RENAL DİSFONKSİYON DEĞERLENDİRMELERİNDE İDRAR ANALİZİ VE BİYOKİMYASAL DENKLEMLERİN YERİ Prof. Dr. Cevval Ulman Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Manisa
Genel Bakış Tanım Rehberler idrar analizi, biyokimyasal GFR hesaplamalarının yeri, GFR ile sınıflama Farklı GFR hesaplama yöntemleri klinik karşılaştırmaları, Biz ne yapabiliriz
Genel Bakış Tanım CKD Johns Hopkins Üniversitesi modeli böbrek hastalıkları ve ölüm riski datasını kullanarak Risk belirleme modelleri 20 yaş üstü ABD nüfusunun 2/3 ü kronik böbrek hastalıkları için risk altında
Kuruluşlar Kidney Dısease; Improving Global Outcomes: KDİGO Australian and New Zeland Society of Nephrology:ANZSN National Kidney Foundation: KDOQ1 European Renal Best Practice: ERBP
Rehberlerin amacı: Hastalıkları önleme, Tanıma, Tahmin etme, Tedavi, Risk yarar oranı ve maliyet etkinliği için en yüksek kalitede kanıt ve veriyi TANIMLAMAK, ÖZETLEMEK VE DEĞERLENDİRMEKTİR.
Klinik ve laboratuvar rehberleri 1. Medikal tedavinin standardizasyonunda ve bakım kalitesinde artış yaratırken 2. Hastaların, sağlık sunucularının, sigortacıların ve sağlık planı uygulayıcılarının risklerini azaltır. 3. Maliyet etkinliğinin en iyi dengesini sağlamak için kullanılırlar.
Dünyada rehberler dünya çapında tıp dernekleri ve sağlık sistemi yöneticileri tarafından hazırlanırken kullanım alanları yerel bölgeler olduğundan yerel ulusal kullanımlarda bölge ihtiyaçlarına uygun değişiklikler gereklidir.
2012 KDIGO(Kidney Disease - Improving Global Outcomes) CKD rehberi Amerikan Ulusal Böbrek Vakfının yayınladığı kronik böbrek hastalıkları derecelendirmesi ve taraması rehberi Amaç farkındalığı arttırmak Yüksek riskli kişilerde KBH erken tanımak için metodları ve GFR fonksiyonunu standardize ederek tanı kriterlerini geliştirmek Inker LA, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):
Kronik böbrek hastalığı sağlık üzerinde etkili böbrek yapısı veya fonksiyonlarında en az 3 ay süren anormallikler olarak tanımlanmıştır. Sınıflamada Sebep, GFR ve Albuminuri kategorileri temel alınmaktadır.
Kronik böbrek hastalığı kriterlerinden herhangi birinin 3 aydan daha fazla devam ederek sağlığa etki etmesi tanı koydurucudur. Böbrek hasar marker Albuminüri(alb.atılımoranıAER 30mg/24/s alb/ Kreat=ACR 30mg/g İdrar sediment anormallikleri GFR düşüklüğü GFR 55ml/dak NSAE Tübüler bozk. bağlı elektrolit anormallikler Histolojik anormallikler Radyografik Strüktürel anormallikler Böbrek transplantasyonu hikayesi GFR< 60 ml dakika/1.73m2 (G3a-G5)
Kronik böbrek hastalıklarında GFR sınıflaması GFR GFR(ml/dak /1.73 m2) Tanım G1 90 normal veya yüksek G2 60-89 Hafif azalmış G3a 45-59 hafiforta derece azalmış G3b 30-44 orta ve ağır azalma G4 15-29 ağır azalma G5 <15 böbrek yetmezliği
KDİGO 2012 Farkları sağlıklı kişilerde tarama yapılmasını önermiyor. ACP Amerikan Hekimler birliği ACE anjiotensin konverting enzim inhibitörü ve anjiotensin reseptör blokeri kullananlarda proteinüri taramasını önermiyor? 2002 rehberinde KBH için herkese kan basıncı ve albuminüri taraması ve yüksek riskli gruba serum kreatinin ile hesaplanan GFR ölçümü önerilmekteydi. Yeni tarama sadece yüksek riskli gruplara
Kronik böbrek hastalıklarında Albuminuri Sınıflaması Sınıf AER-Albumin atılımh ACR(albümin / kreatinin) Sonuç mg/24 saat (mg/mmol) (mg/g) A1 <30 <3 <30 normal-hafif artış A2 30-300 3-30 30-300 orta düzey artış A3 >300 >30 >300 şiddetli artış
