DERLEME/REVIEW İntraabdominal İnfeksiyonlarda Ampirik Antibiyotik Tedavisi Esragül AKINCI 1 1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ankara Numune Training and Research Hospital, Ankara, Turkey ÖZET İntraabdominal infeksiyonlar polimikrobiyaldir ve çoğunda etkenler gastrointestinal flora elemanlarıdır. Hastalığın prognozu etkin hemodinamik destek, yeterli kaynak kontrolü ve zamanında uygun antibiyotiğin başlanmasıyla direkt ilişkilidir. Seçilecek antibiyotiklerde aranan temel özellik etkinliktir. Antibiyotik spektrumu olası tüm etkenleri (aerobik ve fakültatif anaerobik gramnegatif basiller, aerobik gram-pozitif koklar, zorunlu anaeroplar) kapsamalıdır ve zaman kaybetmeden başlanmalıdır. İnfeksiyonun tipi (toplum kökenli, hastane kökenli) ve risk grubu (hafif/orta veya yüksek) dikkate alınmalıdır. Önceki antibiyotik kullanım öyküsü bilinmelidir. Lokal antimikrobiyal direnç verileri dikkate alınarak tedavi seçenekleri belirlenmelidir. Yüksek riskli ve ciddi infeksiyonlarda başlangıçta geniş spektrumlu tedavi başlanmalı, daha sonra kültür sonuçlarına göre daraltılmalıdır. Kaynak kontrolüyle birlikte uygun ve erken ampirik antimikrobiyal tedavinin başlanması, morbidite ve mortaliteyi önemli düzeyde azaltır. Bununla birlikte, ampirik tedaviyi optimize ederken de gereksiz antibiyotik kullanımına ve direnç artışına yol açılmamalıdır. Anahtar Kelimeler: İntraabdominal, Ampirik tedavi, Antibiyotik, İnfeksiyon. Geliş Tarihi: 02/01/2012 Kabul Ediliş Tarihi: 09/01/2012 ABSTRACT Intra-abdominal infections are polymicrobial infections and most of the bacteria as the cause of intra-abdominal infections are derived from the indigenous flora of the gastrointestinal tract. The prognosis of the disease is related to efficient hemodynamic support, adequate source control and proper antimicrobial treatment. The spectrum of antimicrobial therapy must cover all of the probable pathogens (gram-positive and gram-negative aerobic and facultative organisms, obligate anaerobes) and must be started on time. Type of the infection (community-acquired or nosocomial), the risk groups (mild/moderate or high), previous antimicrobial treatment history and local antimicrobial resistance patterns must be taken in to account. In the high risk and severe infections, broad spectrum antimicrobial treatment should be started initially. According to the results of the cultures, spectrum may be narrowed. Adequate source control and proper antimicrobial treatment decrease the morbidity and mortality signi- 138
İntraabdominal İnfeksiyonlarda Ampirik Antibiyotik Tedavisi Akıncı E. ficantly. However, when optimizing the empiric treatment, we must avoid the unnecessary antibiotic usage and increasing of the antimicrobial resistance. Key Words: Intra-abdominal, Empiric treatment, Antibiotic, Infection. Received: 02/01/2012 Accepted: 09/01/2012 İntraabdominal infeksiyonlar (İAİ), enterik bakterilerin organ boşluğuna ait duvara veya daha ilerisine invazyonu ve çoğalması sonucu gelişir. Komplike ve komplike olmayan İAİ olmak üzere ikiye ayrılır. İnfeksiyon peritona veya batın içerisinde normalde steril olan başka bir bölgeye yayılmışsa komplike İAİ olarak tanımlanırlar. Komplike infeksiyonlar genellikle bağırsak perforasyonu sonucu ortaya çıkan peritonit ya da intraabdominal apselerdir. Tedavide hem kaynak kontrolü hem de antibiyotik uygulaması yapılır. Mortalite oranı yüksek, prognozu kötüdür. Komplike olmayan İAİ ise çok iyi tanımlanmamıştır. Tek organı içerir ve peritona yayılımları yoktur. İnflamasyon ya da infeksiyon organın duvarıyla sınırlıdır. Tedavisi cerrahi ya da antibiyotik tedavisidir. Cerrahi yapılanlarda postoperatif 24 saat profilaksi yeterlidir. Zamanında tedavi edilmezse komplike infeksiyona dönüşebilir. Akut apandisit ve kolesistit komplike olmayan İAİ grubunda yer alır (1). İAİ polimikrobiyaldir ve çoğunda etkenler