T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS VE KALP-DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ UZ. DR. ARMAĞAN HAZAR AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA MALONDİALDEHİT (MDA) ve TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTE (TAOK) DÜZEYİ ÖLÇÜMÜ İLE OKSİDAN-ANTİOKSİDAN DENGENİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ DR. BAYKAL ERTÜRK İSTANBUL 2006
İÇİNDEKİLER ayfa KISALTMA LİSTESİ iii S TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ.. iv TEŞEKKÜR... v 1. GİRİŞ... 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1 AKCİĞER KANSERİ. 3 2.2 REAKTİF OKSİJEN PARTİKÜLLERİ. 40 3. MATERYAL ve METOD.. 48 4. BULGULAR.. 50 5. TARTIŞMA... 53 6. SONUÇ.. 58 7. KAYNAKLAR.. 60 ii
KISALTMA LİSTESİ AC Akciğer MDA Malondialdehit TAOK Total antioksidan kapasite DNA Deoksiribinükleik asit KHAK Küçük Hücreli akciğer karsinoma KHDAK Küçük hücre dışı akciğer kanseri KOAH Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ROP Reaktif oksijen partikülleri TTİAB Transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi YRBT Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi FOB Fiberoptik bronkoskopi IUCC Uluslararası Kanaer komitesi WHO Dünya Sağlık Örgütü HPO Hipertrofik Pulmoner osteoartropati PA Postero anterior BT Bilgisayarlı Tomografi MR Manyetik Rezonans TBİA Trans bronşiyal iğne aspirasyonu BAL Bronkoalveoler lavaj AJCC Amerikan kanser birliği iii
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince, yanında çalışmaktan gurur duyduğum, klinik bilgi ve tecrübelerini paylaşarak yetişmemde büyük emeği olan, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm değerli hocam, Klinik Şefim Sayın Uz.Dr. Armağan HAZAR a, İhtisasımın son altı ayını tamamladığım Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Başhekimi Sayın Doç. Dr. Hasan Semih HALEZEROĞLU na, Her zaman klinik bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım yakın ilgilerini esirgemeyen sayın hocalarım; Klinik Şefi Uz.Dr. Melahat KURUTEPE ye, Klinik Şefi Doç. Dr Attila SAYGI ya, Klinik Şefi Uz.Dr. Ö. Ferit DEMİRÖZ e, Göğüs Cerrahisi Klinik Şefi Doç. Dr. Bülent ARMAN a, Konseylerde sundukları farklı bakış açıları ve değerli görüşleri ile eğitimime olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Sayın Klinik Şeflerine, Rotasyonlarım sırasında eğitimime olan katkıları ve gösterdikleri yakın ilgileri nedeniyle sayın hocalarım; Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi I. Dahiliye Klinik Şefi Uz.Dr. Ali YAYLA ya ve Enfeksiyon hastalıkları Klinik Şefi Uz.Dr. Serdar ÖZER e, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastenesi Radyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Murat ULUSOY a, Hastanemizin değerli Şef Muavinleri Sayın Uz.Dr. Gülfem YURTERİ, Sayın Uz.Dr. Özlen TÜMER ve Sayın Uz.Dr. Filiz SÜNGÜN e, Asistanlığımın ilk günlerinden itibaren her zaman yakınlık destek ve yardımları gördüğüm sevgili ablalarım Sayın Uz.Dr. Müge ÖZDEMİR ve Sayın Uz.Dr. Nihal ÖZŞEKER e ve Uz.Dr. Esin YENTÜRK e, Gerek asistanlık gerekse de uzmanlıkları zarfınca birlikte çalıştığımız üzerimde emekleri olan Sayın Uz.Dr. Canan ÖNEŞ, Sayın Uz. Dr. Dida MARAŞLI, Sayın Uz.Dr. Arzu SOYHAN ile tez danışmanım Sayın Uz.Dr. Nur KEREN e,
