Neonatal Hemokromatozis Neonatal Hemokromatoziste Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Doç.Dr. Merih ÇETİNKAYA Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenidoğan Eğitim Kliniği Özet Neonatal hemokromatozis erken postnatal dönemde karaciğer yetmezliğine neden olan nadir bir durumdur. Son yıllarda, gestasyonel alloimmün karaciğer hastalığının, bu durumun patogenezinden sorumlu ana faktör olduğu düşünülmektedir. Hastalarda sıklıkla karaciğer yetmezliği bulguları mevcuttur. Tanı sıklıkla karaciğer yetmezliğine neden olan diğer nedenlerin ekarte edilmesinden sonra konulur. Prognoz oldukça kötü olsa da, çift hacimli kan değişimini takiben yüksek doz intravenöz immünoglobulin (İVİG) tedavisi ile ümit verici sonuçlar mevcuttur. Burada, neonatal hemokromatozisli bir olgu sunularak, tanı ve tedavi yaklaşımları tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Gestasyonel alloimmün karaciğer hastalığı, Neonatal hemokromatozis, Tanı, Tedavi The Diagnosis and Treatment Approach in Neonatal Hemochromatosis Abstract Neonatal hemochromatosis is a rare disease that causes severe liver failure in early postnatal period. In recent years, gestational alloimmune liver disease was suggested to be the main factor in the pathogenesis of this condition. Patients usually present with features of liver failure. Diagnosis is generally made after the exclusion of the other causes of neonatal liver failure are excluded. The prognosis is usually very poor and the combination of double blood transfusion followed by high dose intravenous immunoglobulin (IVIG) seems to have promising results. Herein, we report an infant with neonatal hemochromatosis and discuss the approach in diagnosis and treatment. Keywords: Gestational alloimmune liver disease, Neonatal hemochromatosis, Diagnosis, Treatment GİRİŞ Neonatal hemokromatozis (NH), sıklıkla intrauterin dönemde başlayan, karaciğer içi ve dışı demir birikimi sonucu yenidoğan döneminde karaciğer yetmezliği ile karakte- Neonatoloji Olgu Sunumları 25
Çetinkaya M. rize olan ve oldukça nadir görülen bir hastalıktır. 1 Klinik tablonun fetal yaşamda başlaması nedeni ile demir metabolizmasında değişikliğe neden olarak siderozis ile sonuçlanan alloantikor ilişkili karaciğer yetmezliğine bağlı geliştiği düşünülmektedir. 2 Gebelikte sıklıkla intrauterin büyüme geriliği (İUBG), oligohidroamniyoz, plasental ödem veya bazen polihidramniyoz mevcuttur. Karaciğer hastalığı ve yetmezliği doğumdan sonra saatler içinde ortaya çıkmaktadır. NH olan bebeklerin çoğu prematüre veya gestasyon yaşına göre küçük (SGA) olarak doğmaktadırlar. Hipoglisemi, ciddi koagülopati, hipoalbüminemi ve ödem, oligüri, düşük fibrinojen düzeylerine ek olarak trombositopeni ve anemi en sık görülen başlangıç klinik özellikleri oluşturmaktadır. Assit ve sarılık ise hızla gelişmektedir. 3 Fetal veya postnatal karaciğer yetmezliği olan bebeklerde ekstrahepatik siderozun gösterilmesi tanıda son derece önemlidir. 