gastrointestinal flora elemanlarıdır. Tedavi spektrumunun belirlenmesinde gastrointestinal sistem (GİS) florasının bilinmesi önemlidir. Enterik gram-negatif basiller, gram-pozitif koklar ve zorunlu anaerobik mikroorganizmalar predominant patojenlerdir. Bu bakterilerin oranı ve miktarı anatomik bölgeler arasında farklılıklar gösterir. Üst GİS te mikroorganizma sayısı daha az iken (10 3-10 5 bakteri/ml), kolon florasında bakteri sayısı çok daha fazladır (10 11-10 13 bakteri/ml). Yukarıdan aşağıya inildikçe gram-negatif bakteriler ve zorunlu anaeropların oranı artar. Kolonda zorunlu anaeropların oranı 100-1000 kat daha fazladır. İleumun proksimalindeki bir perforasyonda aerop ve fakültatif aerop gram-negatif basiller ağırlıklı iken, ileumun distalinde bu floraya zorunlu anaeroplar da eklenmektedir. Hastanede yatmak ise hastanın normal GİS florasını değiştirir. Psödomonas ve enterobakter türlerinin oranı artar. Dirençli nozokomiyal bakteriler veya kandida türleriyle kolonizasyon olabilir (2,3). Escherichia coli İAİ de en sık izole edilen bakteridir ve %50 den fazlasında etkendir. Gram-pozitif bakteriler arasında ise en fazla tespit edilen viridans streptokoklardır. Enterokokların özellikle toplum kökenli İAİ deki rolü tartışmalıdır. Zorunlu anaerop bakteriler kolon florasının büyük bir kısmını oluşturmaktadır ve İAİ nin çoğunda önemli komponentlerdir. En sık tespit edilen anaerop bakteri Bacteroides fragilis tir (4). Hastane kökenli infeksiyonların mikrobiyolojisi ise daha farklıdır. Enterobakter, psödomonas, asinetobakter, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) gibi dirençli bakteriler daha sık izole edilir. Enterokokların oranı daha yüksektir. Mantarlar, özellikle Candida albicans etken olabilir (1). Başarılı tedavi, üç ana prensibin optimal uygulanmasına bağlıdır (5,6): 1. Destek tedavisi: Zamanında hemodinaminin canlandırılması ve hayati organların desteklenmesini içerir. 2. Kaynak kontrolü: Tedavinin en önemli parçasıdır. İnfeksiyon odağının temizlenmesi, anatomi ve fonksiyonun yeniden yapılanması için yapılan işlemlerdir. Kaynak kontrolü yeterli yapılamazsa tedavide başarısızlık oranı ve mortalite artar. 3. Antibiyotik tedavisi: Kaynak kontrolüne ek olarak önerilmektedir. Kaynak kontrolü ertelenen hastalarda antibiyotik tedavisi çok daha fazla önem kazanır. İAİ nin tedavisinde dikkat edilmesi gereken bazı önemli noktalar vardır. Tedavi ya da profilaksi verilecek hastaların ayırımı, antibiyotik tedavisine ne zaman başlanacağı, mikrobiyolojik örneklerin alınma zamanı, tedavide tercih edilecek antibiyotikler, tedavi süresi ve tedavi başarısını etkileyen faktörler bilinmesi gereken konulardır. 139
Akıncı E. Antimikrobiyal Profilaksi Kimlere Verilmelidir? İAİ de en çok karşılaşılan konulardan biri de kime profilaksi, kime tedavi verileceğidir. Komplike olmayan infeksiyonlarda, cerrahi ile infekte doku etkili olarak uzaklaştırıldığında profilaksi ( 24 saat) yeterlidir; antibiyotik tedavisine gerek yoktur. Bu kararda cerrahi müdahalenin yapılma zamanı önemlidir. Erken ve zamanında müdahale yapılmışsa profilaksi yeterli olmaktadır. Bu süre bağırsak perforasyonunda 12 saat, gastroduodenal perforasyonda 24 saattir. Travmatik veya iyatrojenik bağırsak perforasyonu < 12 saatte ya da gastroduodenal perforasyon < 24 saatte onarılmış ise profilaksi ( 24 saat) yeterlidir. Travmatik veya iyatrojenik bağırsak perforasyonu > 12 saatte ya da gastroduodenal perforasyon > 24 saatte onarılmış ise infeksiyon gelişmiştir ve tedavi (> 24 saat) gereklidir, profilaksi yetmez. Diğer bir nokta da inflamasyon odağının durumu ve peritona yayılıp yayılmadığıdır. Tamamen çıkarılabilen inflamasyon odağı (perfore olmamış apandisit, kolesistit, bağırsak nekrozu/obstrüksiyonu vb.) varsa ve periton sıvısı infekte olmamışsa profilaksi ( 24 saat) yeterlidir. İnfeksiyon anatomik odağın dışına çıkmışsa ya da periton sıvısı