.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal klar Sempozyum Dizisi No: 28 Ocak 2002; s. 21-26 Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Sar l kl Hastaya Yaklafl m: Laboratuvar Bulgular Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Sar l k (ikter) nisbeten kolay saptanabilen bir muayene bulgusu oldu undan hekimli in en eski uygulamalar ndan itibaren bilinen bir kavramd r. Bafllang çta bir hastal k olarak de erlendirilen sar l k, bu gün bizler için daha çok de iflik hastal klar n meydana getirdi i bir klinik bulgu anlam n tafl maktad r. Sar l klar n ay r c tan s için genifl laboratuvar imkanlar n n bulunmad y llarda gelifltirilmifl olan prehepatik ikter, hepatik (hepatosellüler) ikter ve posthepatik (obstrüktif) ikter tan mlamalar bu gün içinde büyük ölçüde do ru ve tan sürecini kolaylaflt ran pratik bir yaklafl md r. Sar l klar n ay r c tan s na geçmeden önce sar l oluflturan fizyopatolojik süreci ve bu kapsamda bilirubin metabolizmas n bir kez daha hat rlamam zda yarar vard r. Bilindi i gibi sar l k kanda bilirubinin yükselmesi ile ortaya ç kan bir klinik bulgudur. Bilirubin fizyolojik koflullarda büyük ölçüde yaflam n tamamlayan eritrositlerin y k m ndan, daha s n rl olarak da geliflme aflamas nda parçalanan eritrositler, serbest hem havuzu, myoglobin ve hem ihtiva eden enzimlerin y k m ndan kaynaklan r. Hem molekülünün y k m ile oluflan ilk ürün biliverdin dir. Biliverdin, biliverdin redüktaz enzimi yard m yla bilirubine dönüflür. Oluflan bilirubin nonkonjuge formadad r ve indirekt bilirubin olarak isimlendirilir. Hepatositlere tafl nan bilirubin burada bilirubinuridin-difosfat glucuronyltransferase enzimi vas tas yla glukuronik asitle konjuge edilerek konjuge direkt bilirubin formuna dönüflür. Oluflan konjuge bilirubin safraya geçerek ba rsa a ak t l r. Buradan kolonlara ulaflan bilirubin kolon bakterilerinin etkisi ile ürobilinojene dönüfltürülür. Bunun bir k sm enterohepatik sirkülasyona girerek karaci ere ulafl r ve yeniden safraya geçerek ba rsaklara at l r. Bir k sm d flk ile ç kar ve sterobilinojen olarak adland r l r, emilip sistemik dolafl ma geçen küçük bir k sm ise idrarla at l r (fiekil 1). 21
Abdullah Sonsuz Hem molekülü Heme oksijenaz Fe molekülü Biliverdin Biliverdin reüktaz Bilirubin Konjugasyon Ürobilinojen (idrarda) Safraya geçifl Sterkobilinojen (D flk da) fiekil 1. Bilirubin metabolizmas n n temel aflamalar Basitlefltirilen bu süreç içerisinde sar l n hangi nedenlerle oluflabilece i hakk nda kolayca fikir edinilebilir. Bu nedenler: 1. Bilirubin üretimin artmas (prehepatik nedenler), 2. Hepatoselüler hastal klara ba l sar l klar, 3. Konjuge edilen bilirubinin safraya at lmas ndaki bozukluklar olarak s ralanabilir. Bu nedenlere eklenebilecek di er bir grubu da, 4. Bilirubin metabolizmasn n konjenital bozukluklar oluflturur. Klinik pratikte karfl laflaca m z bütün sar l k olgular n bu nedenlerin içerisinde düflünmek ve ay r c tan s n yapmak mümkündür. Karaci er fonksiyonlar bütünüyle normal (AST, ALT, ALP, GGT de erleri normal s n rlarda olan) bir kiflide görülen ikterin hepatoselüler hastal klar 22
