Kalıtım modelleri Dr. Umut Fahrioğlu Giriş Mendel Kalıtımı iki kurala uyan kalıtım şekillerinden bahseder. Segregasyon Kanunu (Ayrılma Kanunu) Bağımsız Dağılım Kanunu Basit Mendel kalıtımında şunlar vardır Tek bir gen ve iki farklı allel Alleller arasında basit bir baskınlık/çekiniklik ilişkisi vardır Fakat, birçok özellik Mendelin düşündüğünden daha karmaşık ve ilginçtir. 1
INHERITANCE PATTERNS OF SINGLE GENES İki allelin bir özelliği kontrol etmesinin farklı yolları vardır. Farklı Mendel kalıtım modelleri vardır Bu modeller iki amaçla incelenir 1. Genin moleküler ifadesi ve özelliğin kendisi arasındaki ilişkiyi anlama 2. Eşleşmelerin sonuçları 2
Bir nüfusta en sık görülen allele «wild-type» allel denir Bu allellerin tipik olarak ürettikleri proteinler Normal çalışırlar Uygun düzeylerde üretilirler Mutasyon tarafından değişime uğrayan allellere «mutant alleller» denir. Mutant alleller doğal nüfuslarda ender görülürler Proteinin fonksiyonunda veya miktarında azlamaya neden olurlar. Bu tür alleler genelleikle çekinik şekilde geçiş yaparlar. Aile tarihçesi öenmli rol oynar Tanı koymada önemlidir. Hastalıkla ilgili önemli bilgiler içerebilir ve kişiden kişiye olan ifade farklılıklarını gösterebilir. Kalıtım şeklinin tam olarak anlaşılmasına yardımcı olabilir Kalıtsal hastalığın tanısının konulması diğer aile fertleri için risk hesaplaması yapılması, hastalığın doğru şekilde yönetimi için gereklidir. Aileya ve hastaya genetik danışmanlık servisi sunulabilir. 3
Mendel hastalıklarını nasıl anlarız? Pozitif aile hikayesi Karakteristik bir sendrom Herhangi bir yaşta görülen olağandışı bir sendrom Uygunsuz bir yaşta görülen sıradan bir sendrom Semptomlara neden oalbilecek çevresel veya diğer faktörlerin eksikliği Pedigrilerde şaşırtabilecek faktörler Penetrans ve ekspresivite Hastalığın geç yaşta ortaya çıkması Yeni mutasyon Midifiye eden genler Kesin bir tanının eksikliği 4
Penetrance and Expressivity Penetrans: Ayni genotipe sahip kişiler arasında bu genotipden dolayı oratay çıkacak fenotipi gösteren kişiler yüzdesi Etkilenmesi beklenen kişi semptom vermeye de bilir. Hastalık bir nesil atlayabilir Ekspresivite: Bir genotipe bağlı olarak fenotipin çıkma oranı Hastalar arasında klinik prezentasyonun farklılık göstermesi Genetik hatsalıklara mutant alleler neden olur Birçok insan genetik hastalığında, Çekinik allel mutasyonu taşıyandır. Bu allel normal çalışan bir protein üretmez. 5
Basit bir baskın/çekinik ilişkisnde, çekinik allel heterozigot halinde fenotipi etkilemez. Heterozigotların, normal fenotipini nasıl açıklarız? İki olası açıklama vardır: 1. Protein fonksiyonunun %50 si normal hücre protein görevi için yeterlidir. 2. Heterozigot %50 den fazla protein üretir. Normal gen üretimi eksik olan allelin üretimini karşılamak için artırılır. Baskın (normal) allel: P (mor) Çekinik (bozuk) allel: p (beyaz) Genotip PP Pp pp P protein miktarı 100% 50% 0% Fenotip Purple Purple White Basit baskın/çekinik ilişkisi 6
