T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı ANTİNEOPLASTİK TEDAVİ ALAN HASTALARDA AĞIZ, DİŞ VE ÇENEDE GÖZLENEN DEĞİŞİKLİKLER BİTİRME TEZİ Stj.Dişhekimi Merve ERGÜZ Danışman Öğretim Üyesi: Doç.Dr.Ayşe EROL İZMİR-2013
ÖNSÖZ Meslek hayatımızda klinik uygulamalar sırasında bize yardımcı olacak Antineoplastik Tedavi Alan Hastalarda Ağız, Diş ve Çenede Gözlenen Değişiklikler konulu mezuniyet tezi çalışmamda beni yönlendiren ve yardımcı olan saygıdeğer hocam Doç. Dr. Ayşe Erol a teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca bana destek olan Stj. Dişhekimi Berna Sözen e ve aileme teşekkür ederim. İZMİR, 2013 Stj. Dişhekimi Merve ERGÜZ İÇİNDEKİLER
Sayfa 1. GİRİŞ VE AMAÇ...10 2. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR...10 2.1. Antineoplastik İlaçların Sınıfladırılması...10 2.1.1. Alkilleyici ajanlar...10 2.1.2. Antimetabolitler...10 2.1.3. Sitotoksik Antibiyotikler... 10 2.1.4. Bitki Türevleri...10 2.1.5. Hormonlar ve Antagonistleri...10 2.1.6. Monoklonal Antikorlar...10 2.1.7. Protein Kinaz İnhibitörleri...10 3. İLAÇLARA BAĞLI ORAL LEZYONLARIN TANIMLANMASI...10 3.1. Mukozit...10 3.2. Oral Enfeksiyonlar...10 3.3. Nörotoksisite...10 3.4. Tat Bozukluğu...10 3.5. Kserostomi...10 3.6. Kanama Eğilimi...10
4. KEMOTERAPİ ALAN HASTALARDA TEDAVİYE EKLENEN BİFOSFONATLAR ve OSTEONEKROZ...10 5. ANTİNEOPLASTİK İLAÇ KULLANAN HASTALARA YAKLAŞIM...10 6. SONUÇ...10 7. KAYNAKLAR...10 8. ÖZGEÇMİŞ...10
1. GİRİŞ ve AMAÇ Malignite sonucunda kanser hastaları, genel, fiziksel, tıbbi ve duygusal bir takım sorunlardan yakınmaktadır. Burada önemli olan, diş hekimlerinin yalnızca hastalardaki malignite etkilerini değil, kanser tedavisi nedeniyle ortaya çıkmış problemleri de anlayabilmeleridir. Baş ve boyun bölgesinde ortaya çıkan ve ağız bakımında karışıklıklara neden olan malign tümörlerin tanı ve semptomatolojisi diş hekimleri tarafından iyi bilinmelidir. Kanser tedavilerinin sonuçlarındaki gelişimeler diş hekimlerine malinitenin değişik evrelerinde olan hastaları tedavi etme ve tavsiyelerde bulunma zorunluluğu getirmiştir. Genelde malign tümörler cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi yöntemlerinden biriyle veya bunların kombinasyonlarıyla tedavi edilir. Tedavi tümörün tipine ve yerine göre önemli ölçüde değişiklik gösterir. Geniş marjinli ve doku rekonstrüksiyonlu tümör rezeksiyonları gibi cerrahi girişim ilkeleri diş hekimlerine tanıdık olsa da, özellikle orofasiyal kanserleri ile ilgili olarak kemoterapi ve radyoterapinin etki mekanizması, etkinliği ve yan etkileri hakkında genelde daha az bilgiye sahiplerdir. Diş hekimleri kanserden etkilenmiş veya halen kanser tedavisi gören hastalarla karşılaşmaktadır. Özellikle baş ve boyun kanserli hastalarda genel sağlığın korunmasında diş hekimleri önemli bir rol oynar (1).
Bu tezde diş hekimliği günlük uygulamalarına katkıda bulunabilmek amacıyla kanser tedavisinde kullanılan ilaçların yol açtığı ağız, diş ve çenede meydana gelen lezyonlar hakkında genel bilgi verilmektedir.
2. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR Kemoterapötik ajanların (antikanser ilaçlar) kullanımı, lösemi ve lenfoma gibi yaygın malignitelerin tedavisinde daha sık olmasına rağmen meme kanseri, baş boyun maligniteleri gibi solid tümörlerin erken sistemik yayılımında modern tedavi protokolleri arasında yer alır. Kemoterapi ajanları, normal hücrelerin yenilenmesi ve tamirine izin verirken, tümörleri ortadan kaldırmak için aktif olarak bölünen hücreleri hedefler. İlaçlar genelde, direnci aşmak ve sinerji yaratabilmek için aralıklı olarak sık sık ve yüksek dozlarda verilmektedir. Yeni baş boyun kürlerinde, tedavi etkinliğini artırmak için radyoterapi öncesi radyoduyarlaştırıcı olarak uygulanan kemoterapi ajanlar kullanılabilir, ancak bunlar da tedavinin yan etkilerini arttırabilir (1). 2.1. Antineoplastik İlaçların Sınıflandırılması Antineoplastik ilaçların çoğu, özellikle sitotoksik ajanlar, hücre biyolojisinde yalnızca hücre bölünmesini etkilemektedir. Ancak invazyonları, farklılaşma kayıpları, metastaza eğilimleri için herhangi bir spesifik engelleyici etkileri bulunmamaktadır. Çoğu olguda, antiproliferatif etki, hücre döngüsünün S fazında olunması ve DNA nın başlattığı apoptoz kaynaklıdır. Dahası, ana hedefleri hücre bölünmesi olduğundan tüm hızlı bölünen normal dokuları etkiler
ve bu nedenle daha fazla ya da daha az kapsamlı genel toksik etkiler meydana getirirler (2). Kemik iliği toksisitesi (myelosüpresyon) ile birlikte azalmış lökosit üretimi ve bu nedenle infeksiyona olan direncin azalması. Yara iyileşmesinin bozulması, Saçların dökülmesi (alopesi), Gastrointestinal epitelde hasar (oral müköz membranlar da dahil) Çocukların gelişiminde baskılanma, Kısırlık, Teratojenite. Ayrıca belirli durumlarda kendileri de karsinojenik olabilirler. Hızlı hücre yıkımı kapsamlı pürin metabolizmasına yol açabilir ve ürat olayı renal tübüllerde hızlandırarak böbrek hasarına neden olabilir. Son olarak, her bir ilacın özel sitotoksisitesine ek olarak tüm sitotoksik ilaçlar hastanın tedavi ile uyumuna karşı dahili bir caydırıcı olarak adlandırılan bulantı ve kusmaya neden olurlar. Temel antikanser ilaçlar aşağıdaki genel kategorilere ayrılabilirler: Bunlar: Sitotoksik İlaçlar: Etki mekanizmaları tablo1 de tam olarak özetlenmiştir. -Alkilleyici ajanlar ve ilgili bileşikler, DNA ile kovalent bağlar oluşturarak etki ederler ve böylece replikasyonu engellerler.
-Antimetabolitler, DNA senteziyle ilgili bir veya daha fazla yolu bloke eder veya yıkarlar. -Sitotoksik antibiyotikler, memelilerde hücre bölünmesini engelleyen mikrobiyal kaynaklı maddelerdir. -Bitki türevleri, (Vinca alkoloidleri, taksanlar, kamptotesinler), bunların çoğu mikrotübül fonksiyonlarını ve bundan dolayı mitotik iğleri etkilerler. Hormonlar: En önemlileri steroidler (glukokortikoidler, östrojenler ve androjenler) bunların yanı sıra hormon sekresyonlarını baskılayan veya antagonist hormon etkisi gösteren ilaçlardır. Monoklonal antikorlar: Genelde özel kanser tiplerinde kullanılırlar. Protein kinaz inhibitörleri: Bu ilaçlar hızlı bölünen hücrelerde büyüme sinyallerini dönüştüren protein (genelde tirozin) kinazı engellerler. Daha kısıtlı kullanımları vardır. Diğer ajanlar: Yukarıdaki kategorilere uymayan ilaçlardır (2).
Tablo1. Kemoterapi İlaçları* İlaç sınıflaması Alkilleyici ajanlar Sitotoksik antibiyotikler Antimetabolitler Vincaalkaloidleri Platin bileşikleri *Kaynak 1 den alınmıştır. Örnekler Busulphan Chlorambucil Siklofosfamid Bleomisin doksorubisin Florourasil Metotreksat Vinblastine Vinkristin Sisplatin 2.2.1. Alkilleyici Ajanlar Alkilleyici ajanlar ve ilgili bileşikleri, hücredeki özel nükleofilik maddelere bağlanabilen kimyasal grupları içerir. Alkilleyici ajanlarda ana adım bir karbonyumun oluşmasıdır. Böyle iyonlar çok reaktiftir ve amin, hidroksil veya sülfidril gibi bir elektron vericiyle hemen reaksiyona girerler. Çoğu sitotoksik antikanser ilaç bifonksiyoneldir, iki adet alkilleyici gruba sahiptirler. Tüm alkilleyici ajanlar kemik iliği fonksiyonlarını baskılarlar ve gastrointestinal rahatsızlıklara neden olurlar. Uzun süreli kullanımda iki başka istenmeyen etki daha görülür: Gametogenesizin baskılanmasıyla (özellikle erkeklerde) kısırlık, non-lenfositik lösemi veya diğer malignitelere yakalanma riskinin artması. Alkilleyici ajanlar antikanser ilaçlar arasında en sık başvurulan ajanlardır. Burada yalnızca en sık kullanılanlardan bahsedilecektir (2).