Sar l kl Hastaya Yaklafl m: Laboratuvar Bulgular veya posthepatik ikter (obstrüktif ikter) d fl ndaki nedenlerin içerisinde araflt - r lmas ay r c tan bak m ndan pratik bir yaklafl m sa layabilir. Benzer flekilde hepatosellüler ve obstrüktif ikterler ise karaci er fonksiyonlar bozulmufl hastalarda düflünülmelidir. FAM LYAL H PERB L RUB NEM LER A. ndirekt (Nonkonjuge Bilirubin) Art fl 1. Gilbert sendromu 2. Crigler-Najjar sendromu B. Direkt (Konjuge Bilirubin) art fl 1. Dubin-Johnson sendromu 2. Rotor sendromu Familyal hiperbilirubinemilerde laboratuvar bulgular n n en önemli özelli i karaci er hastal na iflaret eden bozukluklar n bulunmay fl d r. Bu durum familyal hiperbilirubinemilerin hepatoselüler ve obstruktif ikterlerden ay r c tan s nda önemlidir. Hemolitik ikterlerde ayn özelli i tafl d ndan indirekt bilirubin art fl ile seyreden familyal hiperbilirubinemilerde hemoliz bulgular n n olmad n n gösterilmesi de gereklidir. Gilbert sendromunda bilirubin düzeyi genelde 3 mg/dl civar ndad r. Nadiren 5 mg gibi de erlere ulaflabilir. Crigler-Najjar sendromu son derece nadirdir. Tip II Crigler-Najjar sendromlular eriflkin yafllara ulaflabilirse de böyle bir hastan n ay r c tan s nda genelde güçlük çekilmemektedir. HEMOL T K KTERLER Bilirubin düzeyini klinik olarak fark edilebilir düzeylere kadar (>3-4 mg/dl) art rabilen bir hemolizin varl nda hastada subikter veya ikter saptanabilir. Hemolitik ikterler genellikle hafif düzeylidir. Baz hemolitik hastal klarda splenomegalinin de bulunmas hekimi hastal n kronik karaci er hastal olarak de erlendirilmesi yan lg s na yöneltebilir. Ay r c tan da aneminin varl ve hemoliz bulgular yol göstericidir. Hemolitik ikterler indirekt bilirubin art fl na sebep oldu undan özellikle Gilbert sendromu ile kar flt r labilir. Hastada hemoliz bulgular n n varl (retikülosit say s nda art fl, LDH düzeyinde art fl, haptoglobin seviyesinde azalma) tan için de er tafl maktad r. Gilbert sendromunda bu gibi hemoliz göstergeleri normal s n rlardad r. Hemolitik ikrterlerde idrarda bilirubin bulunmaz, buna karfl l k urobilinojen mevcuttur. HEPATOSELLÜLER KTER Hepatosellüler ikterli bir hastada saptanan laboratuvar bulgular nda, de iflik düzeyinde bilirubin (hem direkt, hem de indirekt bilirubin artm flt r) ile birlikte daima transaminaz (ALT, AST) art fl da mevcuttur. Transaminaz art - 23
Abdullah Sonsuz fl akut hepatosellüler hasar durumlar nda (akut viral hepatit, toksik hepatit, iskemik hepatit) genelde normalin 10 kat n aflarken, kronik karaci er hastal klar nda ço u zaman normalin 1-3 kat civar ndad r. Böyle bir hasta ile karfl lafl ld nda bafllang çta farkl bir tan ya iflaret eden anamnez veya fizik muayene bulgular mevcut de ilse ay r c tan ya öncelikle viral hepatitlerden bafllan lmal d r. Akut viral hepatit düflünülen sar l kl bir hastada ilk aflamada afla daki serolojik testler istenmelidir: 1. HBsAg 2. Anti HBcIgM 3. Anti HAV IgM 4. Anti HCV Bu testlerden HBsAg (+) ve Anti HBc IgM (+) ise Akut B Hepatiti, Anti HAV IgM (+) ise Akut A Hepatiti, Anti HCV (+) ise C hepatiti tan s na ulafl - labilir. HBsAg (+) ancak Anti HBcIgM (-) ise bu bulgu akut hepatit lehine yorumlanmamal d r ve hastadaki