FARMAKOLOJİK TEDAVİ ESRA UZASLAN

Sigara İçenler Bırakmayı Deniyor mu? Sigara içmekten vazgeçmek hastalıkları önlemede en önemli adım İçenlerin % 70 sigarayı bırakmak istiyor Her yıl % 30 u bırakma girişiminde bulunuyor Desteksiz bırakma girişimlerinin 6 ay bırakmış kalabilme başarısı % 3-5 Girişimlerinin % 80 i ilk 1 ay içinde relaps (nüks) ile sonlanıyor

Sigara içenler i bırakmak b ister Sigara içenleri ~70% Bırakmak isteyenler 1 ~2 3% Bırakmış kalanlar 3 ~30% her yıl y deneyenler 2 1. Bridgwood et al, General Household Survey 1998. 2.West, Getting serious about stopping smoking 1997. 3.Arnsten, Prim Psychiatry 1996.

Sigara Bırakma Davranışının Motivasyon Aşamaları Sigara bırakma motivasyonu Düşünme öncesi Düşünme Hazırlık Uygula ma Devam Sigarayı bırakma Velicer WF et al. Homeostasis 1998; 38:216-233.

Sigara Bırakma Davranışı Relaps Bırakmış kalma Düşünme Öncesi Değişimler siklusu Bırakma Düşünme Hazırlık / Kararlılık

Bağı ğımlılık Miyokard infarktüsü olgularının n %60% ı tekrar içiyor iyor (% 40 olgu 2 gün g içinde inde içiyor i iyor ) Larenjektomi sonrası % 60 ı içiyoriyor Pnömonektomi sonrası % 50 si içiyori iyor Hamilelik sırass rasında bırakmış olanların ¼ ü bırakmış kalıyor 1. Bigelow GE et al. US DHHS 1986. 2. Himbury S Br Med J 1995. 3. Davidson G et al. Thorax 1992. 4. ASH May 2004.

Nikotin Bağımlılığı

Nikotin Bağımlılığı Fizik bağımlılığın nedeni nikotin Nikotin yarı ömrü 2 saatten kısa Nucleus accumbensden dopamin salınımı azalınca yoksunluk semptomları başlar Konsantrasyon güçlüğü, irritabilite, anksiyete, depresyona eğilim, iştah artışı İlk 7 gün en yoğun hissedilir, haftalar aylar sürebilir

Nikotin Yoksunluk Semptomları Semptom Başdönmesi Uyku bozukluğu Konsantrasyon zayıflığı Nikotin arzusu Rahatsızlık ve agresyon Depresyon Huzursuzluk İştah artışı Süre <48 saat <1 hafta <2 hafta <2 hafta <4 hafta <4 hafta <4 hafta <10 hafta Sıklık(%) 10 25 60 70 50 60 60 70 1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279.

Sigara Bırakmada Günümüzde Tedavi Seçenekleri Birincil Seçenekler Nikotin yerine koyma tedavileri Bupropion Vareniklin İkincil Seçenekler Nortiriptilin Klonidin Gelecekteki seçenekler Rimonobant Nikotin aşısı

Nikotin Yerine Koyma Tedavisi Bağımlılarda şiddetli isteğin ve yoksunluk semptomlarının giderilmesine yardım eder Sigara bırakmada başarıyı 2 kat arttırır Güvenlidir ve bağımlılık yapıcı etkisi düşük

Nikotin Yerine Koyma Tedavisi NYT de kullanılan nikotin dozu sigara içimiyle alınan dozdan daha düşüktür Değişik nikotin formlarında ulaşılan plazma pik değeri 6-12 μg/dl düzeylerindedir Sigara içiminden sonra ulaşılan değer 35 μg/dl (20-50 μg/dl) düzeylerindedir Düşük dozlarda nikotin yoksunluk belirtilerinin bir kısmını ortadan kaldırırken öforik etki göstermez

