REMÜSYONDA SEYREDEN ERKEN D NEM ROMATOÜD ARTRÜTLÜ HASTALARIN EL

Romatizma, Cilt: 16, SayÝ: 3, 2001 143 REMÜSYONDA SEYREDEN ERKEN D NEM ROMATOÜD ARTRÜTLÜ HASTALARIN EL VE EL BÜLEÚÜNDEKÜ RADYOLOJÜK DEÚÜÞÜKLÜKLER: 1 YILLIK ÜZLEM ALIÞMASI Mahir UÛur 1, KazÝm Þenel 1, Kadir YÝldÝrÝm 1, Selami Suma 2 ZET Bu alýßma erken dšnem romatoid artrit (RA)Õde hastalýk aktivasyonu ile radyolojik progresyon arasýnda ilißki olup olmadýûýný ve bir yýl boyunca remisyonda seyreden hastalarýn el ve el bileûi eklemlerinde radyolojik progresyonun devam edip etmediûini belirlemek amacýyla yapýldý. Erken dšnem aktif RAÕli 45 hastada el ve el bileûi radyografileri alýßmanýn baßlangýcýnda ve 1 yýl sonunda Larsen Dale metodu ile deûerlendirildi. Hastalara dÿßÿk doz prednizolon (7.5 mg/gÿn) ve hastalýûý modifiye edici antiromatizmal tedavi (metotreksat ve/veya sulfasalazin) baßlandý. HastalÝk aktivasyonunu gšsteren eritrosit sedimentasyon hýzý (ESR), C-reaktif protein (CRP) ve Ritchie ArtikŸler Ündeks (RAI) a- lýßmanýn baßlangýcýnda ve 1 yýl sÿresince her ay yapýlan rutin kontrollerde kaydedilerek bu parametrelerin yýllýk ortalamasý kÿmÿlatif (time-integrated) olarak hesaplandý. Bir yýl sonunda yýl boyunca remisyonda seyreden 36 hasta deûerlendirmeye alýndý. BaßlangÝ ve 1 yýl sonundaki el ve el bileûi radyografilerinin Larsen skorlarý arasýndaki fark anlamlýydý (p<0.01). alýßmanýn baßlangýcýnda elde edilen Larsen skoru ile baßlangý ESR (r = 0.32, p< 0.05), CRP (r = 0.44, p< 0.01) ve RAI (r = 0.42, p<0.01) deûerleri arasýnda anlamlý korelasyonlar bulundu. Bir yýl boyunca remisyonda seyreden hastalarýn kÿmÿlatif aktivasyon parametreleri ile Larsen skorlarýndaki deûißimler arasýnda anlamlý bir korelasyon yoktu (p>0.05). Sonu olarak, R.AÕli hastalarda artmýß hastalýk aktivasyonunun hastalýûýn radyolojik progresyon hýzýnýn gšstergesi olabileceûini ve bir yýl boyunca remisyonda seyretmiß hastalarda da eklem hasarýnýn artmaya devam ettiûini gšzledik. Anahtar Kelimeler: Romatoid artrit, remisyon, radyografik deûißiklikler SUMMARY RADIOGRAPHIC CHANGES IN HAND AND WRIST OF THE PATIENTS WITH EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS AT REMISSION: A ONE YEAR FOLLOW-UP STUDY This study was carried out with the aim of determining the relationship between disease activation and radiographic progression in early rheumatoid arthritis (RA) and determining whether radiographic progression continues in hand and wrist joints of the patients at remission period throughout one year. In 45 patients with early active RA, hand and wrist radiographies were determined with Larsen Dale method in the activation phase and after a year of remission. Patients were treated with low-dose prednisolone (7.5mg/day) and disease-modifying antirheumatic drugs (methotrexate and/or sulphasalasine). Erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) and Ritchie Articular Index (RAI), indicators of disease activation, were recorded at routine follow-ups carried out in every month for a year, and annual means of these parameters were