Bu rehberde albuminüri sınıflaması için 24 saatlik idrar düzeyleri ile en yakın düzeyleri sağlayan sabah spot idrarı kullanımı kabul edilmektedir. 1. tercih ACR idrar albümin/ idrar kreatin oranı 2. tercih idrar proteini / idrar kreatinin oranı 3. tercih otomatize sistemde strip protein okuması 4. tercih manuel sistemde strip protein okuması
KDİGO2012 Öneriler Laboratuvarların spot idrarda albümin ve protein düzeyi dışında albümin / kreatinin oranını ACR ve idrar protein/ kreatinin oranını PCR raporlaması yapmasını öneriyor. Mikroalbuminüri teriminin kullanımdan kalkmasını öneriyor. Klinisyenlerle idrar albümin pozitif veya protein pozitif sonuçlarını mümkünse idrar albümin/ kreatinin oranı ile konfirme etmeleri üzerinde anlaşmak öneriliyor.
KDİGO2012 Öneriler Herhangi bir zamanda yapılan idrar albümin/ kreatinin ACR 30mg/g düzeyini sabah spot idrarı ile tekrarlamayı öneriyor. Gerektiğinde zamanlı idrar biriktirerek albümin ve total protein atılım hızının hesaplanması öneriliyor Eğer nonalbumin proteinürisinden şüpheleniliyorsa spesifik protein ( alfa 1 mikroalbumin, bence Jones proteini gibi ) ölçümü öneriliyor.
KDİGO2012 Öneriler İdrar albüminin idrar proteinine tercih sebebi idrar albümin ölçümlerinde standardizasyonun daha iyi olmasıdır. Oysa idrar proteini ölçümünde standardizasyon daha zordur.
İdrar protein ve albümin ölçümü preanalitik faktörlere dikkat Örneğin kadın hastalarda mensturasyon kanının karışması, egzersiz, idrar yolu enfeksiyonunun varlığı, ortostatik proteinüri) ayrıca yaş, cins ve ırktan etkilendiği, ölçüm sırasında da prozon etkisi unutulmamalıdır.
preanalitik faktörlere dikkat İdrar albümini ölçümünde ölçüm hemen yapılmayacaksa + 4 derecede bir hafta bekletme ve 70 derecede uzun süre bekletme yapılabilir. Ancak -20 derecede bekletmenin albümin kaybına sebep olduğu için önerilmemektedir. Ayrıca dondurulmuş örneklerin oda ısısına getirilip analiz öncesi mutlaka karıştırılması gereklidir.
İdrar Albumin Ölçümü Standardizasyonu ülkemizde tartışma konuları: Değişik test seçenekleri (albumin, Albumin/kreatinin oranı vb) İdrar numunesinin tipi konusundaki tereddütler (spot, zamanlı, gecelik, 24 saat gibi) Standardize edilmemiş albumin ölçüm prosedürleri ve uluslararası referans materyal eksikliği
TARTIŞMA KONULARI Standart olmayan raporlama tipleri ve birimleri (Birçok Avrupa ülkesinde 4 farklı raporlama birimi kullanılmakta; mg/l; mg/l, mg/24saat, ug/dk, mg/g kreatinin ) Hasta ve sahada çalışan doktorların raporları algısının ölçülüp gerektiğinde eğitim programları ile desteklemesi
Metodlar ve ölçüm hassasiyetleri ve ölçüm hassasiyetleri İdrar stripleri 150mg/L altını tespit edemez. (150 ile 300 ü de ayıramaz) Immünassaylar (nefelometrik, turbidometrik ve immünometrik) 2-10 mg/l hassasiyet ile ölçüm yapar
İdrar parametrelerini iyi kullanmak Nitrit pozitifliği İdrar dansitesi >1018 Albumin pozitif Manuel mikroskopi Lenfosit akut rejeksiyon Dekoy hücreleri
GLOMERÜL FİLTRASYON HIZI Glomeruler filtrasyon hızı GFR olarak kısaltılır. İdrar konst X idrar akışı GFR= ------------------------------------------------ Plazma konst
Kreatinin kastaki kreatin fosfatın yıkılması ile ortaya çıkan insan vücudunun son ürünüdür. Glomerüllerden serbestçe filtre olurken peritübüller kapillerden aktif olarak geri emilir. Bu da GFR hesabında %10-20 bir fazlalık olarak karşımıza çıkar. Buna duruma rağmen ölçüm ve kullanım kolaylığı nedeni ile GFR hesaplaması için en sık kullanılan markerdir.