Hastane içinde ve dışında hep en yakınımda olan, mesleki ve insani olarak verdikleri ödenemeyecek değerli ağabeyim Sayın Uz.Dr. Selahattin ÖZTAŞ a ve arkadaşlarım Sayın Uz.Dr. Faysal DUKSAL ve Sayın Uz.Dr. İdris BALUKEN e, Tezimin planlanması ve hayata geçirilmesinde her an yanımda olan yardım ve desteklerini esirgemeyen Sayın Uz.Dr. Mahmut GÜMÜŞ ve Sayın Uz.Dr. Taflan SALEPÇİ ye, Biyokimya Uzmanı Sayın Dr. Ayşe Dilek BANDAK a, ve tezimin istatistikleri konusunda yardımlarından dolayı Sayın Dr. Erdinç SAKA ya, Dostluk, arkadaşlık ve dayanışma içinde, özveri ve iyi niyetle birlikte çalıştığımız, zor zamanlarda omuz omuza durduğumuz tüm uzman, asistan, hemşire ve personel arkadaşlarıma, ve Tabiî ki Songülcüğüme, Sonsuz sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunarım. ERTÜRK Dr. Baykal vi
TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ Tablo 1. Türkiye de cinsiyet gözetilmeden genel kanser dağılımı.(1994) Tablo 2. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler(2) Tablo 3. Akciğer kanserinde etkili onkogenler: Tablo 4. Akciğer kanserinde etkili baskılayıcı genler: Tablo 5. Akciğer kanserinde rölatif risk(2) Tablo 6. Akciğer Kanseri Histolojik Sınıflaması (WHO, 1999)(15) Tablo 7. Bronkojenik karsinomada görülen radyolojik bulguların sınıflandırılması (14) Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Yeni Uluslararası TNM Sistemi (Mountain, 1999) (11,12). Tablo 9. IUCC nin yaptığı TNM ye göre evreleme(1996) Tablo 10. KHAK'de VALG Evreleme Sistemi(11) Tablo 11. ECOG ve KARNOFSKY Performans Durumu Değerlendirmesi. Tablo 12. Reaktif oksijen partikülleri Tablo 13. ROP kaynakları Tablo 14. Kanserli hastaların serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l)) değerleri. Tablo 15. Kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l))değerleri. Tablo 16. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit) de Tablo 17. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum TAOK (Total
Antioksidan Kapasite) değerleri (mmol/l). ğerleri (mmol/ml). Şekil 1. Kanserli ve kontrol grubu hastaların Malondialdehit(MDA) (mmol/ml) ve Total Antioksidan Kapasite(TOAK) (mmol/l) değerlerinin karşılaştırmalı sütun grafiği.
GENEL BİLGİLER AKCİĞER KANSERİ Epidemiyoloji Tüm kanserler içinde en sık görülen kanser akciğer kanseridir. 20. yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir görülen bir hastalıktı. Özellikle erkeklerde akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930 lardan sonra hızla yükselmeye başlamış; 1950 lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980 lerde oran artmış, 1987 de kadınlarda akciğer kanseri ABD de meme kanserinin önüne geçmiştir.(1) Halen akciğer kanseri erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34 nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır. Amerikan Kanser Topluluğu(American Cancer Society) 1992 yılında ABD de 102.000 erkek ve 66.000 kadın olmak üzere 168.000 yeni tanı konulmuş akciğer kanseri olduğunu ve aynı yıl akciğer kanseri nedeniyle 93.000 erkek, 53.000 kadın toplam 146.000 ölüm olduğunu yayınlamıştır.(2) ABD'de akciğer kanseri mortalite ve insidansınde ırk ve etnik kökenler arasında önemli farklılıklar vardır. Erkeklerde akciğer kanseri riski kadınlardan yüksektir. 1988 de akciğer kanseri mortalite oranı beyaz erkeklerde 73/ 100.000, siyah erkeklerde 97/100.000, siyah kadınlarda 28/100.000, beyaz kadınlarda 30/100.000 dir. Aynı şekilde akciğer kanseri insidansı beyaz erkeklerde 81/100.000, siyah erkeklerde 119/100.000, beyaz kadınlarda 41/ 100.000, siyah kadınlarda 41/100.000 dir (1,2). Böylece akciğer kanseri insidansı siyah erkeklerde %50 daha fazladır. Beyaz ve siyah kadınlarda benzer oranlardadır.(3) ABD de Asya lı, İspanyol ve yerli Amerika lıların akciğer kanseri oranları beyaz ve zencilerden daha azdır. Akciğer kanseri dünyada en yaygın kanser türüdür. Son zamanlara kadar akciğer kanseri özellikle gelişmiş ülkelerde