Nikotin Yerine Koyma Tedavisi Nikotin bandı Nikotin nazal sprey Nikotin oral formları Nikotin sakızı Nikotin sublingual tablet Nikotin pastil Nikotin inhaler

Nikotin Bandı Son yıllarda en sık kullanılan kontrollü salınımlı formur Diğer formlardan farkı gün boyu düzenli plazma nikotin düzeyi sağlar Dozu hekim belirlerse hasta uyumu daha iyi

Nikotin bandı : 16-24 saatlik iki formu var Her formun da değişik dozları bulunur (30 [21mg], 20 [14mg],10 [7mg]) Ülkemizde nikotin bandının 24 saatte bir kullanılan formu bulunur

Nikotin Bandı Günde 10 adet sigaradan fazla içenlerde 21 mg/ gün 6-8 hafta 14 mg/ gün 2-4 hafta 7 mg/ gün 2-4 hafta Günde 10 adet sigara veya daha azını içenlerde 14 mg/ gün 6 hafta 7 mg/ gün 2-4 hafta

Nikotin bandı : Kanda 2-4 saatte tepe değere ulaşır ve 24 saat boyunca sabit düzeyde sağlar Bant tercihen sabah, üst kola veya gövde ön yüzünde tüysüz bir bölgeye uygulanmalıdır

Nikotin bandı : Her gün uygulama yerinin değiştirilmesi gereklidir Bantların yan etkileri genellikle hafif ve geçicidir, nadiren tedavinin kesilmesine neden olur

Nikotin Bandı Yan Etkileri Uygulama yerinde allerjik reaksiyon Aritmi Taşikardi Baş ağrısı Soğuk algınlığı benzeri semptomlar Uykusuzluk Kas ağrısı, eklem ve sırt ağrısı Bulantı, daha nadir olarak karın ağrısı, dispepsi Kabızlık, ya da diyare Sersemlik, anormal rüya görme Artrit Anksiyete, emosyonel değişiklikler, Öksürük

Nikotin bandı kontendikasyonları: Gerçek kontrendikasyon yok Nikotin bandı ile birlikte sigara içmenin sürdürülmesi daha tehlikeli Gebelik için D kategorisi Özel durumlarda önerilmemeli Gebeler ve süt emziren kadınlar Akut ya da son 1 ay içinde geçirilmiş MI, unstable angina, ve ciddi aritmiler

Nikotin nazal sprey Nikotinin vücuda en hızlı alınış şekli Farmakokinetik profili sigaranınkine benzer Her püskürtmede 0.5 mg nikotin veren pompa şeklindeki nikotin tedavi formu Her burun deliğine birer kez püskürtülür Her defasında 1 mg alınması amaçlanır

Nikotin nazal sprey Hızla emilir 10 dakika içinde pik plazma konsantrasyonuna ulaşır Tek seferde, 1 mg nikotinin alınmasını izleyen 5-10 dakika içinde, plazma nikotin seviyesi ortalama 16 ng/ml ye ulaşır Saatte 1-2 doz, en fazla 5 doz önerilir

Nikotin nazal sprey Nikotin nazal sprey ile plasebonun etkinliğinin karşılaştırıldığı iki çalışmada sigarayı bir yıl bırakmış kalma oranı nikotin nazal sprey için %26 (plasebonun %10) ve %27 (plasebonun %15) olarak bulunmuştur

Nikotin nazal sprey Yüksek bağımlılığı olan olgular için uygun nikotin yerine koyma tedavisi olduğu düşünülür Önerilen doz 10-40 paf/gündür Tedavi süresi 3-12 ay arası değişmektedir

Nikotin nazal sprey Nikotin nazal spreyin yan etkisi mukozal irritasyona bağlı nazal sekresyonlarda artış mukozada konjesyon gözlerde yaşarma öksürük burun çekme ve aksırık Bu semptomların bir çoğu birkaç günlük kullanımdan sonra azalmakta