cummulatively (using time-integration) calculated. One year later, 36 patients went on remission during one year were evaluated. A significant change was obtained among Larsen scores of hand and wrist radiographies at onset and at the end of one year (p<0.01). Significant correlations were found between Larsen score at the onset and initial ESR (r = 0.32, p<0.05), initial CRP (r = 0.44, p<0.01) and initial RAI (r = 0.42, p<0.01) values. There was no significant correlation between the changes of Larsen scores and time-integrated parameters (p>0.05). In conclusion, we found that increased disease activation could be an indicator of the radiographic progression rate and that joint damage continued even at remission period throughout one year follow-up period. Key words: Rheumatoid arthritis, remission, radiographic changes 1 AtatŸrk niversitesi TÝp FakŸltesi Fiziksel TÝp ve Rehabilitasyon AD 2 AtatŸrk niversitesi TÝp FakŸltesi Radyodiagnostik AD

144 REMÜSYONDA SEYREDEN ERKEN D NEM ROMATOÜD ARTRÜTLÜ HASTALARDIN EL VE EL BÜLEÚÜNDEKÜ... GÜRÜÞ Romatoid artrit (RA) primer olarak sinovyal eklemleri tutan ve sýklýkla kýkýrdak ve periartikÿler kemikte destrÿktif lezyonlara yol a an kronik inflamatuvar bir hastalýktýr (1,2). Sinovyal dokulardaki artmýß inflamasyon sonucu olußan eklem hasarý hastalýûýn baßlangýcýndan itibaren radyolojik olarak saptanabilmekte ve RAÕin taný kriterleri i erisinde tanýmlanmaktadýr (2,3). HastalÝÛÝn ilk yýllarýnda hýzlý progresyon gšsteren bu durum, sonraki yýllarda yavaßlamakla birlikte devam etmektedir (1). Bu yÿzden tedaviye hemen baßlamak esastýr ve ama ; inflamasyon ve aûrýnýn giderilmesi yanýsýra eklem hasarýnýn šnlenmesi veya geciktirilmesi olmalýdýr (4). Romatoid artritte ilk ve en sýk etkilenen bšlgeler el ve ayaûýn kÿ Ÿk eklemleridir (5,6). Bu bšlgelerdeki radyolojik deûißimlerin belirlenmesinde direkt filmlerden yararlanýlarak gelißtirilen Larsen Dale MetoduÕndan yararlanýlabilmektedir (7). Radyolojik deûißikliklerin yanýsýra C-reaktif protein (CRP) ve sedimentasyon hýzý (ESR) gibi akut faz reaktanlarýnda da inflamasyon sonrasý deûißiklikler olmakta ve kanda yÿksek seviyelere ulaßmaktadýr. Akut faz cevabýnýn bÿyÿklÿûÿ kabaca uyaranýn ßiddeti ile orantýlýdýr ve hastalýûýn aktivasyonunu ve seyrini yansýtýr (8). Bu alýßma erken dšnem RAÕde hastalýk aktivasyonu ile radyolojik progresyon arasýnda ilißki olup olmadýûýný ve ayrýca remisyonda seyreden hastalarda 1 yýl boyunca radyolojik progresyonun devam edip etmediûini belirlemek amacýyla yapýlmýßtýr. MATERYAL VE METOD alýßmaya 1987 Amerikan Romatizma BirliÛi (ARA) kriterlerine gšre (3) RA tanýsý konmuß ve hastalýk sÿresi 1 yýlý ge meyen 45 hasta (32 kadýn, 13 erkek) dahil edildi. HastalarÝn ortalama yaßý 53 ± 9 (32-72) yýl, ortalama hastalýk sÿresi 6.7 ± 2.7 (3-12) ay olarak belirlendi. alýßmamýzýn baßlangýcýnda vakalarýmýzýn tÿmÿ aktif hastalýûa sahipti ve aßaûýdaki šzelliklerden en az Ÿ Ÿne sahip olan hastalar aktif olarak kabul edildi: ESR>30 mm/h, CRP>9.6 mg/l, Ritchie Articular Index (RAI) skoru >10, en az 