epidemik durumda idi. Dünya sağlık örgütünün 1960 ve 1980 yılları arasında 28 endüstrileşmiş ülkede kanser mortalitesi ile ilgili yaptığı çalışmada, 20 yılda erkeklerde %76, kadınlarda %135 artış saptanmıştır. Gelişmiş ülkelerdeki kanser istatistiklerinde akciğer kanserinde dramatik bir artış vardır. Birçok rapor akciğer kanseri oranının diğer toplumlarda da artığını göstermektedir. Bu bütün dünyada 2000 yılında iki milyon akciğer kanseri tanı edileceğini, bunların %60 ının gelişmiş ülkelerde olacağını göstermektedir. (1,2,3) Diğer organlardaki birçok kansere nazaran akciğer kanserinin prognozu kötüdür. Yaşam süreleri son çeyrek asırda hafifçe iyileşmiştir. 1981 ve 1987 yılları arasında yeni tanı edilen akciğer kanserli şahısların beş yıl yaşama oranı beyaz erkeklerde %11.8, zencilerde %9.9, beyaz kadınlarda %16.3 ve zenci kadınlarda %13 tür. Lokalize olgularda 5 yıl yaşama oranı daha yüksektir (%41). Fakat olguların sadece %18 i tanı anında lokalizedir. Küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) prognoz diğer histolojik tiplere göre daha kötüdür. 1981 ve 1987 arasında 5 yıl yaşam oranları beyaz erkekler için %4, beyaz kadınlar için %6 olarak tespit edilmiştir. Yaş, seks ve ırka bağlı olarak tanıyı takiben 1, 3 ve 5 yıllık yaşam oranları karşılaştırıldığında, kadınlarda yaşam süreleri erkeklere nazaran her iki ırkta da yüksektir. Sadece karaciğer, pankreas ve ösofagus kanserleri, akciğer kanserinden daha kötü prognoza sahiptir. Akciğer kanserinden ölüm oranları karşılaştırıldığında dünyanın değişik yerleri arasında 100 kata varan farklara rastlanmaktadır. Bunun sebebi coğrafi özellikler, çevresel ve genetik etkenler ile istatistiksel yetersizliklerdir. Ac Ca dan ölüme en sık endüstri toplumlarında rastlanmaktadır.(6,7) Ülkemizde kanser istatistiklerinin yeterli olmaması Akciğer kanserinin epidemiyolojisi hakkında sağlıklı bilgi edinmemizi engellemektedir. T.C. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 1983-1989 yılları arasında ülkemizde kanser
insidensi 32/100.000'dir. Bunun %26 lık bölümünü ilk sıradaki akciğer kanseri oluşturmaktadır. 1991-1992 verilerine göre solunum sistemi kanserlerinin oranı, tüm kanserler içinde %43 tür. Yine aynı verilere göre yapılan tahminlerde, gerçek kanser insidansı 120-130/100.000 olmalıdır.(8) Organlar Sıklık Solunum Sistemi % 21.89 Sindirim sistemi % 18.70 Ürogenital Sistem % 15.79 Meme % 9.59 Hemopoetik Sistem % 9.37 Deri % 5.85 Ağız, farenks % 2.32 Diğerleri % 16.31 Tablo 1. Türkiye de cinsiyet gözetilmeden genel kanser dağılımı.(1994) Akciğer kanserinin bölgelere göre dağılımına bakılınca sırayla Akdeniz Bölgesi %41, Ege Bölgesi %39.5, Marmara Bölgesi %26.9, İç Anadolu Bölgesi %23, Doğu Anadolu Bölgesi %21, Güneydoğu Anadolu Bölgesi % 18.2 oranındadır.(5) Ülkemizde akciğer kanserinden ölüm oranını kesin olarak verememekle birlikte, her yıl tütün ile ilgili hastalıklardan 35.000 kişinin kaybedildiği düşünülürse, yaklaşık 25.000 kişinin akciğer kanserinden öldüğünü söyleyebiliriz.(5) RİSK FAKTÖRLERİ Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir.
