Talasemi Majorlu Hastalarda Kök Hücre Nakli Sonrası Şelasyon

Transkript

1 Talasemi Majorlu Hastalarda Kök Hücre Nakli Sonrası Şelasyon M.Akif Yeşilipek Antalya ve Göztepe Medicalpark Hastaneleri

2 Beta Talasemi Major * En sık rastlanan tek gen hastalığıdır, * Akdeniz ülkelerinde > hasta, * WHO göre >180 milyon taşıyıcı var, * Türkiye de taşıyıcılık %2, Antalya da >%10 * hemoglobinopatili doğum % 83 orak hücre % 17 talasemi = yeni doğum/yıl Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008;86:480-7.

3 Talasemi majorlu olgularda yaşam Angelucci E & Baronciani D. Haematologica 2008;93:

4 4

5 OLASILIK (%) Talasemi Majorlu olgularda yaşam süresi ve komplikasyonlar TRANSFÜZYON GECİKMİŞ-YETERSİZ PUBERTE DIABET,ENDOKRİN SORUNLAR ŞELASYON KARDİYOPATİ KARACİĞER FIBROZİS-SİROZ GENEL POPULASYON Yıllar 5

6 Talasemili olgularda bugün için tek kesin tedavi yöntemi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) 6

7 Talasemide HKHT (Tarihçe) * İlk başarılı kemik iliği transplantasyonu.14 aylık, hiç transfüzyon almamış hasta Thomas ve ark., Seattle, 1981 * Lucarelli ve ark., Pesaro, y, 150 transfüzyon almış hasta ise greft rejeksiyonu ile sonuçlandı.. Günümüzde en geniş seri, >1000 hasta

8 Talasemide HKHT Angelucci E & Baronciani D. Haematologica 2008;93:

9 9

10 10

11 11

12 12

13

14 14

15 15

16 * * Toplam 1493 olgu * 1359 (%91) olgu <18 yaş

17 17

18 18

19 19

20 Demir Yükü ve Hücre Hasarı Hücre hasarı mekanizması tam bilinmiyor İntrasellüler demir yükü serbest hidroksil radikalleri oluşturur Radikaller lizozom ve mitokondride hasar oluşturur Karaciğer ve kalpte yaşamsal tehdit oluşturan sorunlar Cabantchik, Z.I. et al LPI-labile plasma iron in iron overload. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 18: Jomova, K Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology 283:

21 Demir Yükü Transferrine bağlanmayan demir=labil plazma demiri (LPD) LPD; reaktif oksijen türleri oluşturur DNA hasarı, lipid peroksidasyonu, protein modifikasyonuna neden olur Apopitoz İnefektif eritropoez Eritroid koloni oluşumu baskılanması Hartmann, J., et al Iron overload impairs proliferation of erythroid progenitors cells (BFU-E) from patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Res. 37:

22 * Aşırı demir yükü HSCT olgularında morbidite ve mortalite nedenidir * Hazırlama tedavisi, sitotoksik kemoterapi, hücre yıkımı * Demir metabolizmasında bozulma, * Pre-transplant kan transfüzyonları, Talasemi majorlu olgularda bunlara ek olarak transfüzyonlar sonucu oluşan demir birikimi ve doku-organ hasarları söz konusudur. 22

23

24 24

25 AKDENİZ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESi PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ BİLİM DALI KİT Hazırlık Laboratuvar Testleri Kök Hücre Transplantasyonu Öncesi Hazırlık Tetkikleri ~ >3 yaş TM hastalarında karaciğer biyopsisi 25

26 Risk Sınıflaması (Pesaro) İyi şelasyon Hepatomegali Fibrozis Grup 1 (+) (-) (-) Grup 2 (+/-) (+/-) (+/-) Grup 3 (-) (+) (+) 26