1,3 NH da prognoz sıklıkla kötü olup, yaşamın ilk 3 ayındaki karaciğer transplantasyonunun en sık nedenidir. Son yıllarda gestasyonel alloimmün karaciğer hastalığının NH vakalarındaki karaciğer yetmezliğinden sorumlu olduğu yönündeki bilgiler nedeni ile günümüzde çift hacim kan değişimi sonrası İVİG uygulaması ile başarılı sonuçlar alınabileceği bildirilmektedir. 1,4 Burada da erken dönemde çift hacim kan değişimi ve İVİG uygulanan yenidoğan olgusu sunularak ilgili literatür gözden geçirilmiştir. OLGU SUNUMU Yirmi üç yaşındaki annenin 2. gebeliğinden 1. yaşayan olarak miyadında, normal vajinal yol ile 1-5. dakika Apgar skorları 9-10 olarak, 3220 gram ağırlığında dış merkezde doğurtulan erkek bebek üç günlük iken sarılık nedeniyle hastanemize başvurusu sonrasında yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Gebelikte düzenli takipli annenin kan grubunun A Rh (+) olduğu, annenin doğum sonrası 18. saatinde taburcu edildiği, taburculuk anından itibaren bebeğin sarılığının aile tarafından fark edildiği öğrenildi. Soy geçmişinde herhangi bir özellik saptanmayan olgunun ağırlığı 2840 g (10-50 persentil), boy: 49 cm (10-50 persentil), baş çevresi: 34 cm (10-50 persentil) idi. Fizik muayenesinde yaygın ikterik görünümde olup, genel durum ve aktivitesi orta, batın distandü görünümde, karaciğer kot altında 4 cm, dalak 3 cm palpabl saptandı. Laboratuvar bulgularında bebek kan grubu A Rh (+), direkt coombs (-), hemoglobin: 11.3 g/dl, beyaz küre: 27.000/mm 3, trombosit: 65.000/mm 3, retikülosit: %10 saptandı. Biyokimyasal parametrelerinde üre: 36 mg/dl, kreatinin: 0.8 mg/dl, albümin: 3 g/dl, aspartat transaminaz: 94 mg/dl, alanin transaminaz: 89 mg/dl, total bilirubin: 24 mg/dl, direkt bilirubin: 8 mg/dl idi. Protrombin zamanı: 16.4 sn, aktive parsiyel tromboplastin zamanı: 49 sn, INR: 1.6, fibrinojen: 186 mg/dl olarak saptandı. Batın ultrasonografisinde hepatosplenomegali dışında ek bulgu saptanmadı. Olgunun kan ve idrar metabolik taramaları normal bulundu. Serum ferritin düzeyi: 26 Neonatoloji Olgu Sunumları
Neonatal Hemokromatoziste Tanı ve Tedavi Yaklaşımı 3486 ng/mlve alfa fetoprotein (AFP): 45000 ng/ml olacak şekilde belirgin yüksek değerlerde saptandı. Yatış anında sepsis ekarte edilemeyen olguya antibiyotik tedavisi başlandı. Fototerapi ve destek tedavileri uygulandı. İzlemde total ve direkt bilirubin düzeyleri yüksek seyreden, karaciğer fonksiyon testleri bozulan ve hepatosplenomegalisinde artış olan olguya ursodeoksikolik asit ve vitamin destekleri başlandı. Hepa - tosplenomegali, direkt hiperbilirubinemi, ferritin ve AFP yüksekliği ile koagülopati bulguları nedeni ile NH olabileceği düşünülen olgunun çekilen abdominal manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) T2 imaj görüntülerde demir birikimine bağlı karaciğer dansitesinde diffüz azalma saptandı. Oral mukoza biyopsisi negatif olarak yorumlandı. Olguya çift hacim kan değişimi sonrası 1 g/kg İVİG uygulandı. E vitamini, deferoksamin ve N-asetilsistein uygulanmasına ve tüm destek tedavilerine rağmen genel durumu kötü seyreden olgu, tekrarlayan sepsis atakları sonucunda yatışının 36. gününde kaybedildi. Aile onam vermediği için otopsi yapılamadı. TARTIŞMA Neonatal hemokromatozis yenidoğan döneminde oldukça nadir görülen ancak karaciğer