Nikotin Oral Formları Nikotin sakızı Nikotin sublingual tablet Nikotin pastil Nikotin inhaler

Nikotin Sakızı Nikotin sakızlarının 2 mg ve 4 mg lık formları vardır Sakız formlarının bioyararlanımları sınırlı 2 mg lık sakız ile 0.9 mg nikotin alınırken, 4 mg lık sakız ile 1.2 mg nikotin alınır

Nikotin Sakızı Sakızlarda bulunan nikotin, çiğneme sırasında ağız mukozasından emilir Emilimin iyi olabilmesi için ağızın ph sı ve çiğneme tekniği önemli Alkali ortamda nikotin absorbsiyonu daha iyi Sakızlara bikarbonat eklenmiş

Nikotin Sakızı Sakızın yavaş çiğnenmesi önerilir Hızlı çiğnenmesi aşırı tükrük salgısına, gastrointestinal sistem yan etkilerine yol açar Çiğneme esnasında herhangi bir şey yenilip içilmemeli

Nikotin Sakızı Kişi sigara içme isteği ortaya çıktığı zaman, nikotin tadını hissedene kadar sakızı 5-10 kez çiğneyip sonra bir kaç dakika yanak mukozasında bekletir Bu dönemde mukozadan emilim olur Sonra mukozanın başka bir bölgesinde aynı işlemi tekrarlayarak nikotin emilimini arttırabilir

Nikotin Sakızı Yaklaşık 20-30 dakika çiğnenen sakız ile: 2 mg lık bir nikotin sakızı ile 0.8-1.0 mg nikotin 4 mg lık sakızla 1.2-1.4 mg nikotin emilir Gün boyunca kullanıldığında sigara içenlerin nikotin plazma konsantrasyonunun : 1/3 (2 mg lık sakız kullananlarda) ile 2/3 üne (4 mg lık sakız kullananlar) erişirler Sakız çiğnendikten 20-30 dakika sonra plazma pik değerine ulaşır

Nikotin Sakızı İki sakız arasında en az yarım saat ara bırakılmalıdır Nikotin sakızının, banda avantajı kişinin sigara içme isteği oluştuğu zamanda kullanılabilmesi Bant ile sabit bir doz alınır ve bu doz isteğe göre azaltılamaz

Nikotin Sakızı Nikotin sakızı kullanarak sigarayı bırakmayı amaçlayanların günde 10-15 sakızı çiğnemesi amaçlanırken yapılan çalışmalarda bu miktarın çok daha azının tüketildiği saptanmış Yöntem, sigara içimini tamamen durdurulması ve düzenli olarak (sabah uyanmasından itibaren 8-10 saat sonrasına kadar her saat) sakızı çiğnemesidir

Nikotin Sakızı Günde 25 sigara üstünde içenler 4 mg lık sakız, günde 25 sigaranın altında içenlerde 2 mg lık sakız Kullanım: 1. günden 6. haftaya kadar 1 sakız /1-2 saat 7. haftadan 10. haftaya kadar 1 sakız /2-4 saat 10. haftadan 12. hafta sonuna kadar 1 sakız /4-8 saat İlk 6 hafta günde 9 ve üstü sakız kullanımı önemli Günde en fazla 24 adet çiğnenmesi önerilmektedir

Nikotin Sakızı Nikotin sakız tedavisinin 8-12 hafta kullanılması yeterlidir Süre uzatılabilir Tedavinin bazen bir yıla kadar devam ettiği görülmüş Sigarayı bu yöntemle bırakan olguların %10 unun bir yıldan daha uzun süre sakız çiğnemeye devam ettiği bilinmekte Hamilelerde grup C

Nikotin sakızı yan etkileri Nikotin sakızlarının yan etkileri ağız, boğaz ve midede nikotin yutulmasına bağlı olarak ortaya çıkan Bulantı Kusma Hazımsızlık Hıçkırık