27 Talasemili Olgularda Transplantasyon Sonrası İzlem 1. Kimerizm izlemi 2. Demir yükü izlemi 3. Geç yan etkiler 27

28 Transplant Sonrası Demir Yükünün İzlenmesi Angelucci E, BLOOD 2002; 100: Tx yapılmış TM olgusu 46 Olguda (%22) KC fibrozisinde progresyon Median yaş 8.7 yıl (2-17 yıl) Median izlem 64 ay ( ay) 28

29 Transplant Sonrası Demir Yükünün İzlenmesi Demir yükü ve hepatit C, hepatik fibroz ve siroz için risk faktörüdür. Birlikteliğinde risk artar. HCV (-) olgularda hepatik fibroz için sınır LIC >16 mg/g dw Angelucci E, BLOOD 2002; 100:

30 * 48 olgu HKHT sonrası demir yükü nedeniyle flebotomi programına alınıyor, * 14 ara ile 6 mg/kg kan alınıyor, 2-7 yıl izlem, * Serum ferritin, KC demir yükü, ALT ve AST değerlerinde belirgin azalma gözleniyor, * Ancak Hb düşüklüğü ve uygun damar yolu önemli bir sorun, 30

31 *11-25 yaş arası 6 talasemi majör tanılı hasta, Tx öncesi/sonrası S, * KC biyopsisi Ishak skorlaması, * Şelasyon ve anti viral tedavi, * 4 olguda demir atılımında tam cevap, * 5 olguda ALT/AST azaldı ve normal sınırlara indi, * Kontrol KC biyopsisi; tüm olgularda S bulgularında düzelme (+), * Sonuç: KİT ile kür olan TM olgularında etkili şelasyon ile S geri dönebilir. 31

32 Muretto P, Angelucci E,Lucarelli G Ann Intern Med 2002; 136:

35 35

36 36

37 37

38 Çalışmanın amacı Bu Faz II, prospektif, çok merkezli çalışmanın amacı beta talasemi majörlu olgularda transplant sonrası dönemde 20 mg/kg/gün doza kadar çıkılarak Deferasirox un güvenlik ve etkinliğini araştırmaktır. 38

39 Birincil hedefler; HKHN yapılmış demir yükü olan beta talasemi majorlu olgularda 12 aylık deferasirox tedavisi süresinde, renal, hepatik, biyokimyasal ve hematolojik yan etkilerin sıklık, tip ve şiddetini belirlemektir. İkincil hedefler; Serum ferritin, karaciğer ve kalp demir yoğunluğunda başlangıç ve 12 aylık tedavi sonrası değişimi değerlendirmek, 28 ve 52. haftalarda serum ferritin değerleri 500 μg/l altına inen hasta yüzdesini belirlemek. 39

40 Çalışma Planı Deferasirox 10 mg/kg/gün dozda başlanacak, 3 aylık aralar ile 5 mg/kg artırılarak 20 mg/kg/gün doza çıkılacak, Çalışma süresi 12 ay, Her 28 günde bir hasta değerlendirilecek, Hedeflenen hasta sayısı 30 olgudur. 40

41 Dahil olma kriterleri Talasemi majör tanısı ile HKHN uygulanmış ve nakil sonrası 6-24 ay geçmiş olmalı, Yaş >2 ve <18 olmalı, Herhangi bir şelasyon preparatı veya flebotomi uygulanmamış olmalı, İmmünosuressif ilaçların en az 3 ay öncesinde kesilmiş olmalı, Serum ferritini >1000 µgr/l veya T2*kardiyak MRI <20 ms veya karaciğer demir yoğunluğu R2* MRI ile 5 mg/g kuru ağırlık olmalı, Çocuğun yasal ebeveyninden onam alınmış olmalı. 41

42 Dışlama kriterleri Transfüzyona bağımlı hastalar, Ağır kardiyak fonksiyon bozuklukları olan hastalar, GVHD gibi ciddi bir HKHN komplikasyonu olan olgular, Beraberinde ciddi hastalık olması (ör: Ca, AIDS, v.b.), Başka bir şelatör veya flebotomi uygulanan hastalar, Proteinüri, kreatin klerensinin <60 ml/min olması, Serum kreatininin yüksek, ALT nin 3 kat dan fazla yüksek olması, Aktif hepatit, siroz, gebelik, emzirme, 42