Otozomal resesif hastalıklar Genellikle aile hikayesi görülmez İkinci bir etkilenen kişi genellikle hasta kişinin kardeşidir. Anne ve baba taşıyıcıdır. Kadınlar ve erkekler eşit oranda etkilenir. (İstisnalar; cinsiyette etkilenen hastalıklar) Hastalık çok enderse akraba evliliği söz konusu olabilir Akraba evlilikleri veya «inbreeding» otozomal resesif hastalıkların görülme şansını artırır. Taşıyıcı frekansının bilinmesi genetik danışmanlık için önemlidir (homozigotlardan daha sık görülürler ve dolayısıyla mutant allelerin çoğunu onlar taşır) 1/2 1/2 1 1 1/2 Taşıyıcı olma riski Nüfüs riski 7
Otozomal dominant hastalıklar Mendel hastalıklarının yarıdan azını oluşturur. Bazıları belli nüfuslarda daha sık görülür, örneğin Aileles hiperkolestrolemi 1/500 Avrupa kökenlilerde Heterozigotlar da homozigotlarda hastadır. Tüm hasta kişilerin hasta bir ebeveyni alması lazım; istisnalar vardır. İki cinsiyet de eşit etkilenir. Hasta bir kişinin çocuklarının yaklaşık %50 sinin hasta olması beklenir. 1:1 oranından sapmalar görülür İzole vakalar yeni mutasyonlardandır; homozigotlar pek görülmez. Hastalıkların çoğu tam baskın değildir (incomplete dominance). Heterozigot olmayan bir ebeveynden gelen yeni spontan mutasyonlar hastalığa neden olabilir. Yeni mutasyonu ve hayatta kalma? Fitness? Otozomal dominan pedigri 8
Dominant mutantlar Çekiniklerden daha az görülürler Dominantlat için 3 açıklama «Gain-of-function» Yeni fonksiyon kazanımı Mutant gen tarafından kodlanan protein yeni veya normal dışı bir fonksiyon kazanır. Dominant-negatif Mutant gen tarafından kodlanan protein normal proteine karşı antagonist olarak çalışır. Haploinsufficiency (Yarının yetersizliği) Mutant aslında işlev kaybıdır Heterozigot normal fenotip verebilecek kadar yeterince protein üretemez. Incomplete Dominance (Tam baskın olamama) Heterozigot iki homozigot arasında bulunan bir fenotip sergiler. Örnek: Çiçek rengi İki allel C R = wild-type kırmızı çiçek rengi C W = Beyaz çiçek rengi 9
P generation Red White C R C R Gametes C R x C W C W C W %50 C R protein kırmızı rengi üretmek için yeterli değildir. Pink F 1 generation 1:2:1 fenotip oranı. beklenen 3:1 oranı görülmez. Gametes C R or C W C R C W Self-fertilization F 2 generation C R Sperm C W C R Egg C R C R C R C W C W C R C W C W C W Incomplete Dominance Özelliğin tam baskın mı yoksa yarı baskın mı olduğu fenotipin tam olarak incelenmesine bağlıdır. Bezelye şekline bakalım: Mendel e göre görsel olarak RR ve Rr genotipleri yuvarlak bezelyeler üretirler rr genotipi ise buruşuk bezelye üretir Fakat bezelyelerin mikroskopik inlemesinde tüm yuvarlak bezelyelerin auni olmadığı görülür 10
Baskın (normal) allel: R (yuvarlak) Resesif (bozuk) allel: r (buruşuk) Genotip Fonksiyonel Protein Miktarı RR Rr rr 100% 50% 0% Fenotip Yuvarlak Yuvarlak Buruşuk Normal gözle bakıldığında Mikroskopla Incomplet Penetrans Bazen dominant allel heterozigotlarda özelliğin ortaya çıkmasına etki etmez. Örnek= Polidaktili Otozomal doninant özellik Etkilenen kişilerde ek el ve ayak parmakları olur Tek bir bozuk allel bile bu özelliğin ortaya çıkamıs için yeterlidir. Bazı durumlarda, kişiler dominant alleli taşımalaraına rağmen özelliğinkendisini göstermezler. 11