Nikotin sublingual tablet Nikotinin dilaltı tablet formunda, 2 mg lık tabletler dilaltında çözünür Oral mukozanın her tarafından emilebilir Etkinliğin iyi olabilmesi için her saat bir tablet kullanılması önerilir Tabletler 20 dakika kullanıldıktan sonra atılmalıdır

Nikotin pastil Nikotin pastillerinin 1mg, 2 mg ve 4 mg lık formları mevcut Pastilin ağzın içinde çevirilerek yavaş yavaş çözülmesi sağlanır

Nikotin pastil Pastil 30 dakikalık bir kullanımdan sonra atılmalı Amaçlanan saatte bir pastil, günde 15 ve üstü pastil kullanılması

Nikotin İnhaler İsmi inhalator olmakla birlikte gerçekte bu ilaç ile akciğerlere nikotin ulaşmaz Oral mukozada depolanarak absorbe olur İnhalasyon kartuşlarından oluşur Bir inhalasyon ile 13 μcg nikotin alınmakta Etkin bir kullanım için 5-6 inhalatör kartuşu/gün tüketilmesi önerilir

Nikotin İnhaler Yeterli serum seviyesinin oluşabilmesi için inhalatörün her saat 20 dakika kullanılması önerilir İnhalatör 3 kez 20 dakika kullanıldıktan sonra kartuju değiştirilir Nikotin inhalatör sigara ağızlığına benzer şekilde olduğu için sigara ile ilgili el ve ağız alışkanlığının yerini doldurması açısından yararlı olabilir

Nikotin İnhaler Nikotin inhalatör kullanımının yan etkileri; ağız ve boğaz irritasyonu ve öksürüktür Günde en az dört inhalatör kullanılması ve bu tedaviye 3 ay devam edilmesi, bunu takip eden üç ayda dozun azaltılması önerilir Soğuk havalarda nikotin dumanının salınımının sağlanabilmesi için inhalatörün sıcak ortamda tutulması gerekir

Nikotin inhaler

Sigara Bağımlılığı TANI TEDAVİ Hafif Orta Ağır Çok Ağır Fagerstom:1-2, günde 10 sigaradan az CO: 10-15 ppm Fagerstom 3 ve üstü 15 sigara ve azı/gün CO: 10-20 ppm Fagerstom 5 ve üstü, 15-25 sigara/ gün CO: 15-35 ppm Fagerstom 7 ve üstü, 25-40 sigara/ gün CO> 30-45 ppm Sigara içme isteği oluştuğunda 1adet sakız çiğnenmesi Nikotin transdermal bant veya günde 12 kez sakız Nikotin transdermal bant ve Gereğinde nikotin sakızı veya nikotin nasal sprey (sigara içme isteği oluştuğunda kullanılmak üzere ) Nikotin transdermal bant ve günde 12 kez sakız ve Gereğinde nikotin nasal sprey

Sigara Bırakmada Günümüzde Tedavi Seçenekleri Birincil Seçenekler Nikotin yerine koyma tedavileri Bupropion vareniklin İkincil Seçenekler Nortiriptilin Klonidin Gelecekteki seçenekler Rimonobant Nikotin aşısı

Bupropion HCl : Nikotin içermeyen, tedavi rehberlerine girmiş ilk ilaç Aslında eski bir antidepresandır Sigara bıraktırmadaki etkinliği antidepresan etkisinden bağımsızdır Depresyon öyküsü olan ve olmayan sigara içicilerinde etkinliği eşit olarak bulunmuştur

Bupropion HCl : Norepinefrin ve dopaminin sinaptik geri alınımının zayıf bir inhibitörüdür Nikotin yoksunluk belirtilerinin azalmasına neden olmaktadır

Bupropion HCl : 300 mg/gün, 8 hafta kullanımı önerilir Tedavinin 6 ay kadar sürdürülebileceği bildirilmektedir 150 mg lık tabletleri vardır

