Nöroplastisite ve Güncel Yaklaşımlar Deniz Can Başaran, Fırat Yıldırım, Berk Yasin Ekenci, Sera Kılıç, Pınar Ülgen Danışman: Dr. Fatma Helvacıoğlu ÖZET Plastisite terimi en basit anlamda beyin hücrelerinin çoğalamadıkları halde değişim gösterebilmeleridir. Eskiden nöral hücrelerin doğumdan sonra sayılarının azaldığı ve yapılarının değişime uğramayıp bölünmedikleri görüşü hakimdi. Bu konuda Cajal ın sözünü örnek verebiliriz. Erişkin merkezi sinir sistemleri sabit ve değişmezdir. Her şey ölebilir, ama hiçbir şey yenilenmez. Zamanımızda geçerli olan bu ifade, eğer mümkünse geleceğin biliminin değişmesi içindir. Günümüzden yaklaşık 120 yıl önce ilk kez sözü edilen bu terim yakın zamanlarda büyük bir gelişme göstermiştir. Plastisite konusunda yapılan çalışmaların amacı genel olarak beyin hastalıklarını tedavi etmek ve daha güçlü bir hafızaya sahip olabilmektir. Uyarılan bir nöron çevresindeki diğer nöronları uyararak onlarda da plastik değişimlere sebep olabilir. Günümüzde kesin olmamakla birlikte çocukluk çağında yapılan aktivitelerin plastisiteyi daha çok etkilediği görüşü ortaya atılmıştır. Buna örnek olarak erken yaşta müziğe yönlendirilen bir çocuğun müziksel yetenekleri ve beynindeki motor ve işletme bölgelerinde daha yoğun farklılaşmalar görülmüştür. Beyinde plastisitenin en yoğun olduğu bölgeler Subventriküler Zon (SVZ) ve Subgranüler zon (SGZ) dur. Plastisiteyi etkileyen en büyük faktörlerden biri de strestir. Stres organizmanın bedensel ve ruhsal sınırlarının ortaya çıkmasıyla ortaya çıkan bir durumdur. Stres etkisi ile insanlarda çeşitli hastalıklar oluşmakta veya oluşma süreci hızlanmaktadır. Plastisite hakkında konuşmamızı sağlayan bulgulardan biri de hücre tipi nöral kök hücrelerin belirlenmesidir. Bu hücrelerin keşfi plastisite açısından bir dönüm noktasıdır. Son dönemde yayınlanan çalışmalarda belirgin oranda nöral kök hücrelerin ileri yaşlarda da farklılanabilir özellikte olduğu ortaya konmuştur. Fiziksel egzersizler ya da yeni aktivitelerin öğrenilmesi nöral kök hücre proliferasyonunu tetiklediği gibi yeni oluşan nöronların olgunluğa erişmesinde ve sonrasında canlılığını korumasında oldukça önemli olduğu vurgulanmaktadır. Yaşlanma sürecinde ya da dejneratif hastalıklarda da nöral kök hücrelerin aktive olduğu bilinmektedir. Nöral kök hücrelerin patolojik ve fizyolojik koşullar altındaki davranışlarının anlaşılabilmesi Alzheimer's hastalığı, multiple skleroz, inme, beyin tümorleri, Parkinson's hastalığı gibi dejeneratif hastalıklar için törapotik yeni yaklaşımların gelişmesinde etkili olacaktır. Anahtar Kelimeler: Plastisite, Nöral kök hücre, stress
Plastisite terimi yunancada plaistikos kelimesinden kaynaklanır, biçimlendirmek, şekil vermek anlamına gelir ve merkezi sinir sisteminin çevresel değişimlere uyum gösterebilme yeteneğidir. Beyindeki nöronlar ve oluşturdukları sinapsların vücudun içinden ve dışından gelen uyaranlara bağlı olarak gösterdikleri yapısal ve işlevsel değişiklikleri kapsar. Nöroplastisite ise beynin öğrenme, hatırlama ve unutma yeteneklerine işaret eder. Erişkin hipokampal nörogenezisi insanlar da dahil olmak üzere birçok canlı türünde gösterilmiştir (1,2,3). 