Biyoloji Bilimleri Araştırma Dergisi 2 (2): 11-15, 2009 ISSN:1308-3961, www.nobel.gen.tr Vitamin D ve Biyolojik Önemi Ebru GÖKALP ÖZKORKMAZ Ahi Evran Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Kırşehir Sorumlu Yazar Geliş Tarihi : 25 Temmuz 2009 e-posta: ebrug76@gmail.com Kabul Tarihi : 10 Eylül 2009 Özet Vitamin D kemik gelişimi ve kalsiyum homeostazı için vazgeçilmezdir. Ayrıca, kasların fonksiyonlarını yerine getirmesinde, saçların büyümesinde, immün ve stress cevapların verilmesinde, insülin ve prolaktin hormonlarının salgılanmasında, melanin sentezinde, deri ve kan hücrelerinin farklılaşmasında önem taşımaktadır. Vitamin D yetersizliği çok yaygın bir durum olup osteoporozdan kaynaklanan kırıklar, otoimmün hastalıklar gibi pek çok sağlık sorunu ile bağlantılı olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bu derlemede vitamin D nin metabolizması, hücreler ve dokular üzerindeki etkisi, genomik ve genomik olmayan etkileri ile hücre farklılaşması üzerindeki etkilerinden bahsedilecektir. Anahtar Kelimeler: 25 (OH) D, 1α,25 (OH)2D, Osteoporoz, Vitamin D Vitamin D and ts Biological Importance Abstract Vitamin D is indispensible for bone formation and calcium metabolism. Vitamin D is also important for muscle function, hair growth, immune and stres response, insulin and prolactin secretion, melanin synthesis and cellular differentiation of skin and blood cells.vitamin D insufficiency, is a very common aspect that is proved to be related with several health problems like osteoporotic fractures, autoimmune diseases. In this review the metabolism of vitamin D, the effect of this vitamin on cells, tissues and cell differentiation, the genomic and non genomic effects of the vitamin D is going to be mentioned. Keywords: 25 (OH) D, 1α,25(OH)2D, Osteoporosis, Vitamin D GİRİŞ Vitamin D önemli bir metabolit olarak kabul edilmektedir. Vitamin D ve metabolitlerinin hücre proliferasyonunu azaltarak apoptozisi düzenlediği, malignant hücre büyümesi ve çoğalmasını kontrol ettiği öne sürülmektedir. Ayrıca kemik ve kalsiyum metabolizmasına seçici olarak etki etmekte ve immün sistemin düzenlenmesinde rol almaktadır [1]. Multiple skleroz gibi bazı hastalıkların ilerlemesini yavaşlatmaktadır [2]. Vitamin D immünmodülatör rolünü antijen sunan hücreler ve T hücreleri tarafından ifade edilen vitamin D reseptörü aracılığıyla yapmaktadır [3]. Vitamin D nin Biyokimyası ve Fizyolojisi Vitamin D nin 37 metaboliti mevcut olup bunlardan en iyi bilinen iki formu Vitamin D3 (kolekalsiferol-c27h44o) ve Vitamin D2 (ergokalsiferol-c28h44o) dir [4]. Vitamin D3 üç adet çift bağa sahiptir ve erime noktası 84-85 oc dir. UV absorbsiyonu ise 265 nm de maksimumdur. Suda çözünmez [5]. Vitamin D2 ise dört adet çift bağa sahip olup kaynama noktası 121 ocdir. UV absorbsiyon ve çözünebilirlik özellikleri D3 ile aynıdır [4]. Vitamin D ısıya, ışığa ve saklama koşullarına karşı duyarlıdır. Vitamin D3 hayvansal kaynaklıdır; ultraviole ışınları yardımıyla deride sentezlenir, Vitamin D2 ise bitki ve mantarlardan elde edilir. Vitamin