infekte ise tedavi (> 24 saat) edilmelidir (7). Antimikrobiyal Tedaviye Ne Zaman Başlanmalıdır? Tedavide gecikme, hastalığın seyrini olumsuz etkiler ve prognozu kötüleştirir. Bu nedenle, kesin tanı ya da ön tanı konulduğunda zaman kaybetmeden tedavi başlanmalıdır (A-III). Hemodinami stabil ve organ yetmezliği yoksa bu süre sekiz saattir. Tanı konulur konulmaz ilk sekiz saatte antibiyotik başlanmalıdır. Septik şok tablosu varsa tedavi daha acildir (A-III). Acil serviste ilk bir saat içerisinde başlanmalıdır. Kaynak kontrolü nedeniyle operasyona girecek hastalarda antibiyotik tedavisi hem cerrahi yara profilaksisi hem de mevcut olan infeksiyonun tedavisini kapsamalıdır (A-I). Profilaksi girişimde bir saat önce verilmelidir (8). Mikrobiyolojik Örnekler Ne Zaman ve Nasıl Alınmalıdır? İAİ de kan kültürü nadiren yarar sağlar. Toplum kökenli infeksiyonlarda rutin olarak kan kültürü alınmasına gerek yoktur (B-III). Hastane kökenli ve komplike infeksiyonlarda da yararı gösterilmemiştir. İAİ de bildirilen bakteremi oranları %0-5 arasındadır. Bakteremi çoğunlukla yoğun bakım ünitesinde yatanlarda görülür ve mortalite oranı yüksektir. Ancak hasta toksik ya da immünsüprese ise kan kültürü yararlı olabilir. Baktereminin bilinmesi, tedavi süresinin belirlenmesinde fayda sağlayabilir (8). Toplum kökenli infeksiyonlarda infekte materyalden rutin olarak Gram boyamanın yararı yoktur (C-III). Hastane kökenli infeksiyonlarda ise gram-pozitif kok ve mantarları gösterme açısından faydalı olabilir (C-III). Çünkü bu infeksiyonlarda antibiyotik spektrumu yetersiz kaldığında mortalite oranı yüksek olmaktadır. Bu etkenlerin Gram boyama ile önceden tespiti, ampirik tedaviye yeni ajanların eklenmesini sağlar (8). Toplum kökenli komplike İAİ de intraoperatif materyalden Gram boyama, kültür ve antibiyotik duyarlılık testlerinin yararlı olduğunu gösteren çok az veri vardır. Etken patojenler kolaylıkla tahmin edilebileceğinden toplum kökenli infeksiyonlarda bakteriyolojik tanı gerekli değildir. İntraoperatif kültürün sonuca etkisi olmadığı özellikle apandisiti olan hastalarda iyi dokümante edilmiştir. Zaten çoğu cerrah perfore ya da gangrenöz apandisitte kültür almamaktadır. Düşük riskli hastalarda toplum kökenli infeksiyonlarda kültür almanın prognoz ve sonuç üzerine herhangi bir etkisi olmadığının gösterilmesine rağmen, rutin kültür isteğe bırakılmıştır (B-II). Kültür almanın, epidemiyolojik değişiklikleri ve direnç paternlerini izleme gibi bir yararı vardır. Eğer toplumda sık görülen patojenlere karşı direnç oranları yüksekse (%10-20), kültür ve antibiyotik duyarlılık testi yapılması önerilmektedir (B-III). Yüksek riskli hastalarda ise, özellikle antibiyotik kullanmış olanlarda, rutin olarak infekte bölgeden kültür yapılmalıdır (A-II). Kültür için alınan materyal yeterli miktarda olmalıdır. En az 1 ml sıvı ya da doku örneği alınmalıdır. Optimal üreme için 1-10 ml materyal kan kültür şişesine ekilmelidir (A-I). Materyal uygun koşullarda transport edilmelidir (8). 140
İntraabdominal İnfeksiyonlarda Ampirik Antibiyotik Tedavisi Akıncı E. Kültür Sonuçları Nasıl Değerlendirilmelidir? Düşük riskli infeksiyonlarda klinik yanıt alınmış ve yeterli kaynak kontrolü yapılmışsa, dirençli ya da beklenmedik bir patojen ürese bile tedavi değişikliği yapmaya gerek yoktur (8). Ancak persistan infeksiyon varsa kültür antibiyogram sonucuna göre tedavi yeniden düzenlenmelidir (B-III). Kan kültüründeki üremeler ise her şartta dikkate alınmalıdır. Yüksek riskli ve hastane kökenli infeksiyonlarda antibiyotik tedavisinde kültür antibiyogram sonucu mutlaka dikkate alınmalıdır (B-III). Ampirik Antimikrobiyal Tedavi Prognoz Üzerinde Etkili midir? Başlangıçta yetersiz ampirik tedavi başarısızlık oranını artırır. Yeni operasyonlara, tekrar hastaneye yatışa ve ilave parenteral tedavilere neden olur. Bu da maliyeti ve hastanede kalış süresini uzatır, mortalite oranını artırır (9-11). Prognozda ilk tedavinin doğru ve etkili olması çok önemlidir. Yapılan çalışmalarda kültür sonuçlarına göre sonradan yapılan tedavi değişikliğinin sonucu etkilemediği gösterilmiştir (12). Bu nedenle özellikle yüksek riskli ve ciddi hastalarda dirençli bakteriler de mutlaka spektrumun içerisinde olmalı, gerekirse daha sonra kültür sonuçlarına göre spektrum daraltılmalıdır. Ampirik Antimikrobiyal Tedaviye Başlarken Nelere Dikkat Edilmelidir? 