1998 de yetişkin insan beyninin yeni beyin hücreleri yapabilmesi bizim insan beyni hakkındaki düşüncelerimizi değiştirmiş ve yaşam boyunca ne kadar plastisite barındırdığını merak etmemizi sağlamıştır. Progenitör hücre sayısı canlı türlerinden türlerine doğru değişmektedir. Ancak deneyler hücre davranışları insanlara benzerlik gösteren sıçanlar, fareler ve primatlar üzerinedir. Denekler üzerine yapılan araştırmalarda depresyon, epilepsi, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı ve Parkinson hastalığınında karşılaşılan dejeneratif etkilerdeki kök hücre davranışları üzerine yoğunlaşmıştır. Hangi Beyin Bölgelerinin Plastisite Yetisi Daha Yüksektir? Hippokampüs limbik sistemin bir parçası olup duygu hareket ve hafıza gibi birçok işlevin genel merkezidir. Hipokampüsde yeni oluşan bu hücrelerin tanımlanması BrdU ([3H]thymidine ve 5-bromo-20-deoxyuridine) gibi işaretleyicilerin bulunması ile büyük hız kazanmıştır. Hipokampüs öğrenme ve bellek gibi bilişsel işlevler için sürekli olarak yeni nöronlar üretir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada hipokampüsde her gün 9000 yeni hücre oluştuğu, bir ayda bu hücrelerin yaklaşık %3.3 ünün nörona dönüştüğü bildirilmiştir. Hipokampüsdeki subgranüler zon (SGZ) ve subventriküler zon (SVZ) nöral kök hücrelerin oluştuğu en etkin alanlardır. Bunun yanı sıra Amigdala, frontal korteks de olfaktör bulbus da da etkin olarak yeni nöronların oluşturulduğu ve plastisite yetilerinin diğer bölgelere karşın daha yüksek olduğu bilinmektedir (3,4). Yapısal olarak plastisite nasıl gerçekleşir? Dendritler nöronların değişime en açık yapılarıdır. Bu nedenle onların yapısındaki değişikliklerin nöroplastisiteyi yansıttığı düşünülmektedir. Dendritlerin yapısındaki değişimler artan sinaptik iletişimle bağıntılıdır. Sinaptik alanların artışı ise çevresel uyaranlardaki artışla kendini gösterir. Çevresel uyaranlar NGF, BDNF, NGF, NT-3, NT-4 gibi nörotrofik faktörlerin salınımını tetikler (5). İlk nörotrofik faktör olan nöron büyüme faktörü (NGF) nöronların morfolojik yapılarını korumaları ve büyümelerini araştıran çalışmalarının sonucunda bulunmuştur (6). Bu faktörler hücrenin uyarana karşı uyumunu sağlarken bir yandan da apoptoza engel olarak hücrenin atrofiye gitmesini engeller (7,8). Nöroplastisitenin bir diğer önemli başrol oyuncusu nöral kök hücrelerdir. Kök hücreler oluştuktan sonra olgun nöron yapısına ulaşmak için uygun ortam ve uyaranlar varsa seri değişimler geçirirler. İlk önce hücresel uzantıları şekillenir. Bunu kutuplaşma izler. Diğer nöronlar ile afferent ve efferent bağlantılar kurar. Dentritlerin üzerinde spinler oluşur. Bu adımlar türe özgü olarak değişik
sürelerde gerçekleşir. Bu sürede olgunlaşmakta olan nöronlarda yüzey reseptörleri de şekillenir. Yüzey reseptörlerinin oluşumuna katılan ve plastik sinapslarda en çok işlev gördüğü bilinen nörotransmitter glutamattır. Glutamat vücudumuzdaki diğer proteinlerin yapısına da katılan bir aminoasittir. Glutamat reseptörleri dört çeşittir. Bunlardan AMPA, NMDA ve kainat adları verilen üçü iyonotropik reseptörlerdir. Dördüncü tip metabotropik reseptör olup mglur olarak adlandırılır. Glutamat reseptörlerinin bütün tipleri aynı nörotransmitere yanıt vermelerine karşın, hepsi çok farklı işlevleri yerine getirir. İyonotropik glutamat reseptörleri, eksitatör postsinaptik potansiyelleri oluşturmak için kendi iyon kanallarını kullanırken, metabotropik glutamat reseptörleri bu yanıtın doğasını ve boyutlarını nöromodülatör etkilere benzer şekilde değiştirirler. Bütün tipler sinaptik plastisite için önemli olmakla birlikte, AMPA ve NMDA reseptörleri en iyi bildiğimiz ve çoğunlukla bellek molekülleri olarak düşünülen reseptörlerdir. Bütün tipler sinaptik plastisite için önemli olmakla birlikte, AMPA ve NMDA reseptörleri çoğunlukla bellek molekülleri olarak düşünülen reseptörlerdir. Bu bilgilerin çoğu, bu reseptörlerin aktivitesini değiştiren etkiye sahip yeni ilaçların geliştirildiği öncü çalışmalar sonucu elde edilmiştir (9,10,11,12,13,14). Nöroplastisiteyi Azaltan ve Artıran Etkenler Nelerdir? Doğum sonrasında ilk kez Altman ve arkadaşları 1965 de