Sigara Bu yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir bir hastalıktı. Sigaranın yaygın olarak içilmesine paralel olarak 20 30 yıl aradan sonra önce erkekler daha sonra kadınlarda akciğer kanser epidemisi ortaya çıkmıştır. Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %90 ından sigara sorumludur. Sigara dumanında bulunan 4000 e yakın kimyasal maddeden bir çoğu karsinojendir(aseton, Akrolin, Benzen, Benzopirenler, Siyanid, Metan..vb). Risk, günlük içilen sigara sayısı, içilen yıl, sigaraya erken yaşta başlama, filtresiz veya yüksek katran içerikli sigara içimi ile artar. Sigaranın kesilme süresi ile orantılı olarak risk azalır. Sigara içilen yıl sayısı kritik öneme sahiptir. 40 yıl 1 paket/gün (P/G) sigara içen bir şahsın, 20 yıl 2 P/G sigara içen bir şahıstan daha çok akciğer kanserine yakalanma riski vardır (9). Sigara içenlerde akciğer kanseri riski, içmeyenlere nazaran 4-10 kat, ağır içicilerde 15-30 kat daha fazladır. ABD, İngiltere ve Kanada da yapılan retrospektif çalışmalarda akciğer kanseri riski, içilen sigara sayısı ile orantılı olarak artmaktadır. Sigara içen ve içmeyenler arasında akciğer kanserinin histolojik tip dağılımı farklıdır. Sigara içmeyen her iki cinste adenokarsinom daha sıktır. Sigara içen erkeklerde muhtemelen epidermoid karsinoma, kadınlarda ise KHAK'e daha sık rastlanır. Son yıllarda akciğer kanserinin histolojik tiplerinin dağılımında belirgin farklılıklar olmuştur. Özellikle kadınlarda adenokarsinom ve KHAK oranı artmış, epidermoid kanserlerin oranı ise azalmıştır. 50 yaş altındaki şahıslarda yaşlılara nazaran adenokarsinom daha yüksek oranda görülmektedir. Bu son yıllardaki periferik tümörlerin artışı ile orantılı ve genç yaş grubunda sigara içiminin azalması ile tutarlıdır. Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır. (Tablo 3)ABD de her yıl 500-5000 kişinin pasif içiciliğe bağlı gelişen akciğer kanserinden öldüğü bildirilmektedir. Akciğer kanserinden ölen erkeklerin %
90'nı ve kadınların %78'nin sigara içimine bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Bu toplam olarak ABD de 1991'de 123,111 akciğer kanseri olgusuna tekabül eder. Sigara içme prevalansının azalması, filtreli ve düşük katranlı sigara kullanımının artması, son yıllarda ABD de genç nüfusta akciğer kanseri oranını azaltmıştır. Sigarayı bırakan şahıslarda bırakmayanlara göre akciğer kanseri riski azalır. Bazı araştırmalar, 20 yıldan daha az sigara içen şahıslarda sigarayı kestikten 10-15 yıl sonra akciğer kanseri riskinin içmeyenlerle aynı seviyeye indiğini göstermesine karşın, diğer araştırmalar sigarayı bırakma seviyesinde duracağını ve sigara içmeyenlere göre yüksek kalacağını göstermiştir.(1,2,3) Mesleki ve Çevresel Zararlar Akciğer, karsinojenleri de kapsayan bir çok solunan zararlı için hedef organ ve giriş kapısıdır. ABD'de akciğer kanserinin %15 nin mesleki olduğu tahmin edilmektedir. Endüstri ve madencilikte kullanılan bir çok madde akciğer kanserinin sebebi olarak suçlanmaktadır. Dünyada yaygın olarak bulunan ve geniş endüstriyel kullanımı olan asbestos bunların en önemlisidir. Asbestos işçilerinde akciğer kanseri riski 6 10 kat (10), sigara içen işçilerde ise 90 kat artar (2). Radyoaktif bir madde olan radon uranyum madenlerinde, toprak ve kayalarda doğal olarak bulunur. Uranyum madeninde çalışan işçilerde ve radon ihtiva eden inşaat malzemesinden yapılan evlerde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri riski belirgin olarak artmıştır. ABD de evlerin %15 inde özellikle bodrum katlarında, güvenilir sınırın üzerinde radon saptanmıştır. ABD de her yıl 5000 ile 20.000 kadar akciğer kanserinden olan ölümün radon gazına bağlı olduğu tahmin edilmektedir (2). Ayrıca nikel, bischloromethylether, bikromatlar, arsenik, silika, toksik gazlar, vinylchlorid ve radyoaktif izotoplar gibi maddeler potansiyel karsinojenik olarak suçlanmıştır. Kanada Ontario da yapılan bir çalışmada, kanserlerin %1 den daha azına mesleki faktörlerin neden olduğu ve bunların
%80 den daha fazlasının plevral ve akciğer kaynaklı olduğu gösterilmiştir. Karsinojenik maddeler nedeniyle oluşan bütün kanserlerde, uzun maruziyet süresi veya maruziyetin kesilmesinden sonra uzun bir ara mevcuttur. Bu karsinojenik etkinin zayıf olduğunu göstermektedir. Birçok çalışmada spesifik karsinojenler ile akciğer kanseri histolojisi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Arsenik ile adenokarsinom, chloromethyl ether ve uranyum ile KHAK, vinyl chlorid ile büyük hücreli kanser bağlantılıdır. Fakat hiçbir çalışma kesin olarak, akciğer kanseri histolojisi ile spesifik fiziksel ve kimyasal karsinojenler arasında ilişki saptayamamıştır.(5,14) Tablo 2. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler(2) Kanıtlanmış Arsenik Asbest Bisklorometil eter Krom Hardal gazı Nikel Polisiklik aromatik hidrokarbonlar İyonize radyasyon Şüpheli Akrilonitril Berilyum Vinil klorid Silika Demir cevheri Odun tozu Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2-2.3 kat daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır.(5,14,24) Diyet Beta-karoten, vitamin E (alfa-tokoferol), vitamin C (askorbik asit) ve selenyumun antioksidan özellikleri nedeniyle, antikarsinojen olduğuna dair kuvvetli kanıtlar mevcuttur. Bu maddelerin diyetle az alımı, özellikle sigara içen hastalarda, akciğer kanser riskini artırabilir (2,3).