D yan zincirindeki farklılık nedeniyle değişik formlara sahiptir ve biyolojik olarak inaktiftir. Vitamin D nin 25 hidroksi (25(OH)D) ve 1,25 dihidroksi (1 α,25 (OH)2D) metabolitleri mevcut olup bunlardan 1α,25 dihidroksikolekalsiferol (1α,25 (OH)2D3) aktif formdur. Yapılan araştırmalar insan vücudunda vitamin D3 ün vitamin D2 ye göre çok daha etkili olduğunu göstermiştir [6, 7]. Vitamin D nin Metabolizması ve Fonksiyonları Vitamin D, derinin 290-315 nm dalga boyunda ultraviole ışınlarına maruz kalması ile sentezlenir [8]. RDA (alınması tavsiye edilen günlük doz) kişinin vücut yüzeyinin 30 dakika güneşe maruz kalması ile sağlanabilir [9]. Vitamin D3 %80 in üzerinde derinin epidermis tabakasında, %20 kadarı dermis tabakasında sentezlenir [10]. Vitamin D, safra varlığında ince bağırsaktan absorbe olur ve lenf sistemi ile dolaşıma katılır. Bu özelliği ile vitamin A ya benzerlik göstermektedir. Vitamin D deride 7-dehidrokolesterol den güneş yardımı ile sentezlenmektedir. Karaciğerde 7-dehidrokolesterol 25-hidroksivitamin D3 e, daha sonra böbrekte 1α,25 (OH)2D3 e dönüşmektedir. 1α,25 (OH)2D3 yeterli düzeye ulaştığında böbrekte 24,25 dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) oluşmakta ve daha ardından katabolize edilmektedir [4]. Vitamin D, bağırsaklar tarafından absorbe edildikten sonra karaciğer tarafından hızla alınır ve depolanır. Kanın diğer dokulara göre daha yüksek konsantrasyonda vitamin D içerdiği bilinmektedir. Yapılan çalışmalar insan dokularından en çok yağ dokuda daha sonra kas dokuda vitamin D depolandığı bildirilmiştir [5]. D vitamininin katabolizması açık değildir fakat, vitamin D ve metabolitlerinin atılımına primer olarak safra tuzları ile feçeste rastlanmıştır. İdrarda ise az miktarda bulunmuştur [4]. Vitamin D metabolitleri kanda vitamin D bağlayıcı proteine (DBP) bağlı olarak dolaşırlar. Bu protein albumine benzerdir ve 25 OHD, 1α,25 (OH)2D ile 24,25 (OH)2D ye yüksek oranda afinite gösterir. Aktif metabolit 1α,25 (OH)2D3 hücreye girer ve nükleer vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanır. Bu kompleks retinoid reseptörüyle bir heterodimer oluşturur ve ilgili gen üzerindeki vitamin D duyar-
12 E. Gökalp Özkorkmaz / BİBAD, 2 (2): 11-15, 2009 lı elemente bağlanır. Bu olayı transkripsiyon, translasyon takip eder ve kalsiyum bağlayıcı protein veya osteokalsin gibi proteinler meydana gelir. Nükleer VDR ler kas, deri, hematolenfopoietik ve sinir doku ile üreme, endokrin sistem dokularında mevcuttur. Ancak osteoklast hücrelerinde nükleer VDR bulunmadığından 1α,25 (OH)2D3 bu hücreleri indirekt veya non-genomik bir mekanizma ile etkilemektedir. Benign, hiperplastik ve malignant epitelyal ve fibroblastik dokularda da 1α,25 (OH)2D3 reseptörü mevcuttur. Birçok onkogen ürününü içeren elliden fazla proteinin 1α,25 (OH)2D3 tarafından düzenlendiği bilinmektedir [5]. 