akut hepatitle uyumlu tablonun di er nedenlerinin aranmas gereklidir. Bu durumdaki bir hastada HBsAg pozitifli i ise öncelikle bir kronik HBV infeksiyonunun bulgusu olarak de erlendirilmelidir. Kronik HBV infeksiyonu bulunan bir hastada ortaya ç kan akut hepatit tablosu Delta superinfeksiyonu veya kronik hepatit B nin akut alevlenmesi de olabilir. Hepatit B ve Delta n n serolojik tan s na iliflkin daha ayr nt l bilgiler bu kitap içerisinde yer alacak olan "Kronik Hepatit B ve Delta" konusu içerisinde bulunabilir. Akut hepatitin serolojik tan s nda yaflanabilen di er bir problem de akut C hepatiti tan s ndad r. Anti HCV pozitifli i bazen 3. aya kadar gecikebilir ve akut hepatit tablosunun saptand birçok dönemde negatif bulabilir. Yinede, gerek C hepatitinin akut formlar n n çok nadir olmas, gerekse bu tabloda ikterin ön planda olmay fl bu sorunun önemini azaltmaktad r. C hepatitindeki di er bir problem de t pk B hepatitinde oldu u gibi C hepatitinin akut hepatitin nedeni de il, daha önceden var olan bir hastal n bulgusu olmas olas - l d r. E hepatitinin serolojik tan s bir çok laboratuarda rutin olarak yap lmamaktad r. Bu nedenle araflt rma s ras nda ikinci aflamada ele al nmas daha do ru olacakt r. Akut E hepatiti de ikterle ortaya ç kabilir ve bu infeksiyonun serolojik tan s nda Anti HEV IgM pozitifli inden yararlan l r. Sar l kla baflvuran ve akut hepatit tablosunu düflündüren bir hastada di er bir olas l k da toksik hepatitlerdir. Ülkemizdeki s kl bilinmemekle birlikte bat ülkelerinde sar l kla hastaneye yat r lan hastalar n %20 kadar n n toksik hepatitler oldu u bilinmektedir. Toksik hepatit tan s nda yararlanabilece imiz spesifik bir laboratuvar yöntemi bulunmamaktad r. Tan çok dikkatle al - nan bir anemneze ve olas di er nedenlerin d fllanmas na dayan r. 24
Sar l kl Hastaya Yaklafl m: Laboratuvar Bulgular Akut hepatit tablosu içerisinde ve sar l kl olarak gelen bir hastada di er nadir nedenler de ay r c tan da dikkate al nmal d r. Bu hastal klardan önemli say labilecek baz lar n n laboratuvar bulgular afla da özetlenmifltir. Otoimmun hepatitlerde akut hepatit tablosu içerisinde bafllayabilir ve böyle bir hasta sar l kla baflvurabilir. Otoimmün hepatitli hastan n laboratuvar bulgular aras ndan serum globulin düzeylerinin (veya gama globulin düzeyleri) belirgin bir art fl gösterdi i, olgular n bir k sm nda eritrosit sedimentasyon h z n n artt dikkati çeker. Hastada otoimmun hepatit düflünülüyorsa öncelikle ANA (Anti Nuclear Antibody), SMA (Smooth Muscle Antibody) ve LKM (Liver-Kidney Antibody) gibi otoantikorlar n mevcudiyeti araflt r lmal - d r. Bu antikorlar n kalitatif analizi ile yetinilmemeli, antikor titrelerinin de ö renilmesi amaçlanmal d r. Düflük düzeydeki otoantikorlar otoimmün karaci- er hastal klar d fl nda, di er karaci er hastal klar nda da görülebilmektedir. POSTHEPAT K (OBSTRÜKT F) KTERLER Obstrüktif sar l klar kolestaz sendromunun bir parças olarak düflünülebilir. Bu anlamda kolestaz ile seyreden karaci er içi hastal klar da kapsayan bir konu fleklinde ele al nmas daha do ru olacakt r. Kolestaz safra ak m n n hepatosit membran ndan, Oddi sfinkterine kadar