1. Seçilecek antibiyotiklerde aranan temel özellik etkinliktir. Tedavi seçiminde toksisite, maliyet gibi birçok faktör rol oynayabilir. Bunlar içerisinde tedavi seçiminde dikkate alınacak en önemli faktör etkinlik tir. Antibiyotik spektrumu tüm olası etkenleri (aerobik ve fakültatif anaerobik gram-negatif basiller, aerobik gram-pozitif koklar, zorunlu anaeroplar) kapsamalıdır. İAİ nin en önemli özelliklerinden biri polimikrobiyal olmasıdır. Burada özellikle anaerobik spektrum önemlidir. Tedavi başarısızlığında en önemli faktörlerden biri, spektrumun anaeropları yeterince kapsamamasıdır (1). 2. İnfeksiyonun tipi (toplum kökenli, hastane kökenli) ve risk grubu (hafif/orta veya yüksek) dikkate alınmalıdır. 3. Önceki antibiyotik kullanım öyküsü bilinmelidir. 4. Lokal antimikrobiyal direnç verileri dikkate alınarak tedavi seçenekleri belirlenmelidir. 5. Yüksek riskli ve ciddi infeksiyonlarda başlangıçta geniş spektrumlu tedavi başlanmalı, daha sonra kültür sonuçlarına göre daraltılmalıdır (1,7). İNTRAABDOMİNAL İNFEKSİYONLARDA ÖNERİLEN TEDAVİ REJİMLERİ Tedavide temel prensip, aerobik/fakültatif anaerobik Enterobacteriaceae ve zorunlu anaerobik (özellikle B. fragilis) bakterilere etkili antibiyotiklerin kullanılmasıdır. Bu spektrumu içeren monoterapi ya da kombinasyon tedavileri uygulanabilir (Tablo 1,2). Birinci ve İkinci Kuşak Sefalosporinler Çoğunlukla cerrahi profilakside tercih edilir. Dar spektrum ve direnç nedeniyle sadece hafif/orta toplum kökenli İAİ de metronidazolle kombine edilerek kullanılabilir. Üçüncü Kuşak Sefalosporinler Gram-negatif ve gram-pozitif bakterilere etkilidir. Enterik gram-negatiflerde direnç [genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL)] riski nedeniyle yüksek riskli hastalarda ve hastane kökenli infeksiyonlarda önerilmez. Hafif/orta toplum kökenli İAİ de metronidazol ile kombine edilerek kullanılabilir. Tablo 1. İntraabdominal infeksiyonların tedavisinde önerilen antibiyotikler* Monoterapi Kombine terapi Sefoksitin Metronidazol + Moksifloksasin Sefazolin Tigesiklin Sefuroksim Tikarsilin-klavulanik asit Sefotaksim Piperasilin-tazobaktam Seftriakson Ertapenem Seftazidim İmipenem Sefepim Meropenem Levofloksasin Doripenem Siprofloksasin * 8 no lu kaynaktan alınmıştır. 141
Akıncı E. Tablo 2. İntraabdominal infeksiyonların tedavisinde önerilen antibiyotiklerin etki spektrumları Gram-negatif enterik Dirençli gram- Viridans Antibiyotikler bakteriler Anaeroplar negatif Psödomonas Enterokok streptokok Sef 1/2 + Metronidazol ± + - - - + Sef 3 + Metronidazol + + - - - + Sef 4 + Metronidazol + + + + - + Kinolon + Metronidazol + + ± + - ± Piperasilin-tazobaktam + + + + + + Tigesiklin + + + - + + Ertapenem + + + - - + Doripenem + + + + + + İmipenem/meropenem + + + + + + Sef 1/2: Birinci ve ikinci kuşak sefalosporinler, Sef 3: Üçüncü kuşak sefalosporinler, Sef 4: Dödüncü kuşak sefalosporinler. Dördüncü Kuşak Sefalosporinler Geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Yüksek riskli hastalarda metronidazolle birlikte kullanılabilir. Bununla birlikte, bir meta-analizde sefepimle tedavi edilenlerde mortalite oranının diğer betalaktamlardan daha yüksek bulunduğu da akılda tutulmalıdır (13). Piperasilin-Tazobaktam Dirençli gram-negatif suşlar da dahil olmak üzere geniş spektrumlu antibiyotiktir. Yüksek riskli ve hastane kökenli infeksiyonlarda önerilmektedir. Florokinolonlar Geniş spektrumları, iyi doku penetrasyonları