1α,25 (OH)2D3 nin aktif kalsiyum transportu üzerindeki klasik etkisi ise bağırsak hücrelerinde gerçekleşmektedir. Kalsiyum hücreye membran proteinleri yoluyla girmektedir. Bağırsak hücresinde 1α,25 (OH)2D3 vitamin D reseptörüne bağlanmakta ve kalsiyum bağlayıcı protein sentezlenmektedir, bu da hücrede aktif transportu düzenlemektedir. Kalsiyum ATP-bağımlı bir mekanizma ile ekstraselüler sıvıya geçmektedir. 1α,25 (OH)2D3 kemik, bağırsak, böbrek gibi hedef organlar üzerindeki etkisini göstermekte ve bu organlardan kana kalsiyum geçişini uyarmaktadır. 1α,25 (OH)2D3 ün üretimi paratiroid hormonu (PTH) tarafından uyarılmaktadır. PTH seviyesinin düşmesine neden olan negatif geribildirim mekanizması kalsiyum sayesinde olmaktadır. Diğer bir deyişle vitamin D, plazma membran reseptörleri ve MAP kinaz ya da siklik AMP gibi ikincil mesajcılar aracılığı ile de işlevini yerine getirmektedir [7]. Vitamin D hem hormon hem de vitamin olarak değerlendirilebilir. Vitamin D kanda insülin seviyesinin düzenlenmesinde önemli rol oynar, şeker metabolizmasını destekler. Vitamin D güçlü antiproliferatif, prodiferansiyatif, proapoptotik ve immunomodülatör etki göstermektedir [3]. 1α,25(OH)2 dihidroksikolekalsiferol kalsiyum bağlayıcı proteinin sentezini uyararak kalsiyumun bağırsak hücrelerince emilimini artırır. Serum kalsiyum seviyesini artırır, böylece kalsiyum kemiklerde depo edilir. Kemik rezorpsiyonuna neden oluyormuş gibi görünse de nihayetinde kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırmaktadır. Östrojen hormonu 1α,25(OH)2 vitamin D üzerinde etkilidir. 1α,25(OH)2 östrojen salınımı ile artar, buna bağlı olarak kalsiyum absorpsiyonu da indirekt olarak artar. Dolayısıyla östrojen hormonu vitamin D reseptör fonksiyonunun düzenlemesinde görev almaktadır denilebilir [11]. Yapılan çalışmalar vitamin D metabolitlerinin dendritik ve Th1 hücrelerinin down-regülasyonuna etki etmek suretiyle makrofaj hücrelerinin antijen sunma kapasitesini arttırdığı dolayısı ile diabetes mellitus Tip1 e karşı koruyucu özellik gösterdiğini ortaya koymuştur. Ayrıca vitamin 1α,25(OH)2 formunun ansefalomiyeliti önlediği belirlenmiştir [7]. Populasyon çalışmaları vitamin D seviyesi yüksek bireylerde diabetes mellitus tip 1 ve 2 ye yakalanma riskinin azaldığını göstermektedir [12]. 1α,25(OH)2D3 non-genomik etkisini osteoblast ve osteoklast hücrelerinde Ca+ kanallarının açılmasını sağlayarak, karaciğerde lipid metabolizmasına etki ederek, kaslarda ise pek çok yoldan göstermektedir. Vitamin D eksikliğinde kaslarda zayıflık veya miyopati izlenmektedir. Miyoblast ve iskelet kası hücre kültürleri ile yapılan çalışmalar 1α,25(OH)2D3 formunun kalsiyum taşınmasına direkt etkili olduğunu göstermiştir. 1α,25(OH)2D3 formunun kalp kası fonksiyonlarının yerine getirilebilmesi için önem taşıdığı bilinmektedir [5]. Birçok gen fonksiyonu 1α,25(OH)2D3 tarafından düzenlenmektedir. Bu genlere örnek olarak ostoekalsin, osteopontin, kalbindin, 24-hidroksilaz, karbonik anhidraz verilebilir [5,13]. Diğer taraftan, IL-2 ve IL-12 gibi inflamatuvar markerlar vitamin D metabolitleri tarafından azaltılmakta ve antiproliferatif etki göstermektedirler. Sitokinlerin etkisi ile ekstrarenal hücreler ve dokularda 25 (OH)D formu hidroksillenerek 1,25(OH)2D