Bupropion HCl : Tedaviye sigara bırakılmadan önce başlanır, ilk 3 gün 150 mg, 4. günden itibaren 300 mg (150mg 2x1) olarak kullanılır İki doz arası en az 8 saat olmalı Son doz akşam erken saatlerde alınmalı (Uykusuzluk) 7-14 gün içinde bir sürede hedef bırakma günü belirlenir

Bupropion HCl : Olgu tedavi alırken sigarayı bırakır ve tedavi aynı dozda sürdürülür Tedavi süresi 7-12 hafta Yan etkileri var En sık baş ağrısı, uykusuzluk ve ağız kuruluğu görülür

Bupropion HCl : Ciddi yoksunluk belirtileri olan ya da monoterapi ile başarı sağlanamayan olgularda nikotin yerine koyma tedavileri ve bupropion kombine kullanılabilir

Bupropionun kontrendikasyonları

Bupropionun kontrendikasyonları Aktif ya da geçirilmiş epilepsi anamnezi Konvulsiyon eşiğini düşüren ilaç (alkol, nöroleptik) kullanım öyküsü Nöroleptik ya da alkol gibi epilepsi eşiğini düşüren ilaç kullanımı MSS travma, cerrahi ve felç öyküsü Bilinç kaybı ile giden kafa travması öyküsü. Monoaminooksidaz inhibitörleri ile birlikte kullanım Anorexia nervosa, bulimia İnsülin ve oral antidaibetik kullanan diabetikler

Bupropionun etkileştiği ilaçlar Antidepresanlar (imipramin, paroxetine) Betablokerler (metoprolol) Tip 1c antiaritmikler (propafenon,flekanid) Antipsikolitik (risperidon, thioridazin) Hipoglisemik ajanlar ve insülin Teofilin Sistemik steroidler Hamilelerde B Grubu ilaç kategorisinde

Vareniklin Vareniklin α4, β2 subüniteleri içeren nöronal nikotinik reseptörlerin parsiyel agonisti Vareniklin α4 β2 reseptörleri uyararak nikotinik agonist etkileri ile nucleus accumbensden dopamin salınımını sağlar

Nikotinin Merkezi Sinir Sisteminde Etki Mekanizması b2 b2 a4 b2 a4 α4β2 Nikotinik Reseptör 1. Jarvis MJ. BMJ 2004; 328:277-279. 2. Dani JA, Harris RA. Nature Neuroscience 2005; 8:1465-1470. 3. Coe JW. J Med Chem 2005; 48:3474-3477.

Vareniklinin Etki Mekanizması Nucleus accumbensden dopamin salınımı nikotin kadar güçlü değil ( etkisinin %32-45 kadar) Dopamin sürekli orta dozda salınır Yoğun sigara içme isteği ve yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasını engeller Vareniklin kullanırken nikotin alınsa bile dopamin salınımında artış olmaz (antagonist etki)

Nikotinin Merkezi Sinir Sisteminde Etki Mekanizması

Etki Mekanizması

Nikotinin etki mekanizması vareniklin α4 β2 reseptörü

Vareniklinin etki mekanizması vareniklin α4 β2 reseptörü

Vareniklin ve nikotin α4 β2 reseptörü

Vareniklin Vareniklin agonist ve antagonist fonksiyonları ile nikotin bağımlılığını azaltırken yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasını engeller Vareniklin tedavisine başladıktan bir hafta sonra sigarayı bırakmaya çalışmalıdır Etkinliği belirlemek için tedavi en az 12 hafta uygulanmalı İlacın tok karnına su ile beraber alınması 3 gün boyunca 0.5 mg tablet 4 gün boyunca günde iki defa 0.5 mg tablet 7. günden itibaren 1 mg tablet günde iki defa

Vareniklin Vareniklin ile yapılan faz II ve III klinik çalışmalar tamamlandı İlacın 9-12 hafta sigarayı bırakmış kalmada etkinliği % 43.9, 9-52 hafta için % 23 bulundu İlacın en sık bildirilen yan etkisi bulantı (% 28 ) Emniyetli, etkin ve iyi tolere edilebilir