Siklofosfamid: Muhtemelen en çok kullanılan alkilleyici ajandır. Karaciğerde P450 mikst fonksiyonlu oksidazlar tarafından metabolize edilene kadar inaktiftir. Lenfositler üzerinde belirgin bir etkisi vardır ve immünsüpresan olarak da kullanılabilir. Genelde oral yoldan veya intravenöz enjeksiyon yoluyla verilse de intramusküler olarak da kullanılabilir. Önemli toksik etkileri, bulantı ve kusma, kemik iliği baskılanması ve hemorojik sistittir. İlacın metaboliti akroleinin neden olduğu ifosfamid ile de görülen hemorojik sistit yan etkisi, sıvı alımının arttırılması ve N-asetilsistein ve mesna gibi sülfidril donörlerinin uygulanması ile düzeltilebilir. Bu ajanlar, özelikle akrolein ile etkileşerek toksik olmayan bileşikler oluşturur (2). 2.1.2. Antimetabolitler Folat Antagonistleri Esas folat antagonisti olan metotreksat, kanser kemoterapisinde en yaygın olarak kullanılan antimetabolitlerdendir. Folatlar, DNA sentezi ve hücre bölünmesinde pürin nükleotidlerin ve timidilat sentezi için gereklidir. Folat antagonistlerinin ana eylemi timidilat sentezine etki etmektir. Metotreksat genelde oral yoldan verilir, ancak intramuskuler, intravenöz veya intratekal yoldan da uygulanabilir. İlacın yağda çözünürlüğü düşüktür, bu yüzden kan-beyin bariyerini kolayca geçemez. Ancak folat transport sistemi ile aktif olarak hücre içine alınırlar ve hücre dışında ilaç yokluğunda poliglutamat türevlerine metabolize olarak haftalarca (bazı olgularda aylarca) hücre içinde kalırlar. Tümör hücrelerinde çeşitli mekanizmalarla metotreksata direnç
gelişebilir. Metotreksat, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde immünsüpresan olarak da kullanılır. İstenmeyen etkiler arasında, kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal sistem epitelinde hasar sayılabilir. Pnömoni gelişebilir. Ayrıca metotreksat direnci olan hastalarda standart dozdan 10 kat fazla kullanıldığında ilacın renal tübüllerde çökelmesi veya metabolize olmasıyla nefrotoksisiteye yol açabilir. Yüksek dozlar folinik asit ile takip edilmelidir (2). Primidin Analogları Florourasil, 2-deoksitimidilat (DTMP) sentezine de etki eden urasilin bir analoğudur. Florodeoksiüridin monofosfat olarak sahte bir nükleotide dönüştürülür. Bu timidilat sentezi ile etkileşir ama DTMP ye dönüştürülemez. Sonuç olarak DNA sentezi engellenmiş olurken RNA ve protein sentezi engellenmez. Florourasil genelde parenteral yoldan verilir. Ana istenmeyen etkileri, gastrointestinal sistem epitel hasarı ve myelotoksisitedir. Serebellar rahatsızlıklar da ortaya çıkabilir (2). 2.1.3. Sitotoksik Antibiyotikler Yaygın olarak kullanılan bu ilaç grubu direkt etkisini DNA üzerinde gösterir. Kural olarak kümülatif yükün toksisitesi fazla olacağından radyoterapi ile birlikte verilmemelidirler. Doksorubisin (Adriamisin) Doksorubisinin birkaç çeşitli sitotoksik etkisi vardır. DNA ya bağlanır, DNA ve RNA sentezini engeller, ancak esas sitotoksik etkisi prolifere olan hücrelerde arttığı belirlenen topoizmeraz II üzerine olan etkisidir. Doksorubisin
intravenöz yolla verilmektedir. Damar dışına verilmesi enjeksiyon alanında lokal nekrozlara neden olabilir. Genel istenmeyen etkilerinin yanı sıra ilaç aritmi ve kalp yetmezliği gibi kümülatif kardiyak hasarlara yol açabilir. Bu etki serbest radikallerin üretimi sonucu olabilir. Saç dökülmesiyle sıklıkla karşılaşılır. Bleomisin Bleomisinler DNA ların niteliğini bozarak zincirin parçalanmasına ve serbest bazların salıverilmesine yol açan metal şelatlayıcı glikopeptid antibiyotiklerdir. Bu etki, demirin oksitlenmesi ve süperoksit ve/veya hidroksil radikallerinin salıverilmesiyle sonuçlanan ferröz demir ile şelasyon ve oksijenle etkileşimini de içerir. Bleomisin en çok hücre döngüsünün G 2 fazı ve mitotik aktivitede etkindir, ancak bölünmeyen hücreleri de (G 0 fazındaki hücreler) etkiler. Sıklıkla kalıtsal kanserlerin tedavisinde kullanılır. Çoğu kanser ilaçlarının aksine, bleomisin az miktarda myelosüpresyona neden olur. Bunun en önemli toksik etkisi tedavi edilen hastaların %10 unda görülen ve %1 inde ölümcül olan akciğer fibrozisidir. Alerjik reaksiyonlar da meydana gelebilir. Hastaların yarısı mukokutanöz reaksiyonlardan (genelde avuç içleri) şikayet etmektedirler ve bunlarda hiperpireksi gelişmektedir (2). 2.1.4. Bitki Türevleri Doğal olarak ortaya çıkan birkaç bitkisel ürün güçlü sitotoksik etki göstermiş ve antikanser ilaçlar arasında kendine bir yer edinmiştir.