ve yüksek oral biyoyararlanımları nedeniyle tedavide uygun seçeneklerdir (7,14). Antipsödomonal etkinliği en iyi olan siprofloksasin, anaerop etkinliği (B. fragilis dahil) en güçlü olan ise moksifloksasindir. En fazla deneyime siprofloksasin sahiptir. Metronidazolle kombinasyonu yüksek riskli infeksiyonlarda uygun seçenektir. Levofloksasinle fazla deneyim olmamakla birlikte, metronidazolle kombinasyonu hafif/orta riskli infeksiyonlarda önerilmektedir. Moksifloksasinle de deneyim azdır. Ancak moksifloksasin monoterapisi bu endikasyonda Food and Drug Administration (FDA) onaylıdır. Çalışmalarda piperasilin-tazobaktam kadar etkili bulunmuştur. Hafif/orta riskli infeksiyonlarda uygun seçenektir. Bununla birlikte B. fragilis direnci yönünden yakın takip gereklidir. Son üç ay içerisinde moksifloksasin kullanmış olanlarda B. fragilis direnç olasılığı yüksek olduğundan kullanımından kaçınılmalıdır (7,8,14). Son yıllarda giderek artan kinolona dirençli gramnegatif basiller nedeniyle, özellikle yüksek riskli hastalarda ampirik tedavide kinolonların kullanılmaları konusunda ciddi şüpheler mevcuttur. Bu nedenle tercih edilirken lokal direnç verileri doğrultusunda hareket edilmelidir. Tigesiklin Komplike İAİ de FDA onaylı yeni tedavi alternatifleri arasındadır. Çoklu-dirençli gram-negatif ve gram-pozitif suşlara ve anaeroplara etkilidir. Ancak antipsödomonal etkinliği yoktur. Randomize çift kör faz III çalışmada komplike İAİ nin tedavisinde imipenem kadar etkili bulunmuştur (15). Hafif ve orta riskli toplum kökenli komplike İAİ nin ampirik tedavisinde seçenekler arasında yer almaktadır. Yüksek riskli veya hastane kökenli İAİ de ise diğer geniş spektrumlu antibiyotiklerle kombine edilerek veya antibiyogram sonucuna göre kullanılabileceği bildirilmektedir (6,7). Karbapenemler Ertapenem, geniş spektrumlu antibiyotik olmakla birlikte nonfermentatif gram-negatif bakte- 142
İntraabdominal İnfeksiyonlarda Ampirik Antibiyotik Tedavisi Akıncı E. riler ve enterokoklara etkisizdir. Komplike İAİ de FDA onaylıdır. Karşılaştırmalı çalışmalarda piperasilin-tazobaktam ve seftriakson + metronidazol kombinasyonu kadar etkili bulunmuştur (16,17). Hafif/orta riskli toplum kökenli infeksiyonlarda önerilmektedir. İmipenem ve meropenem, geniş spektrumlu antimikrobiyaller olmaları sebebiyle yüksek riskli ve hastane kökenli infeksiyonların ampirik tedavisinde önemli seçenekler arasında yer almaktadır. Doripenem karbapenemlerin en yeni üyesidir. Aktivitesi imipenem ve meropenem gibidir. Komplike İAİ de FDA onaylıdır. Meropenemle benzer etkinlik göstermektedir (18). Yüksek riskli ve hastane kökenli infeksiyonların ampirik tedavisinde önemli seçenekler arasındadır. RİSK GRUPLARINA GÖRE ÖNERİLEN AMPİRİK ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ 1. Hafif ve Orta Riskli Toplum Kökenli İAİ Antibiyotik spektrumu enterik gram-negatif aerobik ve fakültatif anaerobik basilleri ve enterik gram-pozitif streptokokları kapsamalıdır (A-I). Distal ince bağırsak, apendiks, kalın bağırsak kökenli infeksiyonlar ve obstrüksiyon veya paralitik ileus ile birlikte proksimal GİS perforasyonlarında ilave olarak zorunlu anaerobik bakteriler de spektrum içinde olmalıdır (A-I). Daha geniş spektruma gerek yoktur (Tablo 3). Her ne kadar rehberlerde önerilerde bulunulsa da lokal direnç paterni de dikkate alınmalıdır. İAİ de sık izole edilen patojenlere karşı toplumda antibiyotik direnci %10-20 nin üzerinde ise o antibiyotiği kullanmaktan kaçınılmalıdır (1,6,8). Ampisilin-sulbaktam, sefotetan ve klindamisin yüksek direnç oranları, aminoglikozidler ise toksisite ve düşük etkinlikleri nedeniyle tedavide önerilmemektedir (B-II). Toplum kökenli infeksiyonlarda ampirik tedavinin enterokokları (A-I) ve kandida türlerini (B-II) kapsaması gerekmez. Enterokokları tedavi etmenin yararı olmadığı gösterilmiştir (6,8). 