herhangi bir lokalizasyonda, tam veya k smi t kan kl d r. Bu tan m kapsam nda kolestaz intrahepatik ve ekstrahepatik olmak üzere iki ana gruba ayr l r. Kolestaz nedenleri Tablo 1 de özetlenmifltir. Kolestazl hastada tan ya yard mc olacak ve di er sar l klardan ay r m na katk da bulunacak önemli baz klinik bulgular mevcuttur. Kolestaz n dikkati çeken klinik bulgular aras nda kafl nt, akolik (aç k sar -kül rengi) d flk varl - d r. Steatore, ksantoma ve ksantelezma gibi bulgulara da rastlan labilir. Tablo 1. Kolestaz nedenleri ntrahepatik kolestaz Hepatitler (Viral, otoimmun) Primer bilier siroz Alkolik hepatit laç ve hormonlar Sistemik infeksiyonlar ve sepsis Karaci erin infiltratif hastal klar Gebelik Selim tekrarlayan kolestaz Ekstrahepatik kolestaz Koledok tafl Kolanjiokarsinom Pankreas bafl tümörü Papilla tümörü Pankreatitler Safra yollar nda striktür Sklerozan kolanjit 25
Abdullah Sonsuz Laboratuvar bulgular n n özelliklerine gelince, artan bilirübin tipi konjuge (direkt) bilirubin oldu undan idrarda bilirubin (+) bulunur. Tam t kanma durumunda barsa a hiç safra geçmedi inden idrarda ürobilinojen (-) bulunacakt r. Bu bulgu genelde akolik d flk ile birlikte mevcut olur. Hastalarda en dikkat çeken bulgu kolestaz göstergesi olan enzimlerin belirgin flekilde yükselmifl olmas d r. Kolestaz enzimleri denildi inde: Alkali fosfataz, GGT, 5 -Nukleotidaz ve Lösin aminopeptidaz(lap) gibi enzimler hat ra gelir. Bu enzimlerden klinik pratikte yayg n olarak kullan lanlar Alkali fosfataz ve GGT dir. 5 -Nukleotidaz kolestaz n en spesifik göstergesi olarak kabul edilir ve her laboratuarda rutin olarak bak lmamakla birlikte, tereddütlü durumlarda tan ya katk da bulunabilir. Kolestatik sar l kl hastalarda genellikle transaminaz art fl da görülür. Bu durum kolestaza neden olan hastal n ayn zamanda hepatosellüler hasara da sebep olmas ve/veya kolestaz neticesi oluflan safra retansiyonunun hepatosit hasar na neden olmas d r. Baz hastal klarda bilirubin art fl (sar l k) olmadan da kolestaz görülebilece i unutulmamal d r. Kolestaz, tan da fizik muayene ve laboratuvar bulgular kadar görüntüleme yöntemlerini de zorunlu k lan bir klinik tablodur. Özellikle kolestaz n intrahepatik/ekstrahepatik tiplerinin ay r m ve kolestaz nedeni olan baz hastal klar n tan s bu incelemeler olmaks z n konulamamaktad r. KAYNAKLAR 1. Crawford JM, Gollan JL: Bilirubin Metabolism and the Pathophysiology of Jaundice. Schiff L, Schiff ER (ed) Disease of the liver, Philadelphia, J.B Lippincott Comp. 7 th ed, 42-84, 1993. 2. Sherlock S: Diseases of the Liver and Biliary system, Oxford, Blackwell Scientific Publications, 8th ed. 230-248, 1989. 3. Blanckaert NB, Fevery J: Physiology and Pathophysiology of Bilirubin Metabolism. Zakim D, Boyer TD (ed), Hepatology, Philadelphia, W.B Saunders Comp. 2.nd ed. 254-302, 1989. 4. Rothschild MA (ed): Bilirubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias. Seminars in Liver Disease 14(4), 1994. 5. Ökten A: kterler. Gastroenterohepatoloji, Nobel T p Kitabevi, stanbul, 2001; 329-336. 6. Sonsuz A: Bilirubin metabolizmas ve hiperbilirubinemiler. Cerrahpafla T p Fakültesi Yay nlar. 26