yetmezliğine neden olan ciddi bir tablodur. Mevcut kanıtlar fetal karaciğer hastalığının gelişimi ile sonuçlanan gestasyonel bir hastalık olabileceğini düşündürmektedir. Hem karaciğerde hem de karaciğer dışındaki dokularda demir birikimi ile karakterizedir. Bu iki özelliği nedeni ile neonatal demir birikim hastalığı veya konjenital hemokromatozis olarak da adlandırılabilmektedir. Ailesel özelliği ve genetik geçiş potansiyeli olan herediter hemokromatozisten de ayırt edilememektedir. Ancak, son yıllardaki pek çok çalışmanın sonucunda fetal karaciğeri etkileyen maternal alloimmünitenin etyopatogenezdeki rolünden dolayı konjenital alloimmün hemokromatozis olarak da tanımlanmaktadır. 1 Buna benzer şekilde, neredeyse tüm NH vakalarında fetal hepatositlere bağlanan IgG antikoru aracılıklı hepatosit hasarı ve sonucunda erken postnatal dönemde karaciğer yetmezliği geliştiğinin saptanması üzerine bu duruma gestasyonel alloimmün karaciğer hastalığının (GAKH) neden olduğu düşünülmektedir. GAKH, şiddetli fetal hasara neden olan bir durum olup, sıklıkla GAKH tarafından in utero başlatılan ve yenidoğanda şiddetli karaciğer yetmezliği şeklinde görülen fenotipik tablo ise NH olarak tanımlanabilir. 4 Bizim olgumuz da muhtemelen in utero başlayan ve yenidoğan döneminde hızla karaciğer yetmezliği ile seyreden NH vakası olarak kabul edilmiştir. Kardeşleri etkileme ve tekrarlama özelliği nedeni ile NH nin genetik temeli olabileceği düşünülmesine rağmen özgül bir gen loküsü tespit edilememiştir. Bu nedenle NH, konjenital ve ailesel olabilse de, herediter olmadığı düşünülmektedir. 1 GAKH, diğer maternal alloimmün hastalıklarda olduğu gibi IgG aracılığı ile oluşmaktadır. Maternal IgG antikorları, neonatal Fc reseptörlerinin ilk kez eksprese edildiği 12. ges- Neonatoloji Olgu Sunumları 27
Çetinkaya M. tasyonel haftada plasentadan fetüse geçer. Ancak, hidrops fetalis, ABO uyumsuzluğu, ve alloimmün trombositopeni gibi gestasyonel alloimmün hastalıklarda IgG antikorları babanın kan hücrelerine karşı oluşurken, GAKH da maternal IgG antikorları fetal hepatositlere karşıdır. 5 Fetal antijene karşı sensitizasyon gelişince özgül IgG antikorları fetüse geçerek hepatosit antijenlerine bağlanarak doğal immün yanıtı başlatır. Bunun sonucunda şiddetli panlobüler parankimal fibrozis ile karakterize GAKH da belirgin hepatosit kaybı ile seyreden ciddi karaciğer hastalığı görülür. Olguların yaklaşık %50 sinde siroz mevcuttur. Neonatal hemokromatoziste karaciğerdeki demir birikimine ek olarak pankreas, miyokard, tiroid follikül epiteli, oronazofarenksin mukozal ve minör salgı bezleri ile solunum yolunda da siderozis bildirilmiştir. 6,7 Fetal karaciğer plasental demir geçişini hepsidin üreterek kontrol altına aldığı için GAKH gelişen fetüslerde azalmış hepsidin mevcuttur. 7 Aynı zamanda transferin gen ekspresyonu ve demir bağlama kapasitesi de azalmıştır. GAKH dışında perinatal enfeksiyonlar, trizomi 21, safra asidi sentez defektleri ile çeşitli sendromların NH gelişimine neden olduğu bildirilmiştir. 