2. Yüksek Riskli Toplum Kökenli İAİ Yüksek riskli grup çeşitli çalışmalarda belirlenmiştir (Tablo 4) (5-7). Yüksek riskli infeksiyonlarda tedavide başarısızlık oranı, mortalite ve dirençli bakteri olasılığı da yüksektir. Tedavi başarısızlığının sonuçları hafif/orta infeksiyonlara göre daha ağırdır. Hastanede yatış süresi uzar, ilave cerrahi işlemlere ve daha agresif antimikrobiyal tedaviye gereksinim artar, maliyet ve mortalite oranı yükselir. Daha sonra yapılan tedavi modifikasyonları ise işe yaramayabilir. Bu nedenle, daha az görülen mikroorganizmaları da kapsayacak şekilde geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin başlanması prognoz açısından önemlidir. Daha sonra kültür sonuçlarına göre gerekirse spektrum daraltılır (6). Tedavi, gramnegatif mikroorganizmalara karşı geniş spektrumlu olmalıdır (A-I). Psödomonas ve GSBL pozitif enterik bakterileri kapsamalıdır (Tablo 3). Enterokokları kapsamanın sonucu olumlu etkilediğine dair bir kanıt yoktur, ancak bu mikroorganizmanın yer aldığı infeksiyonlarda prognoz kötü seyretmektedir. Bu nedenle enterokoklar da spektrumun içerisinde yer almalıdır (B-II). Toplum kökenli infeksiyonlarda hemen tüm enterokoklar E. faecalis tir ve çoğunlukla penisilinlere Tablo 3. Toplum kökenli komplike intraabdominal infeksiyonların (safra yolları hariç) ampirik tedavisinde önerilen antimikrobiyal tedavi rejimleri* Tedavi Hafif-orta riskli Yüksek riskli ya da ciddi Monoterapi Sefoksitin, tigesiklin, ertapenem, İmipenem, meropenem, moksifloksasin, tikarsilin-klavulanik asit doripenem, piperasilin-tazobaktam Kombine terapi Metronidazol + sefazolin, sefuroksim, Metronidazol + sefepim, seftriakson, sefotaksim, siprofloksasin, seftazidim, siprofloksasin, levofloksasin levofloksasin * 8 no lu kaynaktan alınmıştır. 143
Akıncı E. Tablo 4. Yüksek riskli infeksiyonlar İlk cerrahi müdahalede gecikme (> 24 saat) Yeterli kaynak kontrolünün yapılamaması Ciddi klinik tablo (APACHE II skoru 15) İleri yaş Komorbidite Organ yetmezliği Düşük albumin seviyesi Beslenme bozukluğu Difüz peritonit Malignite Steroid tedavisi APACHE: Acute Physiology Assessment and Chronic Health Evaluation. duyarlıdır. Stafilokoklar ve mantarlar ise toplum kökenli infeksiyonlarda çok nadir izole edilir. Bu nedenle delil olmadığı sürece tedavinin bu mikroorganizmaları kapsaması gerekmez (B-III). Rutin olarak aminoglikozid kullanımı önerilmemektedir (A-I). Toksik etkileri fazladır. Bu nedenle çok dirençli mikroorganizmalar dışında kullanılmamalıdır. Kinolona dirençli E. coli oranı > %10 ise kinolonlar tedavide yer almamalıdır (A- II). Bu grup hastalarda kültür ve antibiyotik duyarlılık testleri özellikle önemlidir. İntraoperatif ya da perkütan drenaj kültür sonuçlarına göre tedavi modifiye edilmelidir (A-III). 3. Hastane Kökenli İAİ Hastane kökenli infeksiyonlarda dirençli mikroorganizmalar rol oynamaktadır. Tedavi başarısızlığında komplikasyon ve mortalitenin yüksek olması nedeniyle antibiyotik spektrumu dirençli suşları kapsayacak şekilde geniş olmalıdır (B-III). Tedavi lokal mikrobiyolojik verilere (hastane florası) ve direnç paternine göre belirlenmelidir (A- II). Kültür sonuçlarına göre gerekirse spektrum daraltılmalıdır (Tablo 5). Hastane kökenli infeksiyonlarda önem kazanan patojenlerden biri de kandida türleridir. İntraabdominal kültürlerden Candida spp. izole edilirse antifungal tedavi başlanması önerilmektedir. Akut GİS perforasyonlarının yaklaşık %20 sinde Candida spp. izole edilmektedir. İmmünsüpresif tedavi, malignite, transplantasyon, inflamatuvar hastalık, postoperatif ya da rekürren İAİ gibi risk faktörleri varlığında tedavi gereklidir. Bunun dışında, mantar izole edilse bile tedavi edilmesi gerekmez (8). Antifungal tedavi başlamadan önce identifikasyon beklenmelidir. C. albicans için flukonazol uygun seçimdir (B-II). Flukonazole dirençli türler için ekinokandinler (kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) tercih