Vinka Alkoloidleri Vinka alkoloidleri, Catharanthus roseus lardan üretilir. Grubun ana üyeleri, vinblastin, vinkristin ve vindesindir. Vinorelbin meme kanserinde kullanılan benze özelliklere sahip yarı sentetik vinka alkoloididir. İlaçlar tubuline bağlanır ve mikrotübüllerin içine olan polimerizasyonlarını durdurarak hücre bölünmesinin metafaz fazında ortaya çıkan iğ fomasyonunu engeller. Bunun yanında lökosit fagositozu, kemotaksisi ve nöronlardaki aksonal iletim gibi diğer hücresel aktivitelere de etki ederler. Vinka alkoloidleri göreceli olarak toksik değildir. Vinkristinin ender olarak parestezi, abdominal ağrı ve kas güçsüzlüğüne yol açan myelosüpresyon etkisi vardır. Vinblastin daha az nörotoksik olmasına rağmen lökopeni yapabilir. Vindesin ise orta dereceli nörotoksik ve myelotoksiktir (2). Paklitaksel ve Dosetaksel Bu taksanlar porsuk ağacının kabuğunda doğal olarak bulunan bileşiklerden elde edilir. Bunlar vinka alkoloidlerine benzer şekilde mikrotübüllere etkiyerek polimerazı stabilize eder. Paklitaksel intravenöz ve dosetaksel oral yoldan verilir. İkisi de meme kanserinde kullanılır ancak karboplatin ile birlikte verilen paklitaksel over kanserine de etkilidir. Yan etkileri, kemik iliği süpresyonu ve kümülatif nörotoksisite gibi ciddi etkilerdir. Dirençli sıvı retansiyonu, dosetaksel ile ortaya çıkabilir. Hipersensivite reaksiyonlarından her ikisi de sorumlu tutulur. Antihistaminik ve kortikosteroidler ile kullanılmaları gerekir.
Kamptotesin Kamptoteksinler, irinotekan ve topotekanlardır. Bunlar Camptotheca acuminata ağacından elde edilir. Topoizmeraz I e bağlanıp onu inhibe ederler. Diyare ve geri dönebilen kemik iliği süpresyonu ortaya çıkabilir, ancak genel olarak bu ilaçlar diğer antikanser ilaçlardan daha az yan etkiye sahiptir. Etoposid Etoposid, Podophyllum peltatum bitkisinden elde edilir. Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak mitokondriyel fonksiyonları, nükleozid transportunu ve doksorubisin gibi topoizmeraz II yi etkilediği bilinmektedir. Yan etkileri, bulantı, kusma, myelosüpresyon ve saç dökülmesidir (2). 2.1.5. Hormanlar Hormanlara hassas dokulardan (meme, uterus, prostat bezi) kaynaklı tümörler hormon bağımlı olabilirler ve malign hücrelerinde hormon reseptörlerinin varlığı ile ilgili bir etki bulunabilir. Büyümeleri ters etkili hormonlarla, hormon antagonistleriyle ya da endogenöz hormon sentezini engelleyen ajanlarla önlenebilir. Hedef dokularda inhibitör etkisi olan hormonlar ya da analogları, bu dokuların tümörlerinin tedavisinde kullanılabilir. Bu hormonlar tek başlarına nadir olarak etki ederler ancak tümörün büyümesini geciktirici ya da kanser semptomlarını hafifletici etkileri vardır ve bu nedenle cinsiyet hormonlarına bağlı tümörlerin klinik yönetiminde önemli bir rol oynarlar (2).