yetişkin sıçan hipokampüsünde yeni oluşan nöronların varlığını kanıtlamıştır (15). Yetişkinlerde nörogenez dinamik olarak fizyolojik uyarılarla tetiklenmektedir. Nöroplastisiteyi olumlu etkileyen en önemli etken ise alışılagelen hayatın ya da davranışların dışına çıkmaktır. Daha önce yapılmamış aktiviteler ya da rutinin dışına çıkmak nöronlarda yeniden yapılanmayı tetikleyen en önemli unsurlardan biridir. Nöroplastisite gelişimsel plastisite (öğrenme ve bellek), tepkisel plastisite (kısa süreli uygulama sonrası), uyumsal, dejeneratif plastisite (uzun süreli uygulama sonrası) ve onarım plastisitesi (hasarlanmış nöronun iyileşmesi) şeklinde sınıflandırılabilir. Son yıllarda en çok üzerinde durulan plastisite türü gelişimsel plastisitedir. Van Prag ve arkadaşları fiziksel egzersizin SGZ da hücre proliferasyonunu artırdığı vurgularken,1997 yılında yayınlanan bir çalışmada uyaranlardan zengin çevrenin yeni nöronların canlılığını korumasında önemli bir etken olduğu gösterilmiştir (16,17). Genlerin, gelişimin ve özel deneyimlerin tecrubenin etkilesimlerini anlamak plastisite çalışmalarının bir diğer önemli araştırma alanıdır. Etkileşimin en önemli etkisi beyinin gelişiminin erken döneminde tanımlanan hassas periyoddur. Hassas periyod gelişim olurken deneyimin davranışta ve beyinde yaptığı farklı etki zamanıdır. Müzisyenler üzerinde yapılan araştırmaya göre müzik eğitimine daha erken yaşta başlayanların iş performansında daha iyi olduğunu ve beyinlerindeki motor ve işletme bölgelerinde olumlu değişiklikler olmuştur. Ancak bu çalışmalar erken ve geç eğitim alan müzisyenlerin müzik deneyimlerini kontrol etmemektedir. Bu görüş bize erken eğitim alanların işitsel ve görsel ritimleri aynı anda kullanabildiklerini göstermektedir. Hassas periyodun oluşumunda sensorimotor entegrasyonunda çok güçlü bir etki yarattığını kanıtlamaktadır. Çocukların hareket öğrenmeleri üzerine olan çalışmalarda da hassas periyodun etkisi
incelenmistir. Bu çalışmalar hayvanlar ve insanların hassas periyodu hakkında neler bilindiğini tanımlamaktadir. Örneğin anotomik ve psikolojik bulgular, sağırlık üzerine olan çalışmalar, yapısal ve işlevsel çalışmalar müzisyenler üzerinde incelenmistir. Müzik eğitimi için hassas periyodun temelindeki mekanizma tartışılmaktadır. Bu konuda duyusal deneyimin az seviyedeki etkisi ile kavramak sürecin yüksek seviyedeki etkisi önemli bir teori olarak tanımlanmıştır (18). Hipokampüsde fiziksel egzersiz deneyim çeşitliliği, uyaran zenginliği nöronların farklanmasında ve canlılığını korumasında etkili olsa da nöral kök hücre oluşumunu ve sinaptik plastisiteyi olumsuz etkileyen en önemli etken stresdir. Bunu yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklar izler. Ancak stres yaşdan bağımsız olarak SGZ ve SVZ de hücre proliferasyonunun azalmasına neden olan en önemli etkendir (19). Hipokampüs, fazla sayıda adrenal steroid reseptörü içerir ve stres hormonlarının etkilerine oldukça duyarlıdır. Stresle yükseldiği bilinen glukokortikoidlerin hipokampusun CA3 bölgesinde aşırı miktarda hasara yol açtığı bildirilmiştir. Kronik stresin beyinde sinyal ileti yolaklarında bozulmaya neden olarak nöroplastisiteyi etkilediği, hipokampüste nöronal atrofi ve hücre ölümüne yol açtığı gösterilmiştir. Stresin hipokampal nörogenezisi azalttığı ve dendrit yapısında bozulmaya neden olduğu da gözlenmiştir. Ayrıca stres, hipokampüste nöronların hayatta kalabilmelerini ve çoğalmalarını baskılayabilir. Stresin neden olduğu bu etkiler yaşlanma sürecinde ve nörodejeneratif hastalıklarda da kendini gösterir. Literatürde deneysel çalışmalarda öğrenme modelleri yapılan çalışmalar yaşlanma sürecinde ya da nörodejeneratif hastalıklarda azalan hücre proliferasyonunu artırıcı etki gösterdiğini savunan çalışmalar ön plana çıkmıştır (20,21,22).Bu konudaki çarpıcı örneklerden biri erken dönemdeki Alzheimer hastaları üzerinde yapılan değerlendirmedir. Alzheimer hastalığı bilişsel işlevlerde, görsel ve uzamsal bellekte gerileme ile kendini gösteren dejeneratif bir hastalıktır. Histolojik boyutta nörofibriller yapıda bozunma, hipokammpüs ve temporal alanda atrofi izlenir. 