edilmelidir (B-III). Klinik durumu ağır olan hastalarda tedaviye ekinokandinle başlanması önerilir (B-III). Toksik özellikleri nedeniyle amfoterisin B ilk seçenek olarak önerilmez (B-II). Kandida peritoniti mortalitesi çok yüksek olan bir klinik tablodur. Rekürren gastrointestinal perforasyon ve cerrahi olarak tedavi edilen pankreas infeksiyonlarında kandida peritoniti riski yüksektir. Riskli grupta preemptif flukonazol tedavisiyle kandida peritoniti insidansında belirgin azalma olduğu gösterilmiştir (19). Toplum kökenli İAİ de fazla bir rolü olmayan enterokokların hastane kökenli İAİ de izolasyonu daha sıktır. Tedavi başarısızlığı ve mortalitede enterokoklar risk faktörüdür. Bu nedenle kültürde enterokok izole edildiğinde, tedavi spektrumunda enterokoklara etkili bir antibiyotik yer almalıdır (B-III). İmmünyetmezlik, postoperatif peritonit, intraabdominal sepsis + önceden sefalosporin ya da enterokokları kapsamayan tedavi kullanma öyküsü, protez kapak veya prostetik intravasküler materyal varlığında ise kültür sonuçları çıkana kadar ampirik tedavi enterokokları da içermelidir (B-II). Yüksek risk [karaciğer transplantasyonu, vankomisine dirençli enterokok (VRE) kolonizasyonu] olmadığı sürece VRE ye yönelik tedavi başlanmasına gerek yoktur (B-III). MRSA İAİ de sık rastlanan bir bakteri değildir. Kolonize hastalarda, önceki tedavi başarısızlığında (tersiyer peritonit) ve önemli düzeyde antibiyotik maruziyeti olanlarda ampirik tedavide düşünülmelidir (B-II). AKUT KOLESİSTİT TEDAVİSİ Toplum kökenli akut kolesistitte antibiyotik spektrumunun enterokokları kapsaması gerek- 144
İntraabdominal İnfeksiyonlarda Ampirik Antibiyotik Tedavisi Akıncı E. Tablo 5. Hastane kökenli komplike intraabdominal infeksiyonların ampirik tedavisinde önerilen antimikrobiyal tedavi rejimleri* Lokal mikrobiyolojik Piperasilin- Metronidazol + veriler Karbapenem tazobaktam sefepim/seftazidim Aminoglikozid Vankomisin Dirençli Pseudomonas + + + - - aeruginosa, GSBL pozitif Enterobacteriaceae, Acinetobacter ve diğer MDR GNB < %20 GSBL pozitif + + - + - Enterobacteriaceae Pseudomonas + + - + - aeruginosa da seftazidim direnci > %20 MRSA - - - - + * 8 no lu kaynaktan alınmıştır. MRSA: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus, GSBL: Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz, MDR GNB: Çok ilaca dirençli gram-negatif basiller. mez. Anaeroplar da spektrumun dışındadır. Ancak ileri yaş grubunda, immünsüpresiflerde ve biliyoenterik anastomoz yapılanlarda anaeroplar da düşünülmelidir (Tablo 6). TEDAVİ SÜRESİ Tedavinin başarısında süre çok önemlidir. Günümüzde tedavi süresinin kısa tutulması yönünde giderek artan bir görüş birliği vardır. Hem bu süre yeterli bulunmakta hem de toksik etkiler, dirençli suşların yayılımı ve maliyet artışının önüne geçileceği düşünülmektedir. Ciddi infeksiyonlar hariç (sepsis, tersiyer peritonit vb.) önerilen tedavi süresi çoğunlukla 5-7 gündür (B-III). Bu sürenin belirlenmesinde iki faktör önemlidir: intraoperatif bulgular ve infeksiyon bulguları (ateş, lökositoz). Ateşi ve lökositozu düşmüşse ve oral diyeti tolere ediyorsa tedavi kesilebilir. Böyle bir hastada tedaviden sonra infeksiyonun tekrarlama riski son derece düşüktür. İnfeksiyon bulguları devam ediyorsa kaynak yeniden gözden geçirilmeli bilgisayarlı tomografi, ultrasonografi antibiyotik tedavisinin süresi uzatılmalı ya da tedavi değiştirilmeli ve diğer nedenler araştırılmalıdır (A-III) (7). Sonuç olarak; İAİ nin tedavisinde köşe taşı erken dönemde yeterli düzeyde kaynak kontrolü- Tablo 6. Akut kolesistit ve ampirik tedavisi* Toplum kökenli hafif/orta kolesistit Sefazolin, sefuroksim, seftriakson Toplum kökenli ciddi kolesistit İmipenem, meropenem, doripenem, ileri yaş, immünsüpresyon piperasilin-tazobaktam, siprofloksasin/levofloksasin + Biliyo-enterik anastomoz metronidazol, sefepim + metronidazol Hastane kökenli kolesistit İmipenem, meropenem, doripenem, piperasilin-tazobaktam, siprofloksasin/levofloksasin + metronidazol, sefepim + metronidazol + vankomisin * 8 no lu kaynaktan alınmıştır. 145