Genetik Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2 5 kez daha fazla akciğer kanserine rastlandığı gösterilmiştir. Ailelerinde kanser hikayesi olan sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30 47 kat daha fazladır (Tablo3). Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir. Debrisoquin isimli antihipertansif bir ilacı metabolize eden P 450 enzimi ve Aryl Hydrocarbon Hydroxylase enzim sistemleri ile akciğer kanseri gelişimi arasında, bazı güçlü kanıtlar mevcuttur. Hızlı metabolize edenlerde, risk ortalama 6 kat artmıştır.(117) Ayrıca otokrin büyüme faktörleri, supressor gen kaybı ve onkogenler halen Küçük Küçük hücreli araştırılmakta olan genetik hücreli olmayan faktörlerdir. k-ras - + (adenokarsinoma) c-jun + + Cyclind1 - + Tablo 3. Akciğer kanserinde etkili onkogenler: Myc ailesi Her-2/ neu + - - + bcl-2 - + c-raf - + c-myb - +
genler: Tablo 4. Akciğer kanserinde etkili baskılayıcı P-53 + Küçük hücreli küçük hücreli olmayan + (adenokarsinoma) Retinoblastom a + - FHIT + + p16 - + Daha Önceki Akciğer Hastalıkları Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma, sarkoidoz ve KOAH hastalarında risk artmıştır. Hasta Öyküsü Rölatif Risk Hiç sigara içmemiş, önemli endüstriyel teması yok 1
Sigara içicisi 15 17 42 ½ Paket/gün 1 Paket/gün 1-2 Paket/gün >2 Paket/gün 64 Puro içicisi 3 Pipo içicisi 8 Sigarayı bırakmış 2-10 Sigara içmeyen, sigara dumanına maruz kalan bayan 1,4-1,9 Asbest işçisi 5 92 Uranyum madencisi 7 38 AC kanser hastası akrabası 4 14 Tablo 5. Akciğer kanserinde rölatif risk(2) Sigara içmeyen Sigara içicisi Sigara içmeyen Sigara içicisi Sigara içmeyen Sigara içicisi
Patoloji Patolojik olarak akciğer kanserinde 4 ana histolojik grup bilinmektedir: Skuamoz hücreli (epidermoid) karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom, küçük hücreli akciğer kanseri. Hücre tipi hem tedavi ile hem de prognoz ile çok ilişkilidir. KHAK diğer tiplerle karşılaştırıldığında belirgin olarak farklı davrandığı için, klinisyenler akciğer kanserini KHAK ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) olarak iki grupta sınıflandırmaktadırlar. Dört büyük grup akciğer kanserinin %95 ni oluşturmaktadır. 1967 yılında dünya sağlık örgütü (WHO) bugün kullanılan sınıflamanın esasını yapmıştır. Bu sınıflama daha sonra 1982 yılında ve son olarak 1999 yılında WHO tarafından gözden geçirilerek bugün yaygın olarak kullanılan halini almıştır (Tablo 6). Tablo 6. Akciğer Kanseri Histolojik Sınıflaması (WHO, 1999)(15) 1- Skuamöz hücreli karsinom Papiller skuamöz hücreli karsinom Berrak hücreli skuamöz karsinom Küçük hücreli skuamöz karsinom Bazaloid skuamöz hücreli karsinom 2-Küçük hücreli karsinom Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom 3-Adenokarsinom tip Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler karsinom Nonmusinöz Musinöz Mikst musinöz ve nonmusinöz ya da indetermine hücreli
Müsin içeren solid adenokarsinom Mikst subtip adenokarsinom İyi diferensiye fetal adenokarsinom Musinöz (kolloid) adenokarsinom Musinöz kistadenokarsinom Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom 4- Büyük hücrelikarsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli (Clear cell) karsinom Rabdoid fenotipli büyük hücreli adenokarsinom 5-Adenoskuamöz karsinom 6-Pleomorfik, sarkomatoid ya da sarkomatöz elementler içeren karsinom İğsi ve/veya dev hücreli karsinom Pleomorfik karsinom İğsi hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Karsinosarkom Pulmoner blastom 7-Karsinoid tümör Tipik karsinoid Atipik karsinoid