formuna dönüşmektedir. Bu ekstrarenal 1α,25(OH)2D3 formu hücresel farklılaşma esnasında parakrin regülasyon için önemlidir. Vitamin D etkisi ile gen ürünlerinin azalmasına örnek olarak T lenfositlerdeki γ-interferon ile böbrek ve bağırsak hücrelerindeki sitokrom B verilebilir [5]. Vitamin D T hücresi gelişimi için fizyolojik bir regülatör görevi yapmaktadır. Bu görevini Th1 hücrelerini negatif, Th2 hücrelerini ise pozitif yönde düzenleyerek yapar. Böylece Th1 ve Th2 hücreleri arasındaki denge sağlanmaktadır. T hücrelerinde, 1α,25(OH)2D3 formu T helper 1 (Th1) hücrelerinin proliferasyonunu düşürmekte ve sitokin sekresyonu azalmaktadır [14,15]. 1α,25(OH)2D3 formunun hücre döngüsünün düzenlenmesinde görev aldığı hatta G1 fazına etki ettiği düşünülmektedir. Birçok siklin ve siklin bağımlı kinaz 1α,25(OH)2D3 formuna karşı muhtemel bir cevap vermekte, transkripsiyon faktörleri de olaya dahil olmaktadır. DNA replikasyonu ve tamirinde görev yapan bir seri gen bu şekilde aktive olmaktadır [1]. Pankreasta insülin sekresyonun normal bir şekilde yapılabilmesi için 1α,25(OH)2D3 formunun gerekli olduğu ratlarda yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. 1α,25(OH)2D3 formu pankreas β hücreleri fonksiyonunu direkt etkilemektedir [5]. D vitamini analogları doku transplantasyonu sonrasında kullanıldığında dokunun vücut tarafından reddini engellemeye yardımcı olduğu, enfeksiyonlara olan yatkınlığı azalttığı ve vücut direncinin artırdığı gözlenmiş, bu vitaminin ileride potansiyel bir tedavi aracı olabileceği fikrine varılmıştır [16]. Kalsiyum alımı kan sitozolik basıncını düşürmektedir. Vitamin D3 ve kalsiyumun kısa süreli birlikte alınması tek başına kalsiyum alınmasından daha etkili olmuştur [17]. Vitamin D Kaynakları Güneş ışınları: Ultraviole ışınlarına maruz kalan yüz ve kol bölgesine ait deride 20 dakikada günlük 200 IU vitamin D sentezlenebilmektedir. Besinsel kaynaklar: Hayvansal kaynaklı besinlerden; balık yağı, tereyağı, yumurta sarısı, süt, sebzeler-
E. Gökalp Özkorkmaz / BİBAD, 2 (2): 11-15, 2009 13 den; koyu yapraklı yeşil sebzeler, mantar. İnsan sütü de 25 hidroksikolekalsiferol içermektedir. Bu durum yeni doğanlarda karaciğerin kolekalsiferolün ilk hidroksilasyonunu yapabilecek kadar gelişmemiş olmasından ileri gelir [5]. Vitamin D Eksikliği Her yedi ergin bireyden birinde vitamin D eksikliği olabileceği bildirilmiştir [18]. Vitamin D eksikliğinde erginlerde omurga, pelvis ve alt ekstremitelerde iskelet yapısında demineralizasyon (Osteomalasi) meydana gelir. En sık karşılaşılan semptomlar kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğüdür. Türk kadınları arasında yapılan çalışmalarda giyim tarzına bağlı olarak osteomalasi gelişimi gözlenmiştir [19]. Yaşla birlikte deride pek çok dermatolojik değişiklikler olduğu bilinmektedir. Deri tabakası incelmekte ve güçsüzleşmektedir. Yaşlı bireylerde genç bireylere göre derinin previtamin D3 sentezi yapabilme kapasitesi yaklaşık iki kat azalmaktadır [10]. Ayrıca yaşlı bireylerde vitamin D nin intestinal absorpsiyonu bozulmaktadır. Yaşlanma