2.1.6. Monoklonal Antikorlar Monoklonal antikorlar kültürde hibridoma hücreleri tarafından üretilen ve kanser hücresi olarak tanımlanan hedef hücrelerle reaksiyona giren molekül tiplerinden biridir. Bazıları insanlara uyarlanmış hibritler veya murin ve primat omurgalarıyla birlikte insan antikorlarının benzerleridir. Bazı olgularda antikor hedefiyle bağlanarak konağın immün mekanizmasını aktive eder ve kanser hücreleri kompleman aracılı lizis veya T hücreleri tarafından öldürülür. Diğer monoklonal antikorlar kanser hücrelerindeki inaktif bir büyüme faktörüne bağlanırlar, böylece yaşama şanslarını engellerler ve apoptozisi başlatırlar. Monoklonal antikorlar antikanser ilaçlara göreceli olarak yeni eklenmiş preparatlardır. Yukarıda açıklanan ajanların aksine geleneksel kemoterapinin neden olduğu yan etkileri oluşturmadan yüksek hedefli terapiler önermektedirler. Avantajlarına karşılık çoğu örnekte geleneksel ilaçlarla kombine olarak kullanılmaktadır. Birkaçı kullanımdadır. Yüksek maliyetleri bunda önemli bir nedendir (2). 2.1.7. Protein Kinaz İnhibitörleri İmatinib Hedefli kemoterapi tedavisinde bir buluş olarak duyurulan imatinib, sinyalleyici yol kinazlarının inhibitörü olan küçük bir moleküldür. Kronik myeloid lösemi patogenezinde tek faktör olduğu düşünülen onkojenik sitoplazmik kinazı ve trombosit türevi büyüme faktörlerini (bir tirozin kinaz reseptörü) inhibe
eder. Bugüne kadar oldukça geliştirilmiş ve cerrahi girişime uygun olmayan gastrointestinal tümörlerin tedavisinde de kullanılmıştır. İlaç oral yoldan verilir. Yarı ömrü 18 saat kadar uzundur ve genel olarak ilaçların %75 inin biyolojik olarak aktif olan metabolitlere dönüştürüldüğü yer olan karaciğerde metabolize edilir. Metabolize edilen ilaçların çoğu (%81), feçesle atılır. İstenmeyen etkiler arasında gastrointestinal semptomlar (ağrı, diyare, bulantı), yorgunluk, baş ağrıları ve bazen de döküntüler vardır. Kinaz geninin mutasyonu sonucu oluşan imatinibe direnç büyüyen bir problemdir. Diğer kinaz inhibitörlere karşı az ya da hiç mevcut olmayan çapraz dirençlere neden olur. İçinde bcr-abl kinazı inhibe eden dasatinib ve nilotinib, EGFR kinazı hedefleyen erlotinibin ve sunitribinin de olduğu mekanizma olarak benzer ilaçlar vardır. Sorafenib ise tüm bu kinazları inhibe eder. Birkaç kinaz inhibitörü henüz gelişme aşamasındadır ve yakın gelecekte kanser tedavisine önemli katkılar sağlayacağı umut edilmektedir (2). 3. İLAÇLARA BAĞLI ORAL LEZYONLARIN TANIMLANMASI Orofasiyal bölge vücutta, özelleşmiş doku ve duyu organlarının en yoğun olarak bulunduğu bölgedir. Kanser tedavisinin etkilerinin özellikle burada şiddetli olması pek de şaşırtıcı değildir. Radyoterapi ve kemoterapinin hücresel zararları,
ağız içi dokularda benzer olmasına rağmen özellikle kemoterapiyi takiben daha yaygın ve sistemik komplikasyonlar oluşabilir (1). Antineoplastik ilaçlar ya doğrudan doğruya ya da dolaylı olarak farklı dokular üzerinde etki ederler. Bu ilaçların direkt yan etkileri hücre çoğaltma döngüsü sırasındaki gelişigüzel etkileri nedeniyle mukoza tabakasının çoğalan bazal hücrelerini yok ederek ağız dokularında zarar oluşturmasıdır. Hücrelerin yedeklenmeleri ya da döngüleri kaybolur ve mukozanın daha yüzeyel katmanlarında deskuamasyon meydana gelerek ülserasyon görülür (3). İndirekt yan etkileri ise, ağız kaynaklı olmayıp ağızda etki gösteren kemik iliği baskılanması, immün hücrelerinin kaybı ve tükürük koruyucu elemanların kaybı gibi olaylardır (4). Tablo2. Kanser terapisinin oral komplikasyonları* Radyoterapi Mukozit/ ülserasyon Kserostomi/ tat duyusu kaybı Candida Trismus Radyasyon çürükleri/ diş hassasiyeti/ periodontal hastalıklar Disfaji Osteoradyonekroz Çocuklarda kraniyofasiyaldefektler Kemoterapi Mukozit/ ülserasyon/ dudak çatlaması Kanama *Kaynak 1den alınmıştır. Enfeksiyonlar Orofasiyal ağrı