5 Gestasyonel alloimmün karaciğer hastalığının sıklıkla, 18. gestasyonel haftadan itibaren doğumdan sonraki 3. aya kadar gelişebilmektedir. Bebeklerin büyük çoğunluğunda doğumdan saatler sonra klinik bulgular ortaya çıkmaktadır. Düşük veya ölü doğum olmadığında, bebekler sıklıkla prematüre veya SGA olarak doğabilmektedirler. Gebelikte sıklıkla İUBG, oligohidroamniyoz, plasental ödem veya polihidramniyoz eşlik edebilir. Doğumdan sonra hipoalbüminemi, koagülopati, hipoglisemi, düşük trombosit ve fibrinojen düzeyleri ile anemi ve hiperbilirubinemi en sık görülen klinik bulgulardır. Transaminaz düzeyleri genellikle düşük veya normal olup, ferritin ile AFP düzeyleri oldukça yüksektir. Doğumda olmadığı takdirde assit izlemde hızla gelişebilmektedir. 1,4 Olgumuzda da başvuru anında trombositopeni, hiperbilirubinemi, düşük fibrinojen ve yüksek AFP ile ferritin düzeyleri mevcuttu. Karaciğer yetmezliği tablosunda başvuran veya izlemde gelişen yenidoğanlarda ayırıcı tanıda mitokondriyal hastalıklar, safra asidi sentez defektleri, tirozinemi, hemofagositik lenfohistiyositoz, galaktozemi, fruktoz intoleransı ile enfeksiyonlar düşünülmeli ve araştırılmalıdır. Ancak, bu hastalıklar ile ayırıcı tanı ve NH tanısı konulması oldukça zordur. Aile öyküsü olmasa bile yukarıda sayılan klinik bulgular ile yenidoğan döneminde karaciğer yetmezliği ile başvuran olgularda NH tanısı için karaciğer dışı dokularda siderozisin gösterilmesi önemlidir. Burada akılda tutulması gereken en önemli konu karaciğerdeki demir birikiminin tanı için yeterli olmayacağıdır. Çünkü normal bir yenidoğan karaciğerinde bu şekilde demir birikimi olabilir. Aynı zamanda, karaciğerde demir birikiminin olmaması NH tanısını dışlatamaz. Bazı vakalarda GAKH da hepatik siderozis gelişemeyecek kadar artmış hepatosit hasarı mevcuttur. 4 28 Neonatoloji Olgu Sunumları
Neonatal Hemokromatoziste Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Karaciğer dışı siderozis tanısı sıklıkla doku biyopsisi veya MRG ile konulmaktadır. Glandüler doku demir birikimi için sıklıkla tükrük bezi biyopsisi yeterlidir. Demir içeren dokunun farklı manyetik duyarlılığından faydalanılan T2 ağırlıklı MR de diğer bir tanı yöntemidir. Ancak MRG ile NH vakalarının %60 ı, biyopsi ve MRG ile %80 ine tanı konulabileceği akılda tutulmalıdır. 4,8 Bu vakalarda karaciğer biyopsisi tanıda yarar sağlayabilir. Otopside, dokularda demir birikimi gösterilerek tanı netleştirilir. Olgumuzda oral mukoza biyopsisi negatif olup, sadece karaciğerde demir birikimi gösterilebildi. Genel durumu kötü seyrettiği için karaciğer biyopsisi, aile kabul etmediği için otopsi yapılamadı. Ağır NH vakalarında prognoz oldukça kötüdür. Antioksidanlar ve demir şelasyon tedavisi kombinasyonu ile sağ kalım %10-20 olarak bildirilmiştir. 9 NH vakalarının çoğunun GAKH ile ilişkili olduğunun saptanmasından sonra ise reaktif otoantikorların ortadan kaldırılması amacı ile çift hacim kan değişimini takiben antikorun indüklediği kompleman aktivitesinin bloke edilmesi amacıyla 1 g/kg dozunda İVİG uygulanmasını içeren yeni bir tedavi protokolü geliştirilmiştir. 4 Bu tedavi ile olguların %75 inin karaciğer transplantasyonu yapılmadan yaşadıkları gösterilmiştir. 