8- Bronşiyal bez karsinomları Adenoid kistik karsinom (Silendiroma) Mukoepidermoid karsinom Asiner hücreli karsinom Epimyoepitelyal karsinom Malign mikst tümör 9-Sınıflandırılmamış karsinom Akciğer kanserinin histopatolojik tipine göre görülme sıklığı şu şekildedir: Skuamöz hücreli karsinom % 35-50 Küçük hücreli karsinom % 20-25 Adenokarsinom % 20-25 Büyük hücreli karsinom % 10 Adenoskuamöz hücreli karsinom çok nadir. Akciğer karsinomları histopatolojik özellikleri açısından önemli ölçüde heterojen bir grup oluşturmaktadır. Sitolojide, bronkoskopik küçük biyopsi örneklerinde bu heterojenlik büyük önem kazanmakta biyopsi, rezeksiyon piyesi, biyopsi ve otopsi materyalleri arasında tip yönünden uyuşmazlıklar çıkmaktadır. Histopatolojik sınıflamanın temeli hücre diferansiyasyonuna dayanmaktadır. Ancak son yıllarda immünohistokimyasal, ultrastrüktürel ve genetik çalışmaların ışığında bir çok tümörün çıkış hücresi üzerinde farklı görüşler oluşmuştur. İyi diferansiye tümörler dışında, az diferansiye tümörlerde %40'a varan tanısal uyuşmazlık görülmektedir. Bu oran klinik yaklaşımda büyük önemi olan KHAK ve KHDAK ayrımında bile %10 20 oranına ulaşabilmektedir. EPİDERMOİD KARSİNOM Akciğer kanserinin en sık görülen tipidir. Çeşitli serilerde %30 35 oranında saptanmıştır. Erkeklerde sıktır. Etyolojisinde sigara içiminin önemli
etkisi vardır. Tümör çoğunlukla ana bronş kökenli santral yerleşimlidir. Periferik lokalizasyonlu lezyonlar genellikle nedbe ile birliktedir. İn situ lezyon bronş mukozasında kabalaşma şeklinde görülür. Bronş içerisine doğru polipoid tarzda gelişme, yüzeyde ülserasyon görülebilir. Tümör parankim içerisine doğru yayılır. Lenf ganglionlarına invaze olabilir. Kitlenin ortasında nekroz sıklıkla meydana gelir. Histolojik olarak keratin formasyonu ve iyi gelişmiş intersellüler bağlantılarla karakterlidir. İyi diferansiye tip, nukleolusu seçilemeyen, geniş soluk veya belirgin eosinofilik sitoplazmalı hücrelerin oluşturduğu gruplarla karakterlidir. Arada keratin incileri görülür. Az diferansiye olan tiplerde nukleolus belirginleşir, nükleer membran düzensizdir. Tek hücre keratinizasyonları görülür. Bol mitoz dikkati çeker. Sitolojik olarak bol intrasellüler keratin, iyi gelişmiş desmosomlar, intrasitoplazmik tonoflament demetleri görülür. KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM (KHAK) Çoğunlukla büyük bronşlardan kaynaklanırlar. %25 oranında görülürler. Genellikle bronş duvarını infiltre ederek lümeni daraltırlar. Erken safhada mediastinal ve hiler lenf bezlerine metastaz yaptıklarından, tanı anında nadiren lokalizedirler. Hiperkromatik nukleuslu, dar sitoplazmalı, lenfositten iki kez büyük hücrelerin oluşturduğu gruplardan oluşur. Hücreler birbirlerine yaslanmış görünümdedir. Fuziform, poligonal hücre şekilleri görülebilir. Bol mitoz, yaygın nekroz gösterir. Sitolojik olarak dar sitoplazmalı, organelden fakir hücrelerdir. İnce sitoplazmik uzantıları mevcuttur. Sitoplazmada nöroendokrin salgı özelliği bulunan yoğun granüller görülür. Bu nedenle bronş mukozasında normal olarak bulunan Kulchitsky hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. İntermedier tipte daha geniş sitoplazma bulunur. Miks tipte ise KHAK ile adenokarsinom veya skuamoz karsinom birlikte bulunur. ADENOKARSİNOM Sigara içimi ile daha az bağlantılı tümör tipidir. %25 oranında görülürler.