3 ßiß eklemi olan ve sabah tutukluûu 45 dakikanýn ŸstŸnde olan vakalar (4,9). Medikal tedavi almayan hastalara dÿßÿk doz steroid (7.5 mg/gÿn) ve hastalýûý modifiye edici antiromatizmal tedavi (metotreksat ve/veya sulfasalazin) baßlandý. alýßmaya alýnan hastalarýn hi birinde klinik, laboratuvar ve radyolojik deûerlendirmenin objektivitesini bozacak ikinci bir hastalýk šykÿsÿ yoktu. HastalÝk aktivasyonunu gšsteren ESR, CRP ve RAI baßlangý ta ve 1 yýl sÿresince her ay yapýlan rutin kontrollerde deûerlendirme kriteri olarak kaydedildi ve yýllýk ortalamalarý kÿmÿlatif (time-integrated) olarak hesaplandý (10). Aktivasyon kriteri olarak kabul edilen yukardaki deûerlerin altýnda šl- Ÿmlere sahip hastalar remisyona girmiß olarak kabul edildi. Bir yýl boyunca remisyonda seyreden hastalar klinik, laboratuvar ve radyolojik olarak tekrar deûerlendirildi. Radyolojik DeÛerlendirme: alýßmaya alýnan RAÕli hastalarýn el ve elbileûi radyografileri alýßmanýn baßlangýcýnda ve 1 yýl sonunda tekrarlandý. Bu ißlem antero-posterior pozisyonda 24x30 nonscreen filmler kullanýlarak yapýldý. Bu radyografilerin de- Ûerlendirilmesi hasta isimleri ve grafilerin ekim tarihlerinin gizliliûine šnem verilerek bir radyolog tarafýndan ger ekleßtirildi. DeÛerlendirmede Larsen Dale metodu baz alýndý. Üki interfalangeal eklem, 8 proksimal interfalangeal eklem, 10 metakarpofalangeal eklem ve 2 el bileûi eklemi olmak Ÿzere bir hasta i in toplam 22 eklem deûerlendirildi. Hastalar i in baßlangý ta ve 1 yýl sonunda Larsen skorlarý elde edildi.

UÛur ve ark. 145 Larsen Dale Metoduna gšre: Grade 0: Normal Grade 1: Hafif anormallik. Bir veya daha fazla yumußak doku ßißliÛi, periartikÿler osteoporoz ve minimal eklem aralýûý darlýûý. Grade 2: TanÝmlanabilen anormallik. Minimal erozyon, eklem aralýûýnda daralma Grade 3: Belirgin anormallik. Belirgin erozyon ve eklem aralýûýnda daralma Grade 4: Þiddetli anormallik. Eklem yÿzeyi belirli šl Ÿde korunmuß. Grade 5: Tam anormallik. Eklem yÿzeyi tamamen kaybolmuß ve deformiteler mevcut. Eklemlerin herbiri i in grade 0-5 arasýnda de- Ûerlendirme yapýlarak her bir hasta i in 0-110 arasý deûißen hasar skoru belirlenerek kaydedildi. Bu skorlarýn baßlangý taki ve bir yýl sonundaki deûißimleri belirlenerek (5) hem baßlangý hem de yýllýk kÿmÿlatif olarak hesaplanan aktivasyon parametreleri ile ilißkisi deûerlendirildi. Üstatistiksel analiz i in SPSS for Windows 7.5 paket programý yardýmýyla, tekrarlanan radyografik šl Ÿmler i in paired T testi kullanýldý. BaßlangÝ Larsen skorlarý ile baßlangý aktivasyon parametreleri arasýndaki korelasyonlar ve Total Larsen skorlarýndaki deûißim ile kÿmÿlatif olarak hesaplanan aktivasyon kriterleri arasýndaki ilißki SpearmanÕs rank korelasyon testi ile analiz edildi. Tablo I: HastalarÝn baßlangý demografik šzellikleri ve laboratuvar sonu larý ile 1 yýllýk aktivasyon parametrelerine ait ortalama deûerler (Ort) ve standart sapmalarý (SD). Parametreler Ort ± SD (range) Yaß (yýl) 53.3 ± 8.7 (32-72) Cinsiyet (K/E) 32/13 HastalÝk sÿresi (ay) 6.7 ± 2.7 (3-12) BaßlangÝ ESR (mm/saat) 58.5 ± 26.0 (30.0-120.0) BaßlangÝ CRP (mg/l) 26.6 ± 13.6 (9.3-60.2) BaßlangÝ RAI (skor) 37.4 ± 13.1 (11.0-68.0) Ortalama ESR (mm/saat) 20.5 ± 6.6 (7.5-30.0) Ortalama CRP (mg/l) 3.0 ± 1.9 (1.1-8.4) Ortalama RAI (skor) 6.0 ± 2.5 (1.8-10.0) remisyonda seyreden 36 hasta (26 kadýn, 10 erkek) bir yýl sonra radyolojik olarak tekrar deûerlendirildi. BaßlangÝ ve 1 yýl sonundaki el ve el bileûi radyografilerinin Larsen skorlarýndaki deûißimler arasýnda artýß yšnÿnde anlamlý bir fark vardý (p<0.01). Remisyonda seyreden hastalara ait baßlangý ve 1 yýl sonundaki eklemlerde gšzlenen radyografik deûißikliklere ait eklem sayýsýnýn Larsen skoruna gšre daûýlýmlarý Tablo IIÕde gšsterilmißtir. Remisyonda seyreden hastalarda deûerlendirmeye alýnan 792 eklemin % 29.7Õsinde alýßmanýn baßlangýcýnda herhangi bir radyografik anormallik gšzlenmezken; bir yýl sonra yapýlan deûerlendirmede, radyografik tutulum olmayan eklemlerde yakla- BULGULAR Romatoid artritli hastalarýn alýßmanýn baßlangýcýndaki demografik šzellikleri ve laboratuvar sonu larý ile 1 yýllýk kÿmÿlatif olarak hesaplanan ortalama aktivasyon parametrelerine ait veriler Tablo IÕde gšsterilmißtir. BaßlangÝ ta aktivasyon kriterlerine uygun olarak alýnan 45 hastadan dÿzenli olarak rutin kontrollere gelen ve yýllýk ortalama aktivasyon parametreleri Tablo II: Remisyonda seyreden RAÕli hastalarýn baßlangý (T0) ve bir yýl sonrasý (T1) eklem sayýlarýnýn Larsen evrelendirmesine gšre daûýlýmlarý. Evre T0 (%) T1 (%) Larsen 0 235 (29.7) 183 (23.1) Larsen 1 418 (52.8) 434 (54.8) Larsen 2 131 (16.5) 159 (20.1) Larsen 3 8 (1.0) 15 (1.9) Larsen 4 Ð 1 (0.1) Larsen 5 Ð Ð

146 REMÜSYONDA SEYREDEN ERKEN D NEM ROMATOÜD ARTRÜTLÜ HASTALARDIN EL VE EL BÜLEÚÜNDEKÜ... ßÝk % 6.6ÕlÝk bir artýß ile deûerlendirilen tÿm eklemlerin % 76.9Õunda radyografik deûißiklikler olußmußtu. Eklemlerin bÿyÿk bir kýsmýnýn Larsen sýnýflandýrmasýna gšre Evre 1Õde olduûu ve bir yýl sonra daha ileri evrelere doûru bir ilerleme eûilimi oldu- Ûu belirlendi. BaßlangÝ ta eklemlerin % 17.5Õinde erozyona rastlanýrken 1 yýllýk takip sonucunda erozyon belirlenen eklem sayýsýnda % 4.6ÔlÝk bir artýß gšzlendi. alýßmanýn baßlangýcýnda elde edilen Larsen skoru ile baßlangý ESR (r = 0.32, p < 0.05), CRP (r = 0.44, p< 0.01) ve RAI (r = 0.42, p< 0.01) deûerleri arasýnda anlamlý korelasyonlar bulundu. Bir yýl sonunda Larsen SkorlarÝndaki deûißimlerle ortalama ESR, CRP ve RAI deûerleri arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir korelasyon bulunmadý (sýrasýyla; r = 0.17, r = 0.06, r = 0.18). TARTIÞMA alýßmamýzda aktif RAÕli hastalarda šl tÿûÿmÿz baßlangý hastalýk aktivasyon deûerleri ile Larsen skorlarý arasýnda anlamlý pozitif korelasyonlar bulduk. Bu durum pannus formasyonu adý verilen sinovyal hipertrofi olußumu ile sonu ta inflamasyon mediatšrlerinin enzimatik etkileriyle eklem yýkýmýný arttýrmalarý ve anormal radyografik gšrÿnÿmlere neden olmasýný a Ýklayabilir (11). RA tedavisinde ßimdilik hastalýk aktivitesi baskýlanarak yeni eklem tutulumlarýnýn olmamasý veya erezyonlarýn ilerlememesi