ile birlikte bağırsaktaki kalsiyum absorpsiyonu azalmaktadır. Yaşlanma sonucu böbreklerdeki 1α hidroksilaz enzim aktivitesi azalmakta bu da 1α,25(OH)2D sentezinin düşmesine, PTH hormonun artmasına neden olmaktır [11,20]. Serum 1α,25(OH)2D ve kalsiyum seviyesi düşük olduğunda PTH hormonu çok salgılanmakta, bu durum kemik hücrelerinin yıkımına ve rezorpsiyonuna neden olmaktadır [3,4]. Çocuklarda ise vitamin D eksikliği sonucu kalsiyum fosfat birikimi azalmakta bu durum kemiklerde malformasyon oluşumuna (Raşitizm) neden olmaktadır. Bu kişilerde diş gelişiminde gecikme, içe eğilmiş bacak yapısı sıklıkla görülmektedir [21]. Vitamin D eksikliği olan bireylerin ileri yaşlarda diyabetik olma sıklığının arttığı belirlenmiştir. Dolayısıyla, yüksek oranda diyabet olma riski taşıyanlarda D vitamini eksikliğinin önlenmesi önem taşımaktadır. Ancak vitamin D metabolitleri ile diyabetin önlenmesi için uzun süreli bir uygulama gerekmektedir [22]. Vitamin D eksikliğinde immün sistem etkilenmektedir. Vitamin D eksikliği otoimmün hastalıkların patojenezinde rol oynamakta, ortaya çıkma sıklıklarını artmaktadır. Yapılan çalışmalar Multiple Skleroz hastalığı ve vitamin D yetersizliği arasında bağlantı olduğunu ortaya koymuştur. Vitamin D desteği almanın MS hastalığının gelişme riskini düşürdüğüne dair sonuçlar mevcuttur [23]. Bunun yanı sıra vitamin D eksikliği görülen bireylerde Romatoid Artrit hastalığına daha sık rastlanmaktadır. Vitamin D yetersizliğinin hücresel seviyede etkisi makrofaj hücreleri üzerinde görülmekte, makrofajlar fonksiyonlarını yerine getirememektedirler. Dolayısı ile kemotaksi, fagositoz, proinflamatuvar sitokin üretimi yapılamamaktadır [14]. Şiddetli vitamin D eksikliği görülen bireylerde tüberküloz gibi enfeksiyonlara yatkınlığın arttığı bildirilmiştir [24]. Serum Vitamin D Miktarı Mevsimler ve Cinsiyete Göre Farklılık Gösterir Vitamin D ve metabolitlerinin kandaki miktarı mevsimsel değişiklikler göstermektedir [25]. Yapılan ölçümler 25(OH)D miktarında 1α,25(OH)2D formuna göre daha belirgin düşüşler olduğunu ortaya koymuştur (Şekil 1) Şekil 1. Serum 25(OH)D ve 1α,25(OH)2D miktarlarında mevsimsel değişimler [25] Şekil 2. Serum 25(OH)D ve 1α,25(OH)2D (F= dişi, M= erkek) dağılımı [25] Prematüre bebeklerde, koyu renkli deriye sahip bireylerde, az miktarda güneş ışığı alanlarda, obez kişilerde ve ileri yaştaki bireylerde deri daha az vitamin D üretimi yapmaktadır. Vitamin D eksikliği Avrupa da Asya, Amerika ve Avustralya ya göre daha sıktır [7]. Ayrıca tek tip veya vejeteryan beslenenlerde, süt ve süt ürünleri tüketiminin düşük olduğu toplumlarda kanda vitamin D miktarının düşük olduğu gözlenmiştir [8]. Günlük Alınması Gereken Dozajlar ve Toksisite Günlük alınması gereken vitamin D miktarları çizelge 1 de verilmiştir. PVitamin D nin fazla miktarda alınması baş ağrısı, böbrek taşı, kilo kaybına neden olabildiği gibi kolesterol seviyesinde hafif bir yükselme görülebilir. Fazla miktarda alınan vitamin D vücutta kalsiyum, fosfor, alüminyum ab-