10 Bu konu ile ilgili en son derlemede kan değişimini takiben İVİG tedavisinin olgularda %80 kadar yüksek oranda başarı sağlayabileceği bildirilse de, özellikle sepsis ile diğer katastrofik olayların hastaların %20 sindeki tedavi başarısızlığından sorumlu olabileceği saptanmıştır. 4 Bu derlemede NH düşünülen her vakada 1 g/kg dozunda İVİG verilmesi, NH tanısı kesin ve hasta düzelmiyorsa kan değişimini takiben ikinci bir dozunun verilmesi önerilmiştir. 4 Bir başka olgu sunumunda da, aynı kombinasyon tedavisinin başarılı olduğu bildirilmiştir. 2 Bizim olgumuzda ise araya giren enfeksiyonlar nedeni ile hasta kaybedilmiştir. Bu arada NH, yaşamın ilk 3 ayındaki en önemli karaciğer transplantasyonu endikasyonlarından birisidir. Ancak, NH tanısı ile karaciğer transplantasyonu sonrası sağ kalım %35 olarak bildirilmiştir. 10 Transplantasyonun zamanlaması bilinmemekle birlikte sıklıkla tıbbi tedavinin başarısız olduğu olgularda düşünülmektedir. Sonuç olarak, NH sıklıkla in utero başlayan ve postnatal ilk 3 ay içinde karaciğer yetmezliğine neden olan nadir ama önemli bir hastalıktır. Son yıllarda NH vakalarının büyük çoğunluğunda GAKH nın rol oynadığı düşünülmektedir. Karaciğer yetmezliği ile başvuran veya gelişen olgularda NH mutlaka akılda tutulmalı ve buna yönelik tetkikler planlanmalıdır. Daha önceki gebeliğinde NH öyküsü olanlarda sonraki gebeliklerde tekrarlama olasılığının yüksek olduğu akılda tutulmalıdır. Son yıllardaki deneyimler sonucu NH düşünülen olgularda kan değişimi ve İVİG uygulaması mutlaka denenmeli, yanıt vermeyenlerde karaciğer transplantasyonu düşünülmelidir. Neonatoloji Olgu Sunumları 29
Çetinkaya M. Kaynaklar 1. Whitington PF. Neonatal hemochromatosis: a congenital alloimmune hepatitis. Semin Liv Dis 2007;27:243-50. 2. Babor F, Hadzik B, Stannigel H, Mayatepek E, Hoehn T. Succesful management of neonatal hemochromatosis by exchange transfusion and immunoglobulin: a case report. J Perina - tol 2013;33:83-5. 3. Murray KF, Kowdley KV. Neonatal hemochromatosis. Pediatrics 2001;108:960. 4. Feldman AG, Whitington PF. Neonatal hemochromatosis. J Clin Exp Hepatol 2013;3: 313-20. 5. Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis involves the terminal complement cascade. Hepatology 2010;51:2061-8. 6. Whitington PF. Fetal and infantile hemochromatosis. Hepatology 2006;43:654-60. 7. Bonilla S, Prozialeck JD, Malladi P, Pan X, Yu S, Melin-Aldana H, Whitington PF. Neonatal iron overload and tissue siderozis due to gestational alloimmune liver disease. J Hepatol 2012;56:1351-5. 8. Smith SR, Shneider B, Magid M, Martin G, Rothschild M. Minor salivary gland biopsy in neonatal hemochromatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:760-3. 9. Flynn DM, Mohan N, McKiernan P, Beath S, Buckesl J, Mayer D, Kelly DA. Progress in treatment and outcome for children with neonatal hemochromatosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:124-7. 10. Rand EB, Karpen SJ, Kelly S, Mack CL, Malatack JJ, Sokol RJ, Whitington PF. Treatment of neonatal hemochromatosis with exchange transfusion and intravenous immunoglobulin. J Pediatr 2009;155:566-71. 30 Neonatoloji Olgu Sunumları