktiktirler ve bu, doğumda ana hemoglobinin HbF olmasından kaynaklanmaktadır. 4-6 ay civarında ise fizyolojik HbF HbA dönüşümü gerçekleşir, HbA baskın duruma geçer. Bu nedenle bu dönemden sonra semptomlar başlar. Klinik olarak yetersiz beslenme, solukluk, büyüme gecikmesi, sık enfeksiyon geçirme baş gösterir. Etkin kan transfüzyonu tedavisi başlanmadığı durumda hemoglobin 2 gr/dl e dek düşebilir (7), progresif anemi ve metabolik stres kalp yetmezliği ve ölüme götürür. İnefektif eritropoez, anemiyi kompanze etme çabası gösteren kemik iliğini sürekli genişletir ve bunun sonucu kemik ekspansiyonu-incelmesi ve deformitelerinin oluşmasıdır. Belirgin talasemik (mongoloid) yüz görünümü, ve diğer kemik değişiklikleri oluşur. Osteoporoza yol açan diğer faktörler düşük hemoglobin düzeyleri, hipogonadizm, folat eksikliği, hipoparatiroidi, hipotiroidi, demir yükü, desferoksamin ile terapötik indeksi aşan yoğun tedavilerdir (8). Ayrıca ekstramedüller hematopoez aneminin kompanzasyon mekanizması olarak çeşitli organomegalilere yol açar. Hepatomegali, splenomegali oluşur. Masif splenomegali inguinale dek iner, hem abdominal rahatsızlık ve bombe karın görüntüsüne hem de işlevsel olarak hipersplenizme yol açar. Hipersplenizm daha derin anemi, pansitopeni, ve enfeksiyonlara yatkınlığı artırır. Tedavisiz çocuklar 5 yaşından önce kalp yetmezliği ve enfeksiyonlardan kaybedilirler. Günümüzde standart tedavi; yaşam boyu 3-4 haftada bir verilen kan transfüzyonları ile pretransfüzyonel hemoglobinin 9.5-10 gr/dl dolayında tutulması (9), bununla paralel olacak şekilde serum ferritininin 1000 ng/ml i geçmesi ile düzenli demir şelasyon 97
Uz. Dr. Dilek YAZMAN tedavilerinin uygulanmasıdır. Ayrıca kan transfüzyonu ile bulaş olabilen hepatitis B virusuna karşı etkin bağışıklama, enfeksiyonlara yatkınlık olması veya bazı hastaların splenektomili olması nedeniyle koruma sağlamak için pnömokok, influenza ve grip aşılarının düzenli uygulanmasıdır. Bu tedavilerle, anemi düzeltilir, normal büyüme, gelişme ve aktivite sağlanır, intramedüller ekspansiyonun önlenmesi ile kemik deformiteleri engellenir, ekstramedüller hematopoezise gerek kalmaması nedeni ile hepatomegali, splenomegali ve böylelikle hipersplenizm ve sık geçirilen enfeksiyonlar engellenir. Standart tedavi gören hastalarda beklenen klinik durumlar: Düzenli kan transfüzyonunun sağladığı yaşamsal yarar yanında uzun dönemde ortaya çıkacak olan en önemli yan etkisi, kanın içeriğindeki demirin organlarda birikimi ile oluşacak klinik patolojilerdir. Düzenli transfüzyon talasemik hasta için günde 0.3-0.6 mg/kg/gün demir birikimi demektir. Demir birikiminin toksik etkisi kendini en çok kalp, karaciğer ve endokrin organlarda (hipofiz, tiroid, pankreas, gonadlar) gösterir. Etkin şelasyon tedavisi düzenlenemediği durumda hasta 20 li yaşlarda kalp yetmezliği ve aritmiler yüzünden kaybedilir. Endokrin organlarla ilgili kısa boy (hipofizden büyüme hormonu salınımına bağlı), diabetes mellitus (pankreasa bağlı), hipogonadotropik hipogonadism (primer/sekonder amenore, prepubertal vücut yapısı), hipotiroidi, hipoparatiroidi, ve multifaktöryel olarak osteoporoz (10) gibi komplikasyonlar oluşur. Karaciğerde demir birikimi ve buna eklenen hepatitis B, C siroza dek ilerleyebilir. Tüm bu komplikasyonlar, transfüzyon ve şelasyon tedavisini etkin bir şekilde uygulayabilen talasemi hastalarında görülmemektedir. Tedaviye uyum sorunu olan veya tedaviye ulaşamayacak durumda olan hastalarda bu komplikasyonları görmekteyiz. Kan transfüzyonunun demir birikimi dışında enfeksiyon ajanlarını bulaştırma, immunolojik ve nonimmunolojik transfüzyon reaksiyonlarına yol açması başka bölümlerde ele alınacağından burada üzerinde durulmayacaktır. Kronik hemoliz ve hiperürisemi safra taşları, trombotik süreçler ve sekonder gut hastalığına zemin hazırlar. Talasemi majör hastasının en önemli klinik durumlarından biri de psikolojik olarak yaşadığı sorunlardır. Bu sorunlarla uzman düzeyinde başa çıkılmaya çalışılmalıdır. Bu sorunlar, yaşam boyu kan transfüzyonu, şelasyon tedavilerini uygulamak zorunda olan kronik hastalığın psikolojisidir ve başa çıkılması güçtür. Bu hastaların sosyal ve çalışma hayatına uyumları için çocuk yaştan başlayarak çaba gösterilmesi ve doğru yolun izlenmesi için uzman psikolog desteği hem aile hem de hasta için gereklidir (1). Sonuç olarak talasemi majörde bugün iyi standartlara ulaşan klasik tedavi yöntemleri, şu andan itibaren talasemi hastalarını normal yaşam sürebilecek kronik hastalık sınıfına sokmaktadır. Klinisyenler için hedef, kök hücre naklinin uygulanamayacağı hastalarda bu standartların uygulanması için uğraşmanın yanında demir şelasyon yöntemlerinin geliştirilmesi için çaba harcamak olmalıdır. 98
TALASEMİ MAJÖRDE KLİNİK Kaynaklar: 1. Guidelines for the clinical management of thalassaemia. Thalassaemia international federation. April 2000. 2. Borgna-Pignatti et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004;89(10):1187-1193. 3. Borgna-Pignatti et al. Survival and disease complications in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci 1998;850:227-231. 4. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. NEJM 1999;341:1986-1995 5. Anderson LJ et al. Cardiovascular T2 star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of the myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22(23): 2171-2179. 6. Aydınok Y. Talasemide demir yükü. 1.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu. 22-26 Nisan 2000. 7. Yazman D: Medikal tedavi, cilt 1,bölüm 96, s 875-879, Antıp Yayınevi, 2003 8. Vergin Canan. Talasemili hastalara multidisipliner yaklaşım. 3.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu ve Avrupa Transfüzyon Tıbbı Okulu. 20-25 Nisan 2004. 9. Cazzola M et al. A moderate transfusion regimen may reduce iron loading in beta-thalassaemia major without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion 1997;37(2):135-40. 10. Canatan D. Talasemide iskelet sorunları. 1.Uluslararası Talasemi Yaz Okulu. 22-26 Nisan 2000. 99