GFR (Glomerül Filtrasyon Hızı) İnülin Klirensi (Altın Standart) Pratik uygulamada yeri yok. Kreatinin Klirensi
egfr belirlenmesinde kullanılan Formüller Cockgroft Gault MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) Scwartz (Çocuklar) Counahan-Barratt (Çocuklar) olarak sayılabilir.
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Orijinal MDRD Çalışması formulü: GFR (ml/dk/1 73 m2) = 186 x (S crea ) -1.154 x(yaş) -0.203 x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212 eğer siyah ırktan ise) J Am Soc Nephrol. 2000. 11: p.155a. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461 70.
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Çalışmasına göre GFR Belirleme Formulü IDMS(isotope dilution mass spectrometry)- izlenebilir metodlara göre MDRD Çalışması formulü GFR (ml/dk/1.73m2) = 175 x (S creatinin ) -1.154 x (Yaş) -0.203 (Yaş) x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212eğer siyah ırktan ise)
Cockcroft-Gault formülü kullanarak kreatinin klirensi hesaplaması GFR ml/dakika olarak hesaplanır. Kilogram olarak hastanın kilosunun girilmesi gereklidir. Kreatinin değeri mg/dl dir Orijinal formül Çarpım faktörü erkek için 1.23 kadın için 1.04
Bu formüle göre 20 yaşındaki bir kişi 140-20=120 olacağından 80 yaşındaki bir kişiye göre 140-80=60 aynı kreatinin düzeyi için iki misli kreatinin klirensine sahip olmaktadır. Bir başka değişle 80 yaşına kadar kişiler kreatinin klirenslerinin yarısını kaybetmektedirler. Yine bu formül kadınlarda erkeklere göre aynı kreatinin düzeyinde ve aynı yaşta %15 daha az kreatinin klirensine sahip olduğunu söylemektedir.
KDİGO2012 Rehberdeki GFR Önerileri: Serum Kreatinin ve e GFR ilk yapılacak ölçümdür. Konfirmasyon gerektiğinde Sistatin C bazlı egfr testi önerilmektedir. Klinisyenlere serum kreatinine bağlı e GFR kullanımı ve egfr nin kısıtlılıklarını bilmeleri önerilmektedir.
Klinik laboratuvarlara öneriler: Serum kreatinini Enternasyonal standart referans materyali kullanarak IDMS referans metoduna göre minimum BİAS ile ölçün. 18 yaş üstü grup için egfr Kreatinin raporlaması yapın ve kullandığınız formülü belirtin egfr kreatinin raporlamasında 2009 CKD-EPI kreatinin formülünü kullanın. Diğer formüllerle daha doğru sonuç verildiği gösterildiği sürece kabul edilebilir.
Serum kreatinin için µmol/l kullanılıyorsa tam sayıya mg/dl kullanılıyor ise tam sayının yüzde birine yuvarlanmalıdır. egfr kreatinin ml/dak/1.73m2 olarak yetişkinler için tam sayıya yuvarlanması öneriliyor
Sınır Değer egfr kreatinin <45-59 ml/dak/1.73m2 olan albuminürisi olmayan yetişkinler için egfr sistatin C. <60 ml/dak/1.73m2 olduğunda Kronik böbrek hastalığı tanısı kesinleşir. egfr kreatinin ve egfr sistatin c için <60 ml/dak/1.73m2 düzeylerinin AZALMIŞ olarak raporlanması öneriliyor.