I-1 I-2 II-1 II-2 II-3 II-4 II-5 III-1 III-2 III-3 III-4 III-5 IV-1 IV-2 IV-3 Polidaktili allelini annesinden aldı ve kızı ile oğluna verdi. Heterozigot olmasına rağmen polidaktili fenotipini göstermiyor. Incomplet Penetrans Terimin kendisi dominant olan allelin her zaman kişinin fenotipine etki etmediğini anlatmaya çalışır. Penetransın seviyesi nüfus bazında bildirilir. Dominant alleli taşıyan kişilerin %60 ı allelin özelliklerini fenotipik olarak gösteriyorsa %60 penetrant deniyor. Not: Bir kişide allel ya penetranttır ya da değildir. 12
Ekspresivite Ekspresivite bir allelin kendisi ifade etme oranıdır. Polidactiliye bakarsak, parmak sayısında farklılıklar görülmektedir. Çok fazla ekstra parmağı olanlarda yüksek ekspresivite Sadece tek bir eksata parmağı olanlarda düşük ekspresivite Pentrans ve ekspresivitenin moleküler açıklaması her zaman mümkün olmayabilir. Penotipik farklılıklar bazen çevreden ve/veya Diğer genlerden olabilir. 13
Çevre Çevresel etkenlerin bazen kişinin fenotipi üzerinde büyük etkisi vardır. Arktik tilkiker çevrelerine göre kürk rengi değiştirir Yazda gri-kahverengi iken kışta beyaz olurlar Fenil ketonüriden etkilenen kişiler fenilalanini metabolize edemezler Semptomlar mental reterdasyonu da içerir. Erkek fark edilirse fenilalanin içermeyen bir beslenme ile kişiler semptomsuz bir hayat sürdürebilirler. Overdominans Overdominansta heterozigot her iki homozigottan daha dinç ve güçlüdür. Buna heterozigot avantajı denir Örnek = Orak hücre anemisi Otozomal resesif bir hastalık Etkilenen kişiler normal olmayan bir hemoglobin üretirler Two alleles Hb A normal hemoglobin, hemoglobin A Hb S normal olmayan hemoglobin, hemoglobin S 14
Hb S Hb S kişilerde kırmızı kan hücreleri düşük oksijen olan ortamlarda orak şeklini alırlar. Bunun iki önemli sonucu vardır: 1. Bu orak şeklini alma kırmızı kan hücrelerinin ömrünü kısaltır. Anemiye neden olur 2. Bu hücreler bir araya toplanır Kısmi olarak veya tamamen damarları kapatırlar. Etkilenen kişilerin ömrü daha kısadır. Stan Flegler/Visuals Unlimited Stan Flegler/Visuals Unlimited 7 mm 7 mm (a) Normal red blood cell (b) Sickled red blood cell Orak hücre alleli sıtmanının olduğu Afrikanın bazı bölgelerinde yüksel oranlarda bulunmaktadır Neden? Sıtmaya bir protozon olan, Plasmodium neden olur. Bu parazit hayat döngüsünü iki evrede tamamlar Biri Anopheles sivrisineğinde Diğerini de kırmızı kan hücrelerinde Heterozigotların kırmızı kan hücreleri Plasmodium sp. tarafından enfekte olduklarında patlarlar. Bu parazitin üremesini engeller. Hb A Hb S olan kişilernin homozigotlar üzerinde «avantajı» vardır. Hb S Hb S, çünkü bu homozigotlar gibi orka hücer anemisi yok Hb A Hb A, çünkü bu homozigotlara göre sıtmaya daha dayanıklılar. 15
Çoklu alleler Birçok genin birden fazla alleli vardır. 3 veya daha fazla allel Doğa nüfuslarda birçok allel bulunur. Her genomda tek bir allel bulunduğundan diploid organizmalarda en afazl iki tane allel bulunabilir. Tavşanlarda kürk rengi ilginç bir örnektir 4 farklı allel vardır. C (full kürk rengi) c ch (çinçila desenli kürk rengi) Pigmentasyonda kısmı bozukluk c h (himalayan desenli kürk rengi) Vücudun sadece bazı bölgelerinde pigmentasyon c (albino) Pigemntasyon yok Dominans hiyerarşisi şöyledir: C > c ch > c h > c 16