2013 yılında yayınlanan çalışmada Alzheimer lı hastalarda yeni bilgi öğrenme yetisi üzerine yapılan gözlemde plastisite değerlendirilmiştir. Alzheimer hastalığının erken evresinde olan 7 hastada 8 hafta süresince bilişsel- rehabilitasyon (cognitive- rehabilitation- (CR)) yüz ve isim tanıma uygulanmış ve fonsiyonel magnetik rezonans(fmri) ile bellek ilişkili beyin aktivasyonu test edilmiştir. Bilişsel rehabilitasyon için katılımcılara yüz ve isim tanıma üzerine hazırlanan modelde yeni isim ve yüzleri öğrenmeleri ve tanımaları için 8 hafta süresince uygulama yapılmıştır. 12 hasta ise bilişsel rehabilitasyon uygulaması yapılmamış ve kontrol grubu oluşturulmuştur. Uygulama öncesi ve sonrasında katılımcıların beyin aktiviteleri izlenmiştir. CR uygulanan katılımcılarda frontal kortekste beyin aktivasyonu arttığı belirlenirken kontrol grubunda azalma saptanmıştır. Ancak katılımcılarda Alzheimer hastalarında görülen davranışsal problemlerde bir iyileşme gözlenmemiştir (23). Yaşlanma ve nöralplastisiteyi değerlendiren bir diğer çalışmada genç ve yaşlı macaque maymunları kullanılmıştır. Genç (insanda 16 yaşa karşılık) ve yaşlı (insanda 70 yaşa karşılık) maymunlardan oluşturulan gruplara öğrenme yetilerini ve platisite yeteneklerini karşılaştırmaya yönelik iki davranış testi
uygulanmıştır. İlk teste resimli 13 karttan yalnızca bir tanesi ödül kartı olarak belirlenmiştir. Doğru kartı şetçiklerinde ödül olarak elma verilmiştir. Birinci testin hemen sonrasında uygulanan diğer testte 13 resimli karttan yalnızca bir karta ödül verilmemiş ve diğer kartları seçiklerinde yine elma ile ödüllendirilmişlerdir. 40 deneme bir blok olarak kabul edilmiş ve günde 15 blok olacak şekilde yapılan tekrarda ödül kartının seçimi üzerine yapılan skor ve hipokampüsden alınan kesitlerde Ki-67 ile hücre prolifreasyon indeksleri değerlendirilmişdir. Görsel testlerde yaşlı grubun gençlere göre daha yavaş öğrendiği ve buna paralel olarak hipokampüsde daha az Ki-67 pozitif hücre varlığı saptanmıştır. Buradaki çarpıcı bulgu yaşlanma sürecinde de yeni nöronların oluşmaya devam etmesidir(24). Sinir bilim araştırmalarında bugün gelinen noktada beyinin ileri yaşlarda ve çeşitli hastalıklarda plastisite yeteneğini koruduğu kabul edilmekle birlikte deneysel araştırmalarda nöral kök hücrelerin in vivo ortamda uzun süreli olarak canlılıklarını nasıl koruyacakları, nasıl tanımlanacaklarını hala yanıtını aranan en önemli soruların başında gelmektedir. Bu soruların yanıtının bulunması nöral kök hücrelerin patolojik ve psikolojik ortamlarda işlevlerini anlayarak insanlardaki nörodejeneratif hastalıklar için yetersiz kalan terapiler geliştirecek, Alzhemimer Hastalığı, Huntington Hastalığı, Parkinson Hastalığı, multiple skleroz, felç, beyin tümörleri ve birçok dejeneratif hastalığın etkilerini en aza indirgemeyi sağlayacaktır. KAYNAKLAR 1. Rakic P. Limits of neurogenesis in primates. Science 1985;227(4690):1054 1056. 2. Rakic P.DNA synthesis and cell division in the adult primate brain.ann N Y Acad Sci 1985;457:193 211. 3. Dengke K. Ma., Michael A. Bonaguidi., Guo-li Ming., and Hongjun Song. Adult neural stem cells in the mammalian central nervous system. Cell Res. 2009 June ; 19(6): 672 682. doi:10.1038/cr.2009.56. 