14 E. Gökalp Özkorkmaz / BİBAD, 2 (2): 11-15, 2009 Çizelge 1. Bireylerde alınması gereken dozajlar [9] sorpsiyonu artırır. Ayrıca idrar yapma sıklığının artması, mide bulantısı, kusma, kaslarda güçsüzlük, kalp kan damarlarında kalsifikasyon görülen belirtiler arasındadır [26]. Sağlıklı bir bireye 3 aydan fazla 10.000IU/gün vitamin D verilmesi hipervitaminöz durumuna yol açabilmektedir. Aktif vitamin D analoglarının atılım hızı vitamin D3 e göre yüksek olduğu için akut intoksikasyon kısa sürede sağlanabilmektedir [11]. Araştırmacılar vitamin D nin yüksek miktarda alındığında kanser riskini düşürebildiği ancak, aynı zamanda böbrek ve karaciğer dokusuna zarar vereceği görüşünü paylaşmaktadırlar. Yapılan araştırmalar günde 25 mikrogram-1.000 IU uygulanan kolon kanseri vakalarında riskin %50, göğüs ve yumurtalık kanser vakalarında %30 oranında azaldığını göstermiştir. Günde 2.000 IU-50 mikrogramdan fazla vitamin D alındığında vücut çok fazla kalsiyum absorbe etmekte (hiperkalsemi) ve bu durum karaciğer ve böbreklere zarar vermektedir [27]. Serum 25(OH) Seviyesi ve İlaç Etkileşimleri Serumda kolekalsiferol seviyeleri Çizelge 2 de belirtildiği gibidir [http://courses.washington.edu/bonephys/opvitd. html] Çizelge 2. Serumda kolekalsiferol seviyeleri Vitamin D, Kalsiyum Kanal Blokerleri Glukokortikoidler Heparin Kolestiramin gibi ilaç gruplarıyla etkileşim gösterebildiğinden bu ilaçları kullanan bireylerin dikkat etmesi gerekir [http://home.caregroup.org/.../nutrients/ Vitamin_D.htm] Sonuç Yapılan çalışmalar vitamin D nin sadece kemik mineral metabolizmasında görev yapmakla kalmadığını birçok metabolik süreçte görev alarak insan sağlığında önem taşıdığını göstermektedir. Multiple skleroz, Romatoid artrit, jüvenil diyabet, kanser gibi hastalıkları önlediği düşünülen vitamin D nin vücutta oynadığı rollerin belirlenmesi amacıyla daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Otoimmün hastalığa sahip bireylerde vitamin D eksikliği yüksek oranda ise yeterli miktarda vitamin D desteği sağlanmalıdır. Hamilelik sırasında alınan vitamin D desteğinin ileriki yaşamda faydalı olup olmayacağı ve laktasyon evresinde vitamin D nin rolü önemli araştırma konularıdır. Günümüzde yaşam kalitesinin artmasına bağlı olarak yaşlı nüfusu da artmaktadır. Yaşlı bireylerde derinin dermis ve epidermis tabakalarında vitamin D sentez kapasitesinin düşmesi sonucu osteomalasi hastalığı riskinin arttığı göz önünde bulundurulmalıdır. Vitamin D nin diğer bir önemi ise osteoporoz tedavisinde uzun zamandır kullanılan bir ajan olmasıdır. Vitamin D ve analoglarının ılımlı dozlarda yaşlı bireylere verilmesi kemik kütle kaybını ve kırıkları önlemektedir. Toplumumuz vitamin D eksikliği ve yetersizliği konusunda bilgilendirilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Kaynaklar [1] Bouillon R., et al. 2005. NIH deltanoids meeting on vitamin D and cancer conclusion and strategic options. J Steriod Biochem Mol Biol., 97:3-5. [2] Anderson, GD. 2008.Vitamins. Web sayfası. Erişim tarihi: 19.09.2008 andersenchiro.com/vitaminsandminerals.htm [3] Van Etten E, et al. 2005. Immunoregulation by 1,25- dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol., 97:93-101. [4] Zempleni, J. et al., 2008. Handbook of vitamins. 