Zig Leszcynski/Animals, Animals John T. Fowler/Alamy (a) Full coat color CC, Cc h, Cc ch, or Cc. (b) Chinchilla coat color c ch c ch, c ch c h, or c ch c. P. Wegner/Peter Arnold Gary Randall/Visuals Unlimited (c) Himalayan coat color c h c h or c h c. (d) Albino coat color cc. Himalayan kürk rengi deseni ısıya hassas şartlı allellere bir örnektir. Bu gen tarafından üretilen enzim sadece düşük sıcaklıklarda aktiftir. Dolayısıyla koyu renk kürk sadece vücudun daha soğuk bölgelerinde görülür. Buna ayrıca kedilerde de Siyam deseni denir P. Wegner/Peter Arnold (c) Himalayan coat color c h c h or c h c. 17
ABO kan grupları çoklu allel için başka bir örenk oluşturur. Kırmızı kan hücrelerini yüzeyinde bulunan antijenler tarafından beiirlenir. Antijenler bağışıklık sistemş tarafından üretilen antibodiler tarafından tanınırlar. Antijenleri belirleyen 3 farklı allel vardır Allel I A, antijen A yı üretir Allel I B, antijen B yi üretir Allel i, antijen üretilmez Allel i hem I A hem de I B ye resesiftir Alleller I A ve I B codominanttır. Heterozigot kişilerde ikisi de üretilir. Antigen A Antigen B Antigen A Antigen B RBC N-acetylgalactosamine RBC RBC Galactose RBC Blood type: O A B AB Genotype: Surface antigen: Serum antibodies: ii neither A or B against A and B I A I A or I A i A against B I B I B or I B i B against A I A I B A and B none (a) ABO blood type 18
X kromozomonuna bağlı geneler Birçok türün cinsiyet kromozomları farklılık gösteren dişi ve erkekleri vardır. Bazı özellikler cinsiyet kromozomlarındaki genler tarafından kontrol edilirler. X-kromozomuna bağlı genlerden dolayı olan hastalıkların pedigrilerine baktığımızda etkilenenlerin çoğunlukla erkekler olduğunu görürüz. Bu erkeklerin anneleri taşıyıcıdırlar. DMD Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. I-1 I-2 Hasta olmayan taşıyıcı II-1 II-2 II-3 II-4 II-5 II-6 III-1 III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 III-7 III-8 IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-6 IV-7 Human Pedigree for Duchenne muscular dystrophy-affected individuals are shown with filled symbols. Female carriers are shown with half-filled symbols. 19
X-bağlı kalıtım Memelilerin dişilerinde, x- kromozomlarından biri embryonik evrenin erken dönemlerinde klonal ve kalıtsal bir şekilde inaktif hale gelir. Bu da maternal veya paternal X kromozomunun inaktif olduğu bir mozaik yaratır. Bu dişi ve erkek arasında X- kromozomundaki genler için bir dozaj dengeleme mekanizmasıdır. X-kromozmomu üzerindeki bazı genler bu aktivasyondan kaçarlar. Heterozigot dişilerin fenotipini kullanarak resesif ve dominant arasındaki farkı ayırt etmeye çalışmak çok zordur. X-inaktivasyonunun rastgele olmasından dolayı. X-bağlı özelliklerin Punnett kareleri hangi cinsiyetin etkilendiğine göre farklılık göstermektedir. Hasta bir erkek ile normal bir bayanın çocuklarından hiçbiri etkilenmez, sadece kız çocuklar taşıyıcı olur Hasta bir bayan ile normal bir erkeğin tüm erkek çocukları hasta olur ve tüm kız çocukları taşıyıcı olur. 20
X-bağlı resesif kalıtım Homozigot dişi Hasta heterozigot dişi İnaktivasyonda dengesizlik Farklı penetrans ve ekspresivite X-bağlı dominant kalıtım 21
Seks kromozomları ve hastalıklar Cinsiyete bağlı genler cinsiyet kromozomlarının ikisinden birinde ama her ikisinde de bulunmayan genlerdir. X-bağlı Hemizigot erkekler Y-bağlı Sadece 1 kopya Erkeklerin etkilenmesi daha olasıdır. İnsanlarda nisbeten daha az gen Holandrik genler ismini alırlar Babadan oğula geçerler. Seks kromozomları ve hastalıklar Pseudootozomal kalıtım hem X hem de Y kromozomunda bulunan bir grup genin kalıtıman denir. Kromozom eşleşmesi için gerekli bölgelerde bulunurlar. Mic2 gene X Mic2 gene Y 22