4. Adult Neurogenesis and Neural Stem Cells of the Central Nervous System in Mammals. Journal of Neuroscience Research. 2002; 69:745 749. 5. Guo-li Ming,Hongjun Song.Adult Neurogenesis in the Mammalian Brain: Significant Answers and Significant Que stions. Neuron.2011; 70, May 26, 687-702. 6. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. Science,1985; 235:1154-1162. 7. Greene LA, Kaplan DR Early events in neurotropin signaling via Trk and P 75 receptors. Curr Opin Neurobiol. 1995; 5:579-587. 8. Gönül A.S., Akdeniz F.Depresyon, Nöroplastisite, Nörogenesis venörotrofik Faktörler. Klinik Psikiyatri 2002;Ek 4:51-56. 9. Marsden W.N..Synaptic plasticity in depression: Molecular, cellular and functional correlates. Molecular, cellular and functional correlates, Progress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2012.12.012. 10.Deng W., Aimone James B., Gage Fred H. New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? Nat Rev Neurosci. 2010 May; 11(5): 339 350. doi:10.1038/nrn2822.
11.Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH. Distinct morphological stages of dentate granule neuron maturation in the adult mouse hippocampus. J. Neurosci 2006;26:3 11. 12.Snyder JS, et al. Adult-born hippocampal neurons are more numerous, faster maturing, and more involved in behavior in rats than in mice. J. Neurosci 2009;29:14484 14495. 13.Esposito MS, et al. Neuronal differentiation in the adult hippocampus recapitulates embryonic development. J. Neurosci 2005;25:10074 10086. [PubMed: 16267214] The first systematic characterization of the process of adult hippocampal neurogenesis regarding the morphological and physiological maturation of adult-born DGCs. 14.Ge S, et al. GABA regulates synaptic integration of newly generated neurons in the adult brain. Nature 2006;439:589 593. 15.Altman J, Das GD. Post-natal origin of microneurones in the rat brain. Nature 1965;207:953 956. 16.H van Prag., Kempermann G, Gage FH. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nature Neurosci 1999;2:266 270. 17.Parent JM, et al. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J. Neurosci 1997;17:3727 3738. 18.Virginia B. Penhune. Sensitive periods in human development: Evidence from musical training. C o r t e x 4 7 ( 2 0 1 1 ) 1 1 2 6 e1 1 3 7 19. Rossi, D.J., Jamieson, C.H., and Weissman, I.L. Stems cells and the pathways to aging and cancer. Cell.2008; 132, 681 696. 20.Coskun, V., Wu, H., Blanchi, B., Tsao, S., Kim, K., Zhao, J., Biancotti, J.C., Hutnick, L., Krueger, R.C., Jr., Fan, G., et al. CD133+ neural stem cells in the ependyma of mammalian postnatal forebrain. Proc. Natl. Acad. Sci. 2008; USA 105, 1026 1031. 21.Drapeau, E., Montaron, M.F., Aguerre, S., and Abrous, D.N. Learninginduced survival of new neurons depends on the cognitive status of aged rats. J. Neurosci. 2007; 27, 6037 6044. 22.Mouret, A., Gheusi, G., Gabellec, M.M., de Chaumont, F., Olivo-Marin, J.C., and Lledo, P.M. Learning and survival of newly generated neurons: When time matters. J. Neurosci. 2008; 28, 11511 11516.. 23.Cognitive Rehabilitation Changes Memory-Related Brain Activity in People With Alzheimer Disease Jorien van Paasschen, Linda Clare, Kenneth S. L. Yuen, Robert T. Woods, Suzannah J. Evans, Caroline H. Parkinson, Michael D. Rugg, and David E. J. Linden. Neurorehabilitation and Neural Repair. DOI: 10.1177/1545968312471902.2013). 24.Aizawa K, Ageyama N, Yokoyama C, Hisatsune T. Age-dependent alteration in hippocampal neurogenesis correlates with learning performance of macaque monkeys. Exp Anim. 2009 Jul;58(4):403-7.