ama lanmaktadýr. Bu nedenle son yýllarda erken RAÕde tedavi daha agressif hale gelmiß, hastalýûýn baßlangýcýndan itibaren hastalýûý modifiye edici antiromatizmal ila lara hemen baßlanmasý aûýrlýk kazanmýßtýr. Kremer ve Lee (12) metotreksat ile uzun sÿreli tedavinin RAÕin radyografik progresyonunu durdurduûunu ileri sÿrerlerken, diûer alýßmada ise Pullar ve ark. (13) sulfasalazinin eklem yýkýmýný anlamlý bir ßekilde azalttýûýný rapor etmißlerdir. Bir yýl boyunca takip ettiûimiz olgularda klinik (RAI) ve laboratuvar deûerleri (CRP, ESR) ile Larsen skorlarý arasýnda korelasyon bulamadýk. Eklem inflamasyonunu gšsteren ve kÿmÿlatif olarak hesaplanan bu parametreler bir yýl boyunca dÿßÿk seyretmesine raûmen radyolojik progresyon devam edip, Larsen skorlarýnda anlamlý ilerlemeler oldu ve yeni eklem tutulumlarý eklendi. YapÝlan alýßmalarda RAÕde radyolojik progresyon hýzýnýn ilk yýllarda daha belirgin olduûu daha sonra hasar olußumunda gittik e bir azalma olduûu ileri sÿrÿlmÿßtÿr (14,15). alýßmamýzda radyografik olarak gšzlenen yeni erozyon olußumundan ziyade, etkilenmemiß eklemlerin etkilenmiß hale gelmesi daha belirgindi. Bu durum hastalýûýn erken dšneminde yeni inflamasyon olußumunu šnlemenin, zaten bulunan pannÿs dokusunu kÿ Ÿltmekten daha zor olduûunu gšsterebilir. Makisara ve ark. (16) altýn veya penisilamin ile tedavi ettikleri 36 aydan daha kýsa hastalýk sÿresine sahip hastalarýn %80Õinin el ve ayaklarýnda hasarlý eklem sayýsýnda ilk 1 yýl i inde artýß kaydetmißlerdir. Ingeman-Nielsen ve ark. (17) da hastalýûý modifiye edici eßitli ila lar ile ortalama 8.5 yýllýk hastalýk sÿresine sahip hastalarý tedavi ettikleri 25 olguluk bir alýßmada, ilk 2 yýl i erisinde hastalarýn % 7Õsinde radyolojik lezyonlu eklem sayýsýnda bir artýß belirlemißlerdir ve radyolojik lezyonlu eklem sayýsý ortalama 23Õden 27Õye ÝkmÝßtÝr. Heijde ve ark. (2)ÕnÝn erken RAÕli hastalar Ÿzerinde yaptýklarý 3 yýllýk takip alýßmasýnda radyolojik progresyon hýzýnýn alýßmanýn ilk yýlýnda, ikinci ve Ÿ ŸncŸ yýldan anlamlý oranda daha hýzlý olduûu bulunmußtu. MšttšnenÕin 24 aylýk alýßmasýnda (18) el ve ayaklardaki hasarda lineer bir ilerleme olduûu ve en hýzlý ilerlemenin 6-18 ay arasýnda gšzlendiûi rapor edilmißtir. Nordstrom ve ark. (19) 24 RAÕli hastada yaptýklarý alýßmada, yaklaßýk 30 ay sÿren metotreksat tedavisi ile šnemli klinik dÿzelmeler belirlemekle birlikte radyografik anormalliklerin progresyon hýzýnda herhangi bir yavaßlama

UÛur ve ark. 147 gšzlememißlerdir. YapÝlan alýßmalarda klinik cevaba raûmen ilk 6 ay radyolojik ilerlemenin devam ettiûi ileri sÿrÿlmÿßtÿ (20,21). Bu yÿzden takip sÿresinin daha uzun tercihen en azýndan 18 ay olmasý gerektiûi rapor edilmiß, šzellikle de RAÕin radyolojik progresyonunun belirsiz olmasýndan dolayý hasta sayýsýnýn da yeterli olmasý gerektiûi bildirilmißtir (7). Plant ve ark. (22)ÕnÝn RAÕde Larsen skoru ile kÿmÿlatif CRP seviyeleri arasýndaki ilißkiyi araßtýrdýklarý 5 yýllýk bir alýßmada spontan remisyonla veya ila tedavisi ile CRPÕnin 6mg/LÕnin altýnda seyrettiûi yani remisyonda