Cinsiyetten etkilenen özellikler/hastalıklar Bir cinsiyette dominant olup diğer cinsiyette resesif olan özelliklerdir. Dolayısıyla cinsiyet etkisi heterozigotlarda görülür. Cinsiyeten etkilenen ile cinsiyete bağlı farklı şeylerdir. Cinsiyetten etkilenen çoğu özelliklerin genleri otozomlardadır. Cinsiyetten etkilenen özellikler/hastalıklar Örnek: İnsanlarda kellik Otozoma bağlı bir gen tarfından kontrol edilir. Allele B erkeklerde dominant fakat kadınlarda resesiftir Genotip Erkeklerde Fenotip Kadınlarda Fenotip BB kel kel Bb kel Kel değil bb Kel değil Kel değil 23
İnsan pedigrilerini incelenmesi ile kelliğin otozoma bağlı olduğu anlaşıldı Kel erkekler bu özelliği oğullarına aktarabilirler. I-1 I-2 II-1 II-2 II-3 II-4 II-5 II-6 II-7 II-8 III-1 III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 III-7 III-8 III-9 III-10 Sperm B b IV-4 IV-6 IV-7 IV-5 IV-8 IV-9 IV-10 IV-11 IV-12 IV-13 IV-1 IV-2 IV-3 IV-14 (a) A pedigree for human pattern baldness B BB Bald male Bald female Bb Bald male Nonbald female b Bb Bald male Nonbald female bb Nonbald male Nonbald female (b) Example of an inheritance pattern involving baldness Cinsiyet kısıtlı özellikler Sadece cinsiyetlerden birinde olan özellikler Örneğin insanlarda Meme gelişimi sadece dişilere kısıtlı bir özelliktir. Sakal gelişimi sadece erkeklere kısıtlı bir özelliktir. Kuşlarda Erkeklerin tüyleri daha süslüdür 24
Cinsiyet kısıtlı (a) Tavuk robert Maier/Animals, Animals robert Maier/Animals, Animals (b) horoz Genetik heterojenlik Benzer fenotiplerin farklı genotipler tarafından belirlenmesi Lokus heterojenliği Farklı genlerin ayni hastalığa neden olması Allel heterojenliği Ayni genlerin farklı allellerinin farklı feotiplere neden olması (CFTR) Fenotipik heterojenlik 25
allel heterojenliği Lokus heterojenliği 26
Letal alleler Gerekli genler yaşam için mutlaka gerekli olan genlere denir. Bu proteinlerin yokluğu ölümcül bir fenotipe neden olur. Hesaplamalara göre genlerin yaklaşık 1/3 ü yaşam için şarttır Gerekli olamayan genler yaşam için mutlaka gerekli olmayan genlere denir Ölümlü bir allel organizmanın ölümüne neden olabilme özelliğine sahiptir. Bu alleller genellikle gerekli genlerde olan mutasyonlardan dolayıdır. Çekinik geçişlidirler 27
Birçok letal allel hücre bölünmesini engeller. Bunlar organizmayı erken yaşta öldürür. Bazı letal alleller etkilerini daha ilerleyen yaşlarda gösterirler. Huntington hastalığı Sinir sisteminin dejenarasyonu, demans ve erken yaşta ölüme ile karakterize bir hastalıktır. Ortaya çıkış yaşı 30 ile 50 arasındadır. Şartlı letal alleller organizmayı ortam uygun olduğunda öldürürler. Isıya hassas letaller Gelişen bir Drosophila larvası 30 C de ölebilir Ama 22 C de yaşarlar Pleyiotropik etkiler Birçok genin aslında birden fazla etkisi vardır. Tek bir genin organizmanın birden fazla fenotipine etkisine pleyiotropi denir. Nedenleri şunlar olabilir: Gen ürünü hücre fnaksiyonunu birdenfazla şekilde etkileyebilir. Gen farklı hücrelerde ifade edilebilir. Gen gelişimin farklı evrelerinde ifade edilebilir. 28