3.1. Mukozit Mukozit oral mukoza duvarının hasarından kaynaklanan sıkıntı verici bir durumdur. Yaygın oral eritem, ağrı, kanama ve ülserasyona neden olur. Baş boyun radyoterapisi veya sistemik kemoterapi uygulamasından kaynaklanabilir. Genelde akut ve kısa süreli bir problem olmasına rağmen, yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltır ve hastanın diyeti üzerinde olumsuz etkiler yaratabilir. Eğer şiddetliyse, tedavi kürlerinin kesilmesine neden olabilir veya septisemi için bir giriş kapısı görevi görebilir (1). Mukozit, çoğu kemoterapi ilacının ana doz sınırlayıcı reaksiyonudur. Tedavi edilen hastaların %40 ı bu tip oral komplikasyonlar gösterir. Bu komplikasyonlar genelde DNA senteziyle ilgilidir. En çok neden olan ilaçlar antimetabolitler ve antitümörallerdir. Stomatitle daha çok ilişkili olan ilaçlar bleomisin, daktinomisin, metatraksat, topotecane ve florourasildir. Alışılmışın dışında, 5-florourasil kaynaklı stomatit sürekli infüzyonel yönetimi ya da ön ilaç kapesitabinin ağızdan alımı ile ilgilidir. 5- florourasilin hap halinde alımında daha az görülür. Ana mekanizma ilaçların direkt toksisitesidir, ama ilaçların kemik iliğine etkisi nedeniyle sekonder olarak da neden olabilirler. Baş ve boyun tümörlü hastalarda sisplatin radyoterapi sırasında radyoduyarlaştırıcı olarak kullanılır. Bu olgularda tümörün daha iyi kontrolü sağlanır. Ancak radyoterapinin direkt etkisinin daha da yükselterek çok şiddetli stomatitlere neden olur (5,6,7). Mukozit, müköz membranların radyoterapi (olgularında %80 i), lenfoma ve solid tümörler için kemoterapi (sitostatik ajanlarda %40-50 sinde) ve kemik iliği nakillerinden sonra uygulanan tedavi gibi antineoplastik tedavilerin sekonder enlamatuar bir reaksiyonudur (8,9,10). Mukozit, lökopeninin bir göstergesi olarak
kabul edilir. Mukozit geliştiren mekanizma net olmamasına rağmen, genellikle oral mukozal hücrelerin nispeten yüksek bir mitotik orana sahip olması ve böylece sitostatik ajanlar için hedef oluşturması gerçeğine bağlanabilir (8,11,12). Hiçbir bağlantı bulunmamasına rağmen kardiyovasküler bozukluklar ve diyabet risk faktörü olarak belirtilir (13). Logan ve ark.na göre (2007), mukozite neden olan beş klinik mukozal değişiklik aşaması vardır: başlangıç; aşırı regülasyon ve mediatörlerin üretimi; sinyalizasyon ve güçlendirme; ülserasyon; ve iyileşme (12). Mukozit genelde yüksek doz kemoterapinin başlangıcından 4-7 gün sonra ortaya çıkar ve kendini sınırlayan bir nitelik taşımaktadır. Sitotoksik kemoterapi bittikten 2-4 hafta sonra kaybolur (14). Mukozitle en çok ilişkili ilaçlar doksorubisin, bleomisin, fluorourasil ve metotreksattır (15). Klinik durum eritem, ödem veya ülserasyon ile birlikte şiddetli ağrı, kanama, ağız kuruluğu, hem lokal (kandida nedeniyle) hem de sistemik enfeksiyon, malnütrisyon, yorgunluk, diş çürükleri ve gastrointestinal bozukluklar gibi potansiyel yan etkiler de görülür (8). Bu komplikasyonlar nedeniyle bazen hastalarda hastane ortamında sağlanan parenteral beslenme ve güçlü analjeziklere ihtiyaç duyulabilir (11,12,15). Oral mukozada oluşan değişiklikleri ölçmek ve değerlendirmek için genel ölçekler, çoklu değişken ölçekler ve tedaviye özel ölçekler gibi değişik metodlar geliştirilmiştir (11). Mevcut olan en yaygın ölçek, Dünya Sağlık Örgütü nün eritem, hastanın rahatsızlık ve ağrı derecesine göre yaptığı ölçektir (8). Korunma ve tedaviler farklı ajanlarla (sukralfat, klorheksidin, povidon iyot, doksepin, benzidamine, kriyoterapi, düşük enerjili lazer) yapılmasına rağmen hiçbiri bozukluğu önlemede kanıtlanmış etkiye sahip değildir (9,16). Donelly ve ark. %42 si yayınlanmış olan çalışmalarında (13 adet makale) antimikrobiyal ajanların uygulanmasının mukozit semptomları ile ilgili olarak bazı yararlar sunduğunu