olan hastalarda da etkilenmemiß eklemlerin bir dereceye kadar etkilendiûini ve hastalýk aktivasyonu yanýsýra diûer faktšrlerin de bunda etkili olabileceûini ileri sÿrerken eklem hasarý olußmadan šnce modifiye edici ila larýn RAÕin erken dšneminde baßlanmasý gerektiûini bildirmißlerdi. alýßmamýzda hastalar remisyonda seyretmesine raûmen radyolojik progresyonun devam etmesinin sebebi hastalýk aktivasyonu dýßýnda diûer mekanizmalardan da kaynaklanabilir. Eklemler Ÿzerine binen biyomekanik yÿklenmenin bunda rolÿ olabilir. Dawes (23) RA tanýsý konan ve ellerini ok kullanan iß ilerde ve dominant elini kullananlarda radyolojik hasarýn daha bÿyÿk olduûunu buna karßýlýk fel olan ekstremite tarafýnda ise hasarýn daha az olduûunu rapor etmißtir. Bu yÿklenmelerin patolojik kýkýrdak aracýlýûý ile kompresyonu arttýrdýûýný bunun da zaten osteoporotik olan kemik yýkýmýný kolaylaßtýrdýûýný ileri sÿrmÿßtÿr. AyrÝca mekanik stresin eklemde hasara sebep olan metalloproteinazlarýn ve reaktif oksijen metabolitlerinin salýnýmýna yol a týûý bildirilmiß ve bilinmeyen antijenik uyarýlarýn devam etmesinin bu faktšrlerin etkinliûini sÿrdÿrmesine neden olduûu ileri sÿrÿlmÿßtÿr (24). Stenger ve ark. (25) semptomlarý 1 yýlýn altýnda olan RAÕli hastalara agressif bir yaklaßýmla tedavi uyguladýklarý alýßmada, metotreksat ve sulfasalazin verilen hastalarda ilk 2 yýlda radyografik hasarýn progresyon hýzýnda azalma olußturabilmenin olasý olduûunu rapor etmißlerdir. Bizim 1 yýllýk takibimizde radyolojik progresyonun devam ettiûini gšzlememizle birlikte, sonraki yýllarda etkinliûinin ortaya ÝkmasÝ yšnÿyle, radyolojik progresyonun en hýzlý seyrettiûi erken RAÕde eklem yýkýmýnýn baskýlanmasýnda bu ila larýn etkili olabileceûi ve kullanýlmasý gerektiûi dÿßÿncesindeyiz. Bu alýßmada hastalýûý modifiye edici ila lar i erisinde metotreksat ve sulfasalazini tercih ettik. ŸnkŸ klinik etkinliklerinin baßlama sÿresi 6-8 hafta kadar olup diûer ajanlardan daha kýsa etkinlik sÿresine sahiptir ve daha dÿßÿk toksisite profiline sahip olma avantajlarý vardýr (26,27). Sonu olarak el ve el bileûi eklemlerindeki erozif deûißiklikler RAÕli hastalarda erken bir fenomendir ve bu eklemlerdeki erezyonlarýn progresyonu hastalýk aktivasyonu ile anlamlý derecede ilißkili olmakla birlikte hastalýûýn ilk yýlýnda remisyonda seyreden hastalarda da radyolojik progresyon devam etmektedir. Romatoid artritin sonraki yýllardaki radyolojik seyrinin belirlenmesi i in daha uzun sÿreli ve alternatif ila dozlarýnda ve kombinasyonlarýnda alýßmalara ihtiya vardýr. Üla tedavisi yanýsýra biyomekanik ve immÿnolojik faktšrler de gšzšnÿne alýndýûýnda bu yšnde RAÕin patogenezine ve tedavisine katkýda bulunacak araßtýrmalara gereksinim duyulduûu sšylenebilir. KAYNAKLAR 1. Hickling P. Jocoby RK, Kirwan JR et al. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 930Ð6. 2. van der Heijde DM, van Leeuwen MA, van Riel PL et al. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three-year prospective followup of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 26-34.