4th ed. CRC Press. New York. 608 p. [5] Rucker RB. et al. 2001. Handbook of vitamins. 3rd ed.616p. Marcel Dekker, Inc. New York. [6] Armas LAG, et al. 2004. Vitamin D2 is much less effective than Vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab., 89: 5387 5391. [7] Lips P. 2006. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol., 92:4-8. [8] Whiting SJ, et al., 2005. Dietary recommendations to meet both endocrine and autocrine needs of Vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol., 97: 7-12.
E. Gökalp Özkorkmaz / BİBAD, 2 (2): 11-15, 2009 15 [9] World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations. 2004. Joint WHO/ FAO Expert consultation on human vitamin and mineral requirements (1998):Vitamin and mineral requirements in human nutrition. 2nd ed. Bangkok, Thailand. [10] MacLaughlin J. et al. 1985. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest., 76:1536-1538. [11] Karadavut Kİ. ve ark. 2002. Osteoporoz tedavisinde vitamin D nin yeri. TJ Geriatrics, 5(3):115-122. [12] Mathieu C. et al. 2005. Vitamin D and diabetes. Diabetologia, 48(7): 1247-57. [13] Nagpal S, et al. 2005. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endoc Rev., 26: 662-687. [14] Cantorna, MT. 2000. Vitamin D and autoimmunity: is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. PSEBM, 223:230-233. [15] May EK. et al. 2004. Immunoregulation through 1,25- dihydroxyvitamin D3 and its analogs. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 3(4): 377-93. [16] Ardeniz, Ö. 2008. Vitamin D ve immün sistem. Türkiye Klinikleri J Med Sci., 28:198-205. [17] Pfeifer, M et al. 2001. Effects of short term vitamin D3 and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. JCEM, 86:1633-37. [18] Chapuy, MC. et al. 1997. Vitamin D insufficiency in adults and the elderly. In: Vitamin D. Feldman D, Glorieux FH, Pike JW (eds). Academic Press. pp 679-693. [19] Karadavut Kİ. ve ark. 2003. Türk kadınlarında vitamin D eksikliği. Osteoporoz dünyasından, 9(2):74-79. [20] Bell, NH. 1995.Editorial: Vitamin D metabolism, aging and bone loss. JCEM, 80(4):1051. [21] Fraser, D.R. 1995. Vitamin D. The Lancet, Vol. 345, Jan. 14, 104-07 pp. [22] Mathieu C. et al. 2004. Vitamin D and 1,25 dihyroxyvitamin D3 as modulators in the immune system. JSBMB, 89-90: 449-452. [23] Munger KL., et al. 2004. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurol., 62(1):60-65. [24] Chan TYK. 2000. Vitamin D deficiency and susceptibility to tuberculosis. Calcif Tıssue Int., 66: 476-478. [25] Vosatkova M, et al., 2007. Vitamin D and its metabolitessupply of patients with various endocrine disorders and comparison of analytical methods. Endoc Regul., 41:19-28. [26] Shils ME. et al. 1988. Modem Nutrition in Health and Disease. 7th ed. 1694 pp. Lea and Febiger, Philadelphia. [27] Garland CF. 2003. Sun avoidance will increase incidence of cancers overall. BMJ, Nov., 327:1228.