Sistatin C testinin yanında kullanılan formül belirtilerek egfr Sistatin C raporlaması öneriliyor. egfr Sistatin c için 2012 CKD_EPI Sistatin C veya CKD-EPI kreatinin-sistatin C formülleri kullanımı ve sonuçları tam sayıya yuvarlama öneriliyor.
CKD-EPI 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration) Sadece IDMS izlenebilir kreatinin metodları ile kullanılabilir egfr = 141 x min(scr/k, 1) a x max(scr/k, 1 )- 1.209 x0.993 Yaş x 1.018 [Kadın] x 1.159 [Siyah ırk] Scr=serum kreatinin, k=kadınlar için 0.7 ve erkekler için 0.9, a= kadınlar için -0.329 ve erkekler için -0.411. min=scr/k minimumu ya da 1,
TCKD-EPI cystatin C (2012) egfr= 133 min(scys/0.8,1) 0.499 max(scys/0.8, 1) 1.328 0.996 yaş [ 0.932 kadınsa], Scys serum Sistatin C, min minimum Scr/κ veya 1 max maksimum Scys/κ veya 1.
CKD-EPI creatinine cystatin C (2012) egfr=135 min(scr/κ,1)α max(scr/κ,1) 0.601 min(scys/0.8,1) 0.375 max(scys/0.8,1) 0.711 0.95 yaş [ 0.969 kadınsa][ 1.08 siyah ırksa], Scr serum kreatinine, Scys serum Sistatin C, κ 0.7 kadın için ve 0.9 erkek için α 0.248 kadın için ve 0.207 erkek için min minimum Scr/κ veya 1, max maksimum Scr/κ veya 1.
Lesley Inker ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada 13 farklı çalışmadan gelen 5353 hasta sonucu geliştirme için, 5 çalışmadan 1119 hasta validasyon için kullanılmıştır. Roche kreatinaz plus assay enzimatik serum kreatinin testi Roche hitachi -P modülünde, Sistatin C ise Siemens Dade Behring Nefelometresinde ölçülmüştür. Her iki test de uluslararası standardizasyona sahiptir.
Lesley Inker ve ark çalışmasının sonucunda Kombine kreatinin-sistatinc formülünün tek tek kreatinin veya sistatinc nin kullanıldığı formüller den daha iyi performans gösterdiğine ve teyid edici formül olarak KBH tanısı için kullanılabileceği sonucuna varmışlardır.
Fransa dan Nils Kuster ve ark. 1. ve 2. CKD de MDRD ve CKD-EPI ölçümlerinin enzimatik kreatinin ölçümü ile birlikte kullanıldığı bir karşılaştırma yapmışlardır. National Kidney Disease programının MDRD için yüksek GFR sonuçlarının BİAS ın çok yüksek olduğu, bu nedenle 60 ml/dak/1.73 m2 düzeyi üzerinde raporlama yapılmaması önerisinin CKD-EPI için hesaplanması amaçlanmıştır.
12 enzimatik 4 kompanse Jaffe ölçüm metodu kronik böbrek hastalığı sınıfını doğrulaması egfr 60 ile 90 ml/dak/1.73 m 2 her iki formül de analitik hataya yol açmaktadır. kompanse Jaffe metodunun bu formüllerle güvenilir olmadığı kullanılmaması Enzimatik metod ve MDRD formülü ile 90 ml/dak/1.73 m2 ya kadar doğru sınıflama CKD-EPI formülü ile 120 ml/dak/1.73 m2 doğru sınıflama yapabildiği rapor edilmiştir.