148 REMÜSYONDA SEYREDEN ERKEN D NEM ROMATOÜD ARTRÜTLÜ HASTALARDIN EL VE EL BÜLEÚÜNDEKÜ... 3. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31(3): 315Ð23. 4. Pasero G, Priolo F, Marubini E et al. Slow progression of joint damage in early rheumatoid arthritis treated with cyclosporin A. Arthritis Rheum 1996; 39(6): 1006Ð15. 5. Kuper HH, van Leeuwen MA, van Riel PL et al. Radiographic damage in large joints in early rheumatoid arthritis: Relationship with radiographic damage in hands and feet, disease activity, and physical disability. Br J Rheumatol 1997; 36: 855Ð60. 6. Okubo S, Lehtinen K, Isomaki H et al. Sensitivity of radiographic changes of hand and foot joints as a diagnostic criterion in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1992; 21: 145-7. 7. Larsen A and Thoen J. Hand Radiography of 200 patients with rheumatoid arthritis repeated after an interval of one year. Scand J Rheumatol 1987; 16: 385Ð401. 8. Amos RS, Constable TJ, Crockson RA et al. Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to radiographic changes. Br Med J 1977; 1: 195-7. 9. Angeac AD, Monier S, Jorgensen C, et al. Increased percentage of CD3+, CD57+ lymphocytes in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993; 36: 608-12. 10. Matthews JNS, Altman DG, Campbell MJ et al. Analysis of serial measurements in medical research. BMJ 1990; 300: 230-5. 11. GŸmŸßdiß G. Romatoid artrit. In: GŸmŸßdiß G, Do- Ûanavßargil E, ed. Klinik Romatoloji. Üstanbul: Deniz matbaasý, 1999: 269-78. 12. Kremer JM and Lee JK. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29; 822-31. 13. Pullar T, Hunter JA, Capell HA. Effect of sulphasalasine on the radiological progression of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1987; 46: 398-402. 14. Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989; 16: 585-91. 15. van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, van der Heijde DMFM et al. The acute phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1993; 32(suppl.3): 9-13. 16. Makisara P, Nissila M, Kajander A et al. Comparison of penicillamine and gold treatment in early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1978; 7: 166-70. 17. Ingeman-Nielsen M, Halskov O, Hansen TM et al. Clinical synovitis and radiological lesions in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1983; 12: 237-40. 18. Mšttšnen TT. Prediction of erosiveness and rate of development of new eresions in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1988; 47: 648-53. 19. Nordstrom DM, West SG, Andersen PA et al. Pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a controlled prospective roentgenographic study. Ann Intern Med 1987; 107: 797-801. 20. Larsen A, Horton J, Howland C. The effects of auronafin and parenteral gold in the treatment of rheumatoid arthritis: an x-ray analysis. Clin Rheumatol 1984; 3: 97-104. 21. Dawes PT, Fowler PD, Clarke S et al. Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive and erythrocyte sedimentation rate reduced radiological progression. Br J Rheumatol 1986; 25: 44-9. 22. Plant MJ, WÝllams Al, Margaret M et al. Relationship between time-integrated C- reactive protein levels and radiographic progression in patients with rheumatoid anthritis. Arthritis Rheum 2000; 43(77): 1473Ð7. 23. Dawes PT. Radiological assessment of outcome in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1988; 27; 21-36. 24. Blake DR, Unsworth J, Outhwaite JM et al. Hypoxic Ðreperfusion injury in the inflamed human joint. Lancet 1989; 1: 289-92. 25. Stenger M.E, Vanleeuwen MA, Houtman PM et al. Early effective suppression of inflammation in rheumatoid arthritis reduces radiographic progression. Br J Rheumatol 1998; 37: 1157Ð63. 26. Schnabel A, Gross AL. Low dose methotrexate in rheumatic diseases. Efficacy, side effects and risk factors for side effects. Semin Arthritis Rheum 1994; 23: 310-27. 27. van Riel PLCM, van Gestel AM, van de Putte LBA. Long term usage and side- effect profile of sulphasalasine in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 40-2.