Pleyiotropik etkiler Kistik fibroz bir örnektir. Normal allel cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) proteinini üretir. Cl - iyonlarının geçişini kontrol ederek iyon dengesine yardmcı olur Mutantlar klorid taşımalcılığından defektiftirler Ciğerlerde, yoğun mukusa neden olurlar Deride, tuzlu tere Erkekler sterildir. Çünkü vas deferens in gelişimi Cl - taşımacılığı şarttır. CFTR defektlerinin birçok etkisi vardır. Gen etkileşimleri Gen etkileşimleri bir özelliğin ortaya çıkması için birden fazla farklı genin birlikte çalışması ile oratay çıkar. Boy, kilo ve deri rengi gibi birçok morfolojik özellik hem çevre hem de farklı genler tarafından kontrol edilir. 29
Gen etkileşimleri Mendelian Inheritance Patterns Involving Two genes Epistaz bir genin allelleri başka bir genin allellerinin fenotipik etkilerini maskelemesine denir. Not: Mendel kanunları hala daha geçerlidir! Epistaz fenotipi maskeler fakat 9:3:3:1 genotipi hala daha mevcuttur. 30
İki gen etkileşimli bir eşleme iki farklı fenotip üretebilir Bezelyelerde çiçek renginin kalıtımı Bateson ve Punnett tarafından keşfedildi Lathyrus odoratus normal oalrak mor çiçeklere sahiptir Bateson ve Punnett safkan beyaz üreyen çiçekler keşfederler Şu eşlemeye yaparlar P: Safkan mor X safkan beyaz white F 1 : Mor çiçekli bitkiler F 2 : 3:1 oranında mor- ve beyaz-çiçekli bitkiler Sonuçlar süpriz değildi. Bu sonuçlar süprizdi ama x White variety #1 (CCpp) F 1 generation All purple (CcPp) White variety #2 (ccpp ) Complementation: Each recessive allele (c and p) is complemented by a wild-type allele (C and P). This phenomenon indicates that the recessive alleles are in different genes. F 2 generation Self-fertilization CP Cp cp cp F 2 generation CP Cp cp cp CCPP Purple CCPp Purple CcPP Purple CcPp Purple CCPp Purple CCpp White CcPp Purple Ccpp White CcPP Purple CcPp Purple ccpp White ccpp White CcPp Purple Ccpp White ccpp White ccpp White Epistasis: Homozygosity for the recessive allele of either gene results in a white phenotype, thereby masking the purple (wild-type) phenotype. Both gene products encoded by the wild-type alleles (C and P) are needed for a purple phenotype. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 31
F 2 jenerasyonu 9 mor : 7 beyaz çiçek içeriyordu Bateson ve Punnett çiçek renginin iki gen tarafında kontrol edildiğine karar verdiler. C (mor renk üreten) alleli; c (beyaz) alleline baskındır P (diğer bir mor renk üreten) allele p (beyaz) alleline baskındır cc veya pp P veya C allellerini baskılar ve beyaz renk üretir Dolayısıyla, iki genden biri için homozigot resesif ise beyaz renk oluşacak. Diğer gende normal mor üreten allelin olmasına bakmadan Epistaz bir genin başka bir genin fenotipik etkisini maskelemesine denir. Epistatik özellikler iki veya daha fazla proteinin ayni hücre fonksiyonunda görev almasından dolayı ortaya çıkar. Örneğin, enzim yolağı Renksiz Ön ürün Enzim C Renksiz Ara ürün Enzim P Mor pigment Resesif c alleli inaktif bir enzim üretir Resesif p alleli inaktif bir enzim üretir Organizma herhangi biri için homozigot resesifse: İşlevli olan C veya P enzimi yapmayacak Çiçekler beyaz kalacak 32