Olguların 3/4'ü periferik yerleşimlidir. Nadiren santralde yer alırlar. Nekroz görülebilir, ancak kavitasyon sık değildir. Periferik olanlar plevrayı çeker, kalınlaştırır ve invaze edebilir. Bu makroskopik olarak malign mezotelyoma ile karışmaya yolaçar. Tümörde değişik düzeylerde glandüler diferansiasyon görülür. Papiller yapılar, psammom cisimcikleri görülebilir. Tümör hücrelerinin nukleolusları belirgin, vesiküler nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerdir. Musin damlaları içerebilir. En önemli özellik, gerçek lümen oluşumudur. İnter veya intrasellüler boşluklar, iyi gelişmiş desmosomal bağlantılar mevcuttur. Sitoplazmada tonofilament demetleri vardır. Bronkoalveoler tipi solid periferik nodül, multipl nodüler ya da periferik infiltrasyon şeklinde görülür. Terminal bronşiyol veya alveollerden kaynaklanır. Histolojik olarak akciğer parenkim yapısını bozmaksızın duvar boyunca yayılır (lepidik). Nukleusları daha çok bazalde yer alan, nuleolusları belirgin silendirik ya da kübik, mukus sekresyonu içerebilen hücrelerden oluşur. Bazen lümene doğru gelişen küçük papiller yapılar oluşturur. %10-15 oranında psammom cisimcikleri görülebilir. BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOM Genellikle periferik bazan santral yerleşimlidir. Nekroz içerebilir. Sıklığı çeşitli serilerde %10-20 arasında değişmektedir. Histolojik olarak belirgin pleomorfizm gösteren, belirgin nukleoluslu, iri düzensiz nukleuslu, oval, fuziform ya da poligonal, soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı, 30-50 milimikron büyüklüğündeki hücrelerden oluşur. Mitoz sık görülür. Berrak hücreli tiplerde sitoplazmada belirgin berrak görünüm, dev hücreli tipte eritrosit ve polimorf nüveli lökosit fagositozu gösteren pleomorfik dev hücreler görülür. ADENOSKUAMOZ KARSİNOM Adeno ve skuamoz karsinom özelliklerinin birlikte görüldüğü tümörlerdir. Tümör hücresinin çok yönlü diferansiasyonu sonucunda oluştuğu düşünülmektedir.
KARSİNOİD TÜMÖR Nöroendokrin kökenlidir. Büyük çoğunluğu santral yerleşimlidir. Ortalama 40 yaş civarında kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Akciğer karsinoid tümörlerinde, karsinoid sendrom görülme oranı düşüktür. Makroskopik olarak nodüler veya polipoid tarzda görülür. Yüzeydeki epitel genellikle sağlamdır. Damardan zengin, gri soluk renkli bir kitledir. Bölgesel lenf ganglionlarına yayılım gösterebilir. Mikroskopik olarak kaba kromatin yapısına sahip, nukleolusu seçilemeyen, santral nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Hücresel pleomorfizm, nekroz ve mitoz minimaldir. Fibrovasküler stroma dikkati çeker. Sitolojik olarak bol nörosekretuar granüller, desmosomlar ve bol mitokondri içerir. Lümen oluşumu ve tipik mikrovillüsler görülür. Tümör hücrelerini çevreleyen iyi gelişmiş bazal lamina mevcuttur. BRONŞİAL BEZ KARSİNOMLARI Bronş guddelerinden çıkan karsinomlardır. Tükrük bezinde görülen şekilleri ile aynı morfolojik özellikleri taşır. Klinik Belirtiler Akciğer kanserinin belirti ve bulguları öncelikle tümörün tipine, lokalizasyonuna, büyüklüğüne ve yaygınlığına bağlı olarak değişir. Epidermoid ve KHAK'nin santral yerleşimine karşılık, adeno ve büyük hücreli karsinom periferik yerleşme eğilimindedir. Endobronşial santral tümörlerde öksürük, nefes darlığı, hemoptizi periferik olanlarda ise plöretik göğüs ağrısı ve dispne görülür. Bazen hiç semptom olmayabilir. Öksürük santral olanlarda periferik olanlara göre daha sıktır. Akciğer apeks tümörleri, göğüs duvarına lokal yayılma ile sekizinci servikal ve birinci torasik sinirlere bası sonucu, kola yayılan omuz ağrısına neden olurlar. 'Pancoast' veya 'Superior Sulcus Sendromu'olarak da bilinen bu tabloya, 'Claude-Bernard-Horner sendrom' (myozis,ptozis, enoftalmus, ipsilateral terleme azlığı) eşlik edebilir.