Klinik Etkinlik Faz II- Faz III klinik çalışmalar Uzatılmış tedavi ile ilgili çalışmalar *Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47 55. *Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 63. *Tonstad S, et al. Tonnesen P, Hajek P, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. JAMA. 2006;296:64 71 *Nides M, Oncken C, Gonzales D, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective α4β2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med. 2006;166:1561 1568 *Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation.cochrane Database Syst Rev. 2007 :CD006103

Karşılaştırmalı Çalışmaların Tasarımı 1,2 Tedavi Fazı Tedavi Dışı Faz Vareniklin 1 mg BID* Bupropion 150 mg BID* Plasebo Tarama Viziti Başlangıç Randomizasyon Hafta 12 Hafta 52 Tedavi Dönemi B H H H H H H H H H H H H L 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 K K K K K K K K K K K K K İlaç Dışı İzleme H H H H H H H H H H H 13 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 K T T K T T K T K T K Randomizasyon Hedef Bırakma Tarihi değerlendirme 1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 63. 2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47 55.

Sürekli Bırakmış Kalma Yanıtı 9 12 Hafta (Son 4 Haftası ) 60 Jorenby OR VAR vs Pbo 3.91 P<0.0001 VAR vs BUP 1.96 P<0.0001 60 Gonzales OR VAR vs Pbo 3.85 P<0.0001 VAR vs BUP 1.89 P<0.0001 50 % 43.9 50 %44.0 SBK Yanıt oranı (%) 40 30 20 10 % 29.8 % 17.6 SBK Yanıt oranı (%) 40 30 20 10 %29.5 % 17.7 0 VAR 1 mg bid BUP 150 mg bid Pbo 0 VAR 1 mg bid BUP 150 mg bid Pbo 1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 63. 2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47 55.

Sürekli Bırakmış Kalma Yanıtı 9 52 Hafta (Son 4 Haftası ) Gonzales SBK oranı (%) 40 30 20 10 % 21.9 % 16.1 OR VAR vs Plasebo 3.13 P<0.0001 VAR vs BUP 1.45 P=0.064 NS % 8.4 0 VAR 1 mg bid (n=352) BUP 150 mg bid (n=329) PBO (n=344) Jorenby 40 30 SBK oranı (%) 20 10 % 23.0 % 14.6 % 10.3 OR VAR vs Plasebo 2.66 P<0.0001 VAR vs BUP 1.72 P=0.0062 0 VAR 1 mg bid (n=344) BUP 150 mg bid (n=342) Pbo (n=341)

Vareniklin Genellikle iyi tolere edilir Kadın ve erkekde benzer etkili Nikotin yoksunluk semptomlarını aşırı içme isteğini azaltır Relapsı geciktirir Gebelik için C kategorisi Kontrendikasyon yok Yan etkileri: Bulantı % 30 (faz III) Baş ağrısı Uykusuzluk Abnormal rüyalar

Vareniklin Güvenilir mi? Yan etkiler? Duygulanım değişiklikleri? Depresyon İntahar

Yan Etki Sıklığı Jorenby Gonzales Vareniklin N=343 Bupropion N=340 Plasebo N=340 Vareniklin N=349 Bupropion N=329 Plasebo N=344 % % % % % % Bulantı Hafif Orta şiddette Ağır 29.4 71.3 23.8 5.0 7.4 56.0 40.0 4.0 9.7 90.9 9.1 0 28.1 71.4 26.5 2.0 12.5 65.9 29.3 4.9 8.4 75.9 17.2 6.9 Baş ağrısı 12.8 7.9 12.6 15.5 14.3 12.2 Anormal Düşler 13.1 5.9 3.5 10.3 5.5 5.5 Uykusuzluk 14.3 21.2 12.4 14.0 21.9 12.8 Baş dönmesi 6.4 7.4 7.1 6.0 5.8 5.8 1*Jorenby DE, et al. Efficacy of varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56 63. 2*Gonzales D, et al. Varenicline, an 42 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:47 55.