rapor etmiştir (17). Ancak Clarkson ve ark. mukozitte rahatlama elde etmek amacıyla kullanılan 8 profilaktik ajan arasında en iyisinin ezilmiş buz olduğunu bildirmiştir (18). Geçmişte Keefe ve ark. (2007) oral ve gastrointestinal mukozitin önlenmesi ve tedavisi için klinik rehberler ile ilgili bir güncelleme yayınlamıştır (19). Şu anda en çok kullanılan tedavi ise %2 lik ağız gargaralarının %0.12-0.2 lik klorheksidin ile kombine olarak üç dört saatte bir 30 saniye boyunca uygulanmasıdır. Colella ve ark. sodyum hiyalüronat ile birlikte sentetik kollajen prekürsör aminoasitten oluşan spreyin sık uygulaması hızlı ve etkili ağrı kesici özellik gösterdiğini ve mukozal iyileşmeye katkıda bulunduğunu önermesine rağmen kesin faydasını göstermek için daha fazla randomize ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır (20). Mukozit tüm vücut radyasyonu veya kemoterapisi uygulandığında tüm gastrointestinal (GI) sistemi etkileyebilir (21). Ancak lokal inflamasyonların bile sitokin salınımı nedeniyle sistemik etkileri vardır ve bu yüzden hem lokal olarak hem de GI sistemde sistemik çeşitli etkiler görülür. Sonis ve ark. mukozit ile ilgili tedavilerin mekanizması ile ilgili bir teori öne sürmüşlerdir (22,23). Bu model, başlangıç dönemi boyunca hücrelerin direkt DNA hasarı oluşturmak için teşvik edici bir olaya (kemoterapi veya RT) maruz kalması sonucu reaktif oksijen türleri ürettiğini; sfingomyelinaz ve seramid sentezini uyardığını; transkripsiyon faktörlerini özellikle nükleer faktör-κb yi stimüle ettiğini doğru olarak kabul etmektedir. Aktif nükleer faktör-κb pro-inflamatuar sitokinleri uyarır. Bu sitokinlerin uyarılması ile doku yaralanması, apoptozis ve vasküler permeabilitede artış sonucu sitotiksik ilaçların mukozadaki etkisini arttırmasına neden olur. Nükleer faktör-κb ayrıca siklooksigenaz-2 yolu ile aktiflenen adezyon moleküllerinin uyarılmasına ve böylece anjiyogenezise yol açar. Uzayan doku
yaralanmaları proinflamatuar sitokinler tarafından körüklenen pozitif feedback döngüleri nedeniyle ortaya çıkar. Submukoza, bazal epitel ve ekstraselüler matriks hedeflenir ve bu yüzden ülser meydana gelinceye kadar yaralanma klinik olarak fark edilmeyebilir. Hastalar nosiseptörlerin hassaslaştığı, güçlü inflamatuar infiltratın epitel bütünlüğüne zarar verdiği bu ikinci aşamada daha semptomatiktir. Mantarlar ve anaerobiklerin de içinde olduğu bakteriler zarar gören mukozada koloni oluşturabilirler ve olay nötropeni nedeniyle şiddetlenebilir. Epitelyal proliferasyon ve diferansiyasyon ve lokal oral mikroorganizmaların yeniden oluşması sonucu kesin olarak iyileşme görülür. Model lineer olaylar serisi olarak sunulurken kemoterapi sonrası mukozit bir süreç boyunca gelişir ve RT nin tüm fazları boyunca tekrarlanan terapiler nedeniyle tüm dokularda görülebilir (24). Spesifik kemoterapi ajanları, özellikle antimetabolitler ve alkilleyici ajanlar, yüksek bir mukozit insidansı ve şiddetine neden olur. Kemoterapi kombinasyonları ve doz-yoğunluk rejimleri mukoziti tetikler. Epidermal büyüme faktör reseptörü gibi yeni hedefli ajanlar, memelilerin rapamisin hedefleri ve tirozin kinaz inhibitörleri de mukozal toksisiteyle ilişkilidir (25). Mukozit insidansı ve şiddetini etkileyen hasta parametreleri arasında yaş ve cinsiyet (öncelikle kanser tedavisi protokolüne bağlı) (26); kazanılmış immün yetmezlik sendromu, diabet, böbrek hastalıkları gibi eşlik eden hastalıklar; daha önceden var olan periodontal hastalıklar (27) ( genetik faktörler; beslenme durumu; oral mikroflora; ve tütün/alkol kullanımı yer alır. Ayrıca dental apareylerin kullanımı, günlük diş ipi kullanım hataları erken dönemde mukozitin ortaya çıkmasına (istatistiksel olarak anlamlı olmasa da) neden olur. Yüksek doz veya standart doz kemoterapi alan myelosüprese veya immünsüprese hastalar da yüksek risk altındadır (28).