Çin den Ying Zhu ve ark (2014 ) CKD-EPI2012cys ve CKD-EPI2012Scr-cys formülleri 4 formül ile (Chinese adapted (C- MDRD), MacIsaac, Ma, (CKD-EPI2009Scr) referans metodla (99mTc-DTPA) karşılaştırmış 788 olguda (19-94 yaş arası yetişkinde) CKD- EPI2009Scr nin ROC eğrisi altında kalan alana bakarak özellikle gençlerde daha iyi perform CKD-EPI2012Scr-cys formülünün ise tüm kohort için diğerlerinden biraz daha iyi yaşlılar için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var
EVALUATION BETWEEN ENZYMATIC AND JAFFE CREATININE ASSAYS FOR ESTIMATION OF GLOMERULAR FILTRATION RATE BY THE CKD-EPI EQUATION IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS F. Davran, H. Akbas 75 böbrek nakli hastası modifiye izlenebilir Jaffe method(cobas 8000, Roche Diagnostic) by an enzymatic method (CREA plus, Cobas 8000, Roche Diagnostic) Jaffe ve enzimatik kreatinin ölçümü egfr ile korelasyon (r=0.91, r=0.93, p<0.05) göstermiş
Jones, ve Roser Avustralya Enzimatik ve Jaffe kreatinin ölçümünü 10.000 hastada karşılaştırdıklarında Aynı üreticinin Jaffe yerine enzimatik kreatinin metodunu kullanmak BİAS ve analitik spesifisite sebebi ile sonuçları etkilediği Bu durum kreatinin kullanarak KBH tanısını etkilese de hastaların monitorizasyonunu daha az etkilemekte Türkiye
egfr hesabı için MDRD & CKD-EPI formüllerinin karşılaştırılması S. Ozdemir, Diskapı Yıldırım Beyazıt Ankara, Kreatinin klirensi ölçülen 704 hasta Kreatinine klirensi ve MDRD ile CKD-EPI formullerinin korelasyonu (r=0,694, r=0,698, p<0,01). Kreatinine klirensi ve MDRD ile CKD-EPI formulleri, istatistiksel olarak farklı bulunmuş (p<0.001).
Klinik Öneriler KDIGO yıllık ACR 6 kategorili GFR şeması kullanımı ile sınıflama Tarama ve diabette böbrek hastalığı için risk belirlemede pratik ve etkili bir kaynak sağlayacak
egfr Kısıtlılıkları Formüllerin validasyonunun olmadığı alanlar <18, gebelik, dializ, hızlı değişen böbrek fonksiyonu İlaç etkileşimleri Vücut yüzey alanı normalizasyonu İri kişilerde normalizasyon yapılmazsa GFR hesaplanandan gerçekte yüksek, minyon yapılılarda ise tam tersidir. Doz ayarlamalarında çok önemli etki
Sistatin C kullanan egfr metodları rehberlere ilk kez girmiştir. İdrarda albumin ölçümü protein ölçümüne tercih edilmelidir. Klinik anlamlılık düzeyi aşağıya çekilmiştir
COMPARISON OF GLOMERULAR FILTRATION RATE IN A SPANISH GENERAL POPULATION USING CKD-EPI AND MDRD STUDY EQUATIONS E. Fernandez Rodriguez ve ark., İspanya İspanyadaki hafif ve orta derece KBH insidansını araştırmak Çölyak hastalığı prevalansının ölçüldüğü bir kohort çalışmasının kanları kullanılarak (425 erkek ve 535 kadın18-89 yaş aralığında National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Initiative (NFK-DOQI) rehberi kullanılmış.
Depolanmış dondurulmuş serumlardan IDMSkalibre edilmiş enzimatik metod. egfr CKD-EPI ve modifiye MDRD formül KBH (3a and 3b K/DOQI ssınıflamasında CKD -EPI formülü ile %4.2 MDRD formülü ile %6.0 CKD-EPI formülü ile MDRD ile Sınıf 3a daki 50-60 yaş arası hastaların %38ini Sınıf 2 olarak (hasta değil) yaptı
Sonuç: KBH prevalansı bölgede (3a ve 3b) genel populasyonda CKD EPI formülüne göre %4.2 MDRD formülü ile orta yaş kadınlarda KBH Sınıf 3a da daha fazla hesaplanıyor.
Eve Götürülecek Mesaj e GFR için CKD EPI daha iyi bir formül Kreatinin ölçümüm IDMS kalibre mi? Albumin/Kreatinin sabah spot idrarda 24 saatlik ile uyumlu Klinisyenlerle anlaşıp egfr hesabına geçebilir miyim? Sistatin C İstenir mi? CKD EPİ-CYS-Kreatinin birlikte kullanımı?