Depresyonda Sigara İçim Sıklığı Depresif Hasta Genel Populasyon 26% 44% 56% 26% 74% Sigara içmeyen Sigara içen Farrell et al. Int Rev Psychiatry. 2003;15:43-49; Mackay et al. The Tobacco Atlas. 2nd ed. 2006.

Sigara İçenlerde İntahar Eğilimi 60 40 20 0 23 29 26 Hiç içmemiş Bırakmış 1-14 33 15-24 57 25 Yıllık intahar eğilimi her 100,000 sigara içilen ilen gün/yıl Sigara/gün Erkekler Doll et al. BMJ. 1994;309:901-911.

Stapleton et al.. Addicton 2007

Sigara Bırakma Başarısı (4 hafta )

Duygulanım Değişikliği

NORTRİPTİLİN Noradrenerjik trisiklik antidepresan Sigara bırakırken ortaya çıkan nikotin yoksunluk semptomlarından irritabilite, öfke, anksiyete, konsantrasyon güçlüğü ve huzursuzluk üzerine etkili ancak açlık ve yemede artışı etkileyemiyor Nikotin transdermal bant ile birlikte kullanımının tek başına bant kullanımına göre daha etkin Yüksek hasta populasyonlu araştırmalara ihtiyaç vardır

NORTRİPTİLİN Nortriptilinin en sık belirtilen yan etkileri taşikardi, bulanık görme, idrar retansiyonu, ağız kuruması, kabızlık, hipotansiyon.

KLONİDİN Alfa-2 nonadrenerjik agonist Hipertansiyon tedavisinde kullanılır Opoid ve alkol yoksunluk semptomlarını azalttığı görülmüş Sigara bırakma tedavisinde etkinliği tartışmalı Ağır sigara içicilerde, sigara içmeden kalınan gün sayısını, plaseboya göre belirgin oranda arttırmakta NYT ve bupropion ile başarısız olgularda ve çoklu ilaç kötü kullanımlarında (multiple drug abuse) kullanılabilir

KLONİDİN Yan etkileri var sedasyon postdural hipotansiyon başdönmesi, halsizlik, ağız kuruması Günlük doz 100 mg 2x1, makimum 400 mg Kullanım süresi 3-4 hafta Azaltılarak kesilmeli, rebound hipertansiyona neden olabilir Geniş çalışmalara ihtiyaç vardır

RİMONOBANT Kannabinoid reseptör antagonisti Beyinde iştah ve sigara içme isteğine neden olan spesifik reseptörlere bağlanarak bunları bloke eder Hayvan deneylerinde kannaboid reseptör sisteminin nikotinin santral sinir sistemi etkilerini kısmen etkilediği gösterilmiş

RİMONOBANT Kannaboid reseptör sisteminin aktivasyonu nikotinin motivasyonal ve dopamin salgısı üzerine etkilerini aktive edebilir Nikotin replasman tedavilerine benzer etkinliği olmakla birlikte kilo alımının engellenmesinde daha etkili En sık görülen yan etkisi bulantı ve üst solunum yolu infeksiyonu

Nikotin aşısı Nikotin aşısı geliştirmeye yönelik çalışmalar devam ediyor Aşıların klinik çalışmalarını sürdürmekte; Xenova (TA-NIC), Nabi ( NicVAX) ve Cytos (Nicotine Qbeta) Nikotin aşısı, nikotine karşı antikorların oluşmasını sağlayarak, nikotinin neural reseptörlere ulaşıp sigara içimi ile ilgili etkilerini göstermesini engeller