43

44 Tedavinin sonlandırılması 12 aylık süre sonunda veya, Serum ferritin <500 µgr/l olması, 44

45 Number of the patients (%) Yaş özellikleri 30,0% 25,0% 20,0% 6 22,2% 8 29,6% 4 14,8% 5 18,5% Male Female Median Yaş 9,07 (3-16 yaş) 15,0% 10,0% 2 7,4% 2 7,4% 5,0% 0,0% 2-7 >7-12 >12 Age range 45

46 Serum Ferritin Value Serum Ferritin (ng/ml) Serum Ferritin (ng/ml) (Median) , ,5 1153, ,4 845,3 P< Haftada SF<500µgr/L inen 9 olgu (%33.3) Visits 46

47 Hemoglobin Value Hemoglobin (g/dl) 12,2 Hemoglobin (g/dl) (Median) 12 11,8 11,6 11,4 11, ,8 10,6 Visits 47

48 Number of the patients (%) T2* T2*MRI (Cardiac MRI) N Mean SD Minimum Maximum Percentile25 Percentile75 Median S1 (Week 0) FE (Week 52) T2*MRI Range Screening 1 Final Evaluation (Week 52) Frequency Valid Percent < 20 msec 2 7,4 20 msec 25 92,6 Total ,0 < 20 msec 1 4,2 20 msec 23 95,8 Total ,0 P< Screening 1 Final Evaluation (Week 52) 92,6 95, ,4 4,2 0 < 20 msec 20 msec T2*MRI Range 48

49 Number of the patients (%) LIC (mg Fe/g dw) R2*MRI (Liver MRI) R2*MRI Range Screening 1 (Week 0) Final Evaluation (Week 52) N Mean SD Minimum Maximum Percentile25 Percentile75 Median S1 (Week 0) FE (Week 52) Frequency Valid Percent 5 mg/g dry weight < 5 mg/g dry weight Total mg/g dry weight < 5 mg/g dry weight Total P< , mg/g dry weight R2*MRI Range 14,8 Screening 1 Final Evaluation (Week 52) < 5 mg/g dry weight 64 49

50 ALT Vlaue ALT 75 ALT (IU/L) (Median) , , Visits 50

51 AST Vlaue AST 75 AST (IU/L) (Median) , , , Visits 51

52 BUN Value BUN 20 BUN (mg/dl) (Median) ,2 11,5 11,9 11,3 11,3 11,2 11,4 11,3 12,35 12,25 13,6 13,45 12,75 12,5 12,95 13,6 12,7 11, Visits 52

53 Serum Creatinine Value Serum Creatinine 0,9 Serum Creatinine (mg/dl) (Median) 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,37 0,36 0,39 0,39 0,37 0,40 0,41 0,39 0,43 0,46 0,45 0,44 0,50 0,45 0,44 0,46 0,44 0,41 0,3 0,2 0,1 Visits 53

54 Cystatin C Value Cystatin C (mg/l) 1 Cystatin C (mg/l) (Median) 0,9 0,8 0,7 0,72 0,69 0,76 0,74 0,7 0,74 0,77 0,78 0,77 0,83 0,78 0,76 0,8 0,78 0,79 0,81 0,78 0,75 0,6 0,5 0,4 Visits 54

55 55

56 Randomize, prospektif, DFX vs Flebotomi çalışması 2-18 yaş çocuklar, LIC >3mg/gr KA ve ferritin >500ng/ml Flebotomi 6cc/kg 14 günde bir (14 hasta) Deferasirox 10-20mg/kg/gün (12 hasta), 3 ay arayla doz 5mg/kg artırılmış Bir yıl süreyle izlenmiş DFX yan etkileri: deri döküntüsü, GİS sorunu, ALT yüksekliği Flebotomi: Damar yolu sorunu, işlem ile ilgili stress 13/14 olgu deferasiroks grubuna geçmek istemiş 56