Akıncı E. nün sağlanmasıdır. Kaynak kontrolü ile birlikte uygun ve erken ampirik antimikrobiyal tedavinin başlanması, morbidite ve mortaliteyi önemli düzeyde azaltır. Ampirik tedaviyi optimize ederken de gereksiz antibiyotik kullanımına ve direnç artışına yol açılmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Mazuski JE, Solomkin JS. Intra-abdominal infections. Surg Clin North Am 2009;89:421-37. 2. Mackowiak PA. The normal microbial flora. N Engl J Med 1982;307:83-93. 3. Berg RD. The indigenous gastrointestinal microflora. Trends Microbiol 1996;4:430-5. 4. Golstein EJC, Syndman DR. Intra-abdominal infections: review of the bacteriology, antimicrobial susceptibility and the role of ertapenem in their therapy. J Antimicrob Chemother 2004;53:29-36. 5. Solomkin JS, Mazuski J. Intra-abdominal sepsis: newer interventional and antimicrobial therapies. Infect Dis Clin North Am 2009;23:593-608. 6. Sartelli M. A focus on intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2010;5:9 7. Mazuski JE, Sawyer RG, Nathens AB, DiPiro JT, Schein M, Kudsk KA, et al. Therapeutic Agents Committee of the Surgical Infections Society. The Surgical Infection Society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal infections: an executive summary. Surg Infect (Larchmt) 2002;3:161-73. 8. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJ, Baron EJ, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:133-64. 9. Tellado JM, Sen SS, Caloto MT, Kumar RN, Nocea G. Consequences of inappropriate initial empiric parenteral antibiotic therapy among patients with community-acquired intra-abdominal infections in Spain. Scand J Infect Dis 2007;39:947-55. 10. Edelsberg J, Berger A, Schell S, Mallick R, Kuznik A, Oster G. Economic consequences of failure of initial antibiotic therapy in hospitalized adults with complicated intra-abdominal infections. Surg Infect (Larchmt) 2008;9:335-47. 11. Sturkenboom MC, Goettsch WG, Picelli G, in 't Veld B, Yin DD, de Jong RB, et al. Inappropriate initial treatment of secondary intra-abdominal infections leads to increased risk of clinical failure and costs. Br J Clin Pharmacol 2005;60:438-43. 12. Montravers P, Gauzit R, Muller C, Marmuse JP, Fichelle A, Desmonts JM. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after intraabdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996;23:486-94. 13. Yahav D, Paul M, Fraser A, Sarid N, Leibovici L. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338-48. 14. Falagas ME, Matthaiou DK, Bliziotis IA. Systematic review: fluoroquinolones for the treatment of intra-abdominal surgical infections. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:123-31. 15. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E; Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):s354- s67. 16. Yellin AE, Hassett JM, Fernandez A, Geib J, Adeyi B, Woods GL, et al. 004 Intra-abdominal Infection Study Group. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002;20:165-73. 17. Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, Christou NV, Dellinger EP, Tellado JM, et al; Protocol 017 Study Group. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intra-abdominal infections: results of a doubleblind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237:235-45. 18. Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, doubleblind, noninferiority study. Clin Ther 2008;30:868-83. 19. Eggimann P, Francioli P, Bille J, Schneider R, Wu MM, Chapuis G, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:1066-72. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Doç. Dr. Esragül AKINCI Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara-Türkiye E-posta: esragulakinci@gmail.com 146