Sayısız kemoterapi ajanı standart doz ve programda uygulandığında çeşitli derecede mukozitlerle ilişkilidir. Sorumlu kemoterapötikler, DNA sentezini etkileyen antimetabolitler, antrasiklinler, alkilleyici ajanlar, diğer platin bazlı ajanlar, vinka alkoloidler, taksanların da içinde bulunduğu diğer antitümör ilaçlardır. Tükürükle salınan etoposid ve metotreksat gibi bazı kemoterapötikler mukozal toksisiteyi arttırabilirler. Standart doz kemoterapiler tahmini olarak tüm mukozitlerin %40 ıyla ilişkilidir. Şiddeti kemoterapinin döngülerinin sayısı ve önceki kemoterapi döngülerinin geçmişiyle ilşkilidir. Florourasil gibi bazı ajanların veriliş takvimi, mukozit insidansını ve şiddetini değiştirebilir. Kemoterapiyi takiben gelişen mukozit genelde kendini 7-10 gün içinde gösterir. Semptomlar bazı hastalarda daha fazla uzasa da genelde 1-2 hafta içinde çözümlenir (21). Genelde semptomların hafifle orta arası olduğu, sınıf 3 ve 4 ile birlikte seyreden toksisitelerin %5 ten az olduğu rapor edilmiştir. Kemoradyoterapi ile kombine edilen tedavilerde mukozitin görülme sıklığı, süresi ve şiddeti artar ve bu ortamda mukozit, genellikle birincil tedavi kısıtlayıcı yan etkidir (28). Mukozitin tedavisi ağız bakımının temeli olarak kabul edilen destekleyici uygulamalar ile başlar. Enfeksiyonları saptamak ve ortadan kaldırmak için yapılan kapsamlı bir ağız muayenesi, ağız hijyeninin sağlanmasını da içeren koruyucu protokoller ve gargaraların sık kullanımı mukozit riskine karşı hastaları korumada temel bakım uygulamalarıdır. Yemek sodası ve tuzlu solüsyonlar gibi alkolsüz gargaraların kullanımı ağız sağlığını geliştirebilir (29). Ciddi mukozitli hastalarda ağrı yönetimi, eğer gerekirse intravenöz sıvı uygulaması ve beslenme desteği gereklidir. Hiposalivasyon mukoza lezyonları şiddetlendirebilir, bu yüzden
dudakların ve oral mukozanın nemlendirilmesi önerilir (24). Kserostomiye neden olan veya şiddetlendiren ilaçlardan mümkünse kaçınılmalıdır Mukozit olgularının tedavisinde, sistemik analjezikle birlikte benzadiamin hidroklorür veya %2 lik lidokain preparatları içeren topikal analjezikler ve ağız içi buz uygulamaları kullanılır (1). Mukozitten korunma için sayısız araştırma yapılmasına rağmen, herhangi bir spesifik müdahaleyi destekleyen birkaç çalışma ikna edici deliller sağlamıştır. Sitotoksik ajanın infüzyonu sırasında uygulanan kriyoterapinin (kan akışını azaltmak için buz uygulaması) mukozanın kemoterapötik ajanlara maruziyetini önlediği ve böylece mukozitten koruduğunu gösteren veriler vardır (30). Uluslararası Kanserde Destekleyici Bakım Derneği (MASCC), mukozitten korunmada florourasil alan hastalarda 30 dakikalık kriyoterapiyi tavsiye etmekte ve edatreksat öncesi kriyoterapi uygulamasını önermektedir. Klorheksidinin oral mukoziti önlemediği gösterilmiş ve MASCC tarafından tavsiye edilmemiştir. Ayrıca klorheksidinin bazı yaygın formları alkol içerdiğinden mukozitli hastalarda iyi tolere edilmezler (31). Koruyucu önlemler, ağzın su, salin solüsyonu, sodyum bikarbonat ve hidrojen peroksit ile çalkalanarak düzgün bir ağız hijyeni sağlanmasını içerir. Yüksek dozlarda alınan fluorourasil ve melfalan tarafından indüklenen mukoziti önlemek için soğuk suyun kullanılmasının faydalı olduğu görülmektedir. Diğer alternatif klinik prosedürler henüz kanıtlanmamakla birlikte, klorheksidin glukonat, betakaroten, benzidaminklorid veya sukralfan içerir (32,). Tedavi esasen, magnezyum veya alüminyum hidroksit ve E vitamini gibi ajanlar kullanılarak oral hijyeni sağlamaktır. Ayrıca lidokain ve benzokain içeren
topikal anestezikler etki etmediğinde ağrı kesici özellikteki parasetamol ve opoidlere (kodein ve morfin) de ihtiyaç duyulabilir. Sekonder bakteriyel, viral veya fungal enfeksiyonlar nedeniyle sistemik hale gelen ek komplikasyonlar meydana gelebilir (33). 3.2. Oral Enfeksiyonlar Enfeksiyonlar, özellikle kandidal ve herpetik tipleri, immünsüpresyon kaynaklıdır. Mikonazol veya sistemik flukonazol gibi antifungal ajanların uygun kullanımı şiddetli oral kandidiyazis tedavisinde gerekli olabilir (1). Sitoredüktif tedavinin başlamasından önce uygulanan diş tedavileri şiddetli enfeksiyonların oluşma riskini önemli ölçüde azaltır (8). Temel enfeksiyöz olaylar şunlardır: 1.Bakteriyel enfeksiyonlar: Genelde gram negatifler tarafından oluşturulurlar. İltihabi belirtiler alttaki kemik iliği bastırılması sonucu maskelenebilir. Bu yüzden dişlerin ve periyodonsiyumun mikrobiyal kolonizasyonu azaltan ağız hijyeni protokolleri kemik iliğinin baskılandığı dönemlerde önemlidir. Özellikle ileri derecede maligniteye sahip bireylerin onkolojik tedavisi süresince kötü ağız hijyeni ve dental plak varlığı çok yaygındır (34). Lopez-Galindo ve ark. ın yayınlanan bir çalışmasında onkolojik tedavi öncesi daha fazla çürük ve kayıp dişi olanların daha yüksek dental plağa sahip olmalarına rağmen modifiye periodontal indekslerin benzer olduğu gözlenmiştir (3). Onkolojik tedavi başlamadan diş periodontal tedavilerini olmuş ve kemoterapi sırasında yoğun ağız bakımı uygulayan hastalarda ağız komplikasyonlarının