Akciğer kanserinde semptom ve bulgular:(10) Öksürük % 74 Kemik ağrısı % 25 Kilo kaybı % 68 LAP % 21 Dispne % 58 Hepatomegali % 21 Göğüs ağrısı % 49 Ateş % 21 Balgam % 45 Clubbing % 20 Hemoptizi % 29 Nöromyopati % 10 Halsizlik % 26 VCSS % 4 Asemptomatik % 12 Epidermoid kanser genellikle ana bronş çevresinde büyür ve çevre dokuya invaze olur. Epidermoid kanserde rutin akciğer grafilerinde santral yerleşim olguların %64-69'unda görülür. Klinik tabloya daha çok öksürük, hemoptizi, wheezing, dispne ve pnömonitis hakimdir. Epidermoid kanserin rezeke edilebilme oranı yüksek, metastaz oluşturma potansiyeli düşüktür. KHAK çoğunlukla santral yerleşimlidir. Öksürük, hemoptizi ve obstrüksiyon bulguları sıktır. En hızlı yayılım gösteren akciğer tümörü olması dolayısıyla tanı konulduğunda olguların 2/3'sinde metastatik odaklar görülebilir. Tanı sırasında hastaların %10 kadarında santral sinir sistemi metastazı belirti ve bulguları vardır. Adenokanserde ise akciğer radyografisinde periferik yerleşim %65-72, plevra veya göğüs duvarı invazyonu %5-14 oranında görülür. Adenokanserin asiner, papiller ve bronkoalveoler tipleri mevcuttur. Sonuncu tip daha çok önceden akciğerde mevcut olan fibrozis, granuloma, asbestosis, alveolitis ve skleroderma ile ilişkili olarak görülür. Daha önceden bu hastalıkları bulunan olgularda, yeni bir radyolojik kitle ya da infiltrasyon görüldüğünde bronkoalveoler kanserden şüphelenilmelidir. Adenokanserde metastatik yayılım yüksektir ve sıklıkla beyin, karaciğer ve kemik metastazları görülür. Büyük hücreli akciğer kanserinde periferik yerleşim %61-63 oranındadır. Lezyonlar daha çok (%41) 4 cm'den büyüktür ve kaviteleşme eğilimi gösterir.
Hiler adenopati olguların %32 sinde, mediastinal adenopati ise %10 unda bildirilmiştir. Paraneoplastik Sendromlar: Hastaların %10'unda akciğer kanseri ile birlikte çeşitli sistemleri ilgilendiren paraneoplastik sendromlar görülebilir.(5,13) KHAK'de daha sık görülürler. Hiperkalsemi, Cushing Sendrom u, jinekomasti, trombositopeni, pulmoner hipertrofik osteoartropati, polimyozit, periferik nöropati, eritema multiforme ve nefrotik sendrom gibi belirtiler tümörün çıkarılmasından sonra gerileyebilirler. Çeşitli hormonal ve otoimmun mekanizmalar etyopatogenezde gösterilmiştir. Endokrin Hematolojik Anemi Hiperkalsemi Lökomoid reaksiyon Cushing Sendromu Trombositoz Uygunsuz ADH salınımı Trombositopeni Karsinoid Sendrom Eozinofili Jinekomasti DİC Hiperkalsitonemi Deri Akromegali Hiperkeratoz, Hiperpigmentasyon Prolaktin, FSH, LH yüksekliği Dermatomiyozit Hipoglisemi Akontozis Nigricans Hipertroidi Eritema giratumrepens
Pruritis, ürtiker Nörolojik İskelet Sistemi Ensefalopati Subakut serebellar dejenerasyon PML Periferiknöropati Eaton Lambert Sendromu Optik nörit Renal Clubbing HPO Diğerleri Kaşeksi Ateş Laktik asidoz Hiperürisemi, Nefrotik sendrom, Glomerülonefrit Tanı Yöntemleri Akciğer kanserinde tanı ve evreleme amacıyla yapılabilecek birçok girişimli (invaziv) ve girişimsiz (noninvaziv) tanı yöntemi vardır. Tanı için kullanılan yöntemler aşağıda belirtilmiştir. BALGAM SİTOLOJİSİ Akciğer kanserinin malign hücreleri bronş sekresyonlarına karışarak dışarı atılırlar. Balgamın incelenmesi tecrübeli ellerde yüksek tanısal değere sahiptir. Şüpheli her olguda sabah balgamı 3 gün üst üste incelenmelidir. Balgam sitolojisinde santral bronş kanserlerinde yaklaşık %80, periferik bronş kanserlerinde ise %50 balgam sitolojisi pozitifliği saptandığı bildirilmiştir. Tecrübeli bir patolojist malign hücre saptanan balgam örneklerinin %85-95 inde hücre tipini belirleyebilir (17). Balgam çıkaramayan hastalara %15 serum fizyolojik ve %20 propylene-glycol karışımı inhale ettirilerek öksürük ve balgam çıkarma indüklenebilir.