57 Deferasiroks LIC: 12.5 Flebotomi LIC: mg/gr KA (p<0.005) 8.3mg/gr KA (p=0.05) Ferritin >1000ng/ml olgularda DFX grubunda LIC azalması : 8.1 mg/gr KA Flebotomi grubunda LIC azalması : 3.5mg/gr KA (p<0.05) Ferritin ve transferrine bağlı olmayan demir düzeylerinde de düşüş görülmüş. 57

58 Post-transplant DFX ve flebotomi demir yükünü azaltır, Deferasirox un LIC düşürme etkisi daha iyi, LIC yüksek olgularda doz yüksek tutulabilir, Deferasirox yan etki profili kabul edilebilir düzeydedir, Hastaya göre tercih yapılabilir. 58

59 Flebotomi X Deferasiroks Avantaj Dezavantaj Flebotomi Etkin Güvenli Ucuz Demiri tamamen alabilir Alınan demir ölçülebilir Tam engraftman beklenmeli LPD e etki yavaştır Hastanede yapılmalıdır Deferasiroks Etkin Güvenli LPD e hızlı etki Evde uygulanabilir Pahalı CsA ile beraber renal toksisite Düşük demir varlığında artan toksisite Flebotomi: 6cc/kg 14 gün arayla <11 yaşta Hg:<9.5 gr/dl veya sistolik KB <85-90 mmhg altında, kardiyak yetmezlik, damar sorunu ve uyumsuzlukta yapılamaz Angelucci E, Pilo F. Management of iron overload before, during, and after hematopoietic stem cell transplantation for thalassemia major. Ann N Y Acad Sci Mar;1368(1):

60 SONUÇLAR Talasemi majorlu olgularda HKHT tek küratif tedavi yöntemidir, Henüz demire bağlı organ hasarı oluşmadan erken dönemde transplantasyon yapılmalıdır, Demir yükü transplant sonrası klinik gidişi olumsuz etkiler, HKHT olgularında transplant sonrası dönemde deferasirox mg/kg dozlarda nefrotoksisite ve hepatotoksisite yönünden güvenlidir. Deferasirox mg/kg dozlar ile sistemik ve hepatik demir yükünün azaltılmasında etkilidir. 60

61 Teşekkürler 61 MP Antalya Çocuk Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi MP Göztepe Çocuk Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi

62 62

63 Çalışmaya katılan merkezler Site No Center Name 01 Akdeniz University Medical Faculty 02 Ankara University Medical Faculty 03 Gazi University Medical Faculty 04 Ege University Medical Faculty 05 Hacettepe University Medical Faculty 06 İstanbul University İstanbul Medical Faculty 07 Bahçelievler Medical Park Hospital 08 Antalya Medical Park Hospital 09 Göztepe Medical Park Hospital 63

64 Number of the patients(%) Current Status Distribution of patients (%)(N=27) 29,63 30,00 25,00 20,00 14,81 18,52 22,22 15,00 10,00 3,70 3,70 7,41 5,00 0,00 Center name 64

65

66 Talasemide HKHT Talasemide HKHT hedefi; * Ineffektif eritropoetik kemik iliğini effektif kemik iliği ile değiştirmek, * Hemolitik aneminin klinik olarak etkin ve kalıcı olarak düzeltilmesi, 66 * Transfüzyon komplikasyonları ve aşırı demir birikiminin önlenmesi.

67 Talasemide HKHT Talasemi gibi genetik hastalıklarda malignensilere göre önemli farklar var;. Tam donör kimerizmi gerekli değil,. Graft versus leukemia etkisi gerekmez,. Transfüzyonlar nedeniyle Greft atılım immünolojik aktivite artmıştır Rekürrens 67. Eritroid kompartman geniş riski yüksek