Nikotin aşısı Sigara içiminin etkilerini hissedemeyen olguda, sigarayı tekrar içme isteği yönündeki nikotin etkileri (reinforcement) azalır Bu durum sigara içme davranışında değişikliğe neden olur Nikotin aşısı ile bağışıklanan olgularda, nucleus accumbensden nikotin ile indüklenen dopamin salınımının engellendiği görülmüş

Nikotin aşısı Ön çalışma sonuçları aşının emniyetli, tolere edilebilir ve immuniteyi uyarıcı etkisi olduğu şeklindedir Ancak aşının immunite üzerindeki etkisi kişisel değişkenlikler gösterir Antikor yanıtının yüksek olduğu olgularda, plasebo ile karşılaştırıldığında, sigara bırakmış kalma başarısını arttırdığı ve sigara tüketim miktarının anlamlı oranda azaldığı görülmüştür Antikor yanıtının orta ve az düzeyde olduğu olgularda bu yanıtlar plasebodan farklı değil Nikotin aşısının sigara içmeye tekrar başlanmasını (relaps) engelleyebileceği yönünde bulgular vardır

Cornuz J, Zwahlen S, Jungi WF, Osterwalder J, Klingler K, et al. (2008) A Vaccine against Nicotine for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. PLoS ONE 3(6): e2547. doi:10.1371/journal.pone.0002547

Bupropion/Plasebo

Nikotin Sakızı/ Plasebo

Nikotin Bantı/Plasebo

Vareniklin/Plasebo

Farklı Farmakoterapiler

Vareniklin/Bupropion

NÜKSÜ ENGELLEMEDE FARMAKOTERAPİ

Quitting smoking is easy, I have done it hundred times... Mark Twain

NÜKS Sigara bırakıldıktan sonra tek bir sigara içilmesi: ayağın kayması (slip) Sigara bırakıldıktan sonra bir kaç sigara içilmesi veya birkaç gün az miktarda sigara içme: hata (laps) Sigara bırakıldıktan sonra eskisi gibi sigara içilmeye başlanması: nüks (relaps) olarak kabul edilir

Sigarayı içme Sigarayı bırakma Kayma Hata Nüks

NÜKSÜN SIK NEDENLERİ Yoksunluk semptomları Aşırı sigara içme dürtüsü Olumsuz ruh hali Depresyon Motivasyonun azalması Tedaviye uyumun azalması Aşırı kendine güven

Nothing predict relapses as strongly as lapses Stapleton JA, Russell MA, Feyerabend C, et al. Addiction 1995;90:31 42.

NÜKS NASIL AZALTILABİLİR FARMAKOTERAPİ Nikotin yerine koyma tedavileri Bupropion Vareniklin DAVRANIŞ DESTEĞİ

DAVRANIŞ YÖNTEMLERİ Grup terapiler Yüz yüze görüşme Yazılı ve diğer materyallerin sağlanması Telefon desteği (proaktif veya reaktif)

Nüksü Önlemeye Yönelik Farmakoterapi Nikotin sakızları nüks önlemede etkili bulunmuş n= 2661, OR : 1.30, CI 1.06-1.61 *Killen JD, et al.. Evaluation of a treatment approach combining nicotine gum with self-guided behavioral treatments for smoking relapse prevention. Journal of Consulting and Clinical Psychology 1990;58:85 92 ** Fortmann SP, et al. gumand self-help behavioral treatment for smoking relapse prevention: results from a trial using population- based recruitment. Journal of Consulting and Clinical Psychology 1995;63(3):460 8..

Nüksü Önlemeye Yönelik Farmakoterapi (NRT/Plasebo)

Vareniklin ile Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi) Çok merkezli randomize plasebo kontrollü çalışma 7 ülke 1927 hasta 52 hafta izlem Açık fazda hastalar vareniklin kullanıyor Çift kör fazda 1210 Vareniklin 602 Plasebo 604

Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi) Açık Faz Çift Kör Fazı Tedavisiz İzleme Fazı Vareniklin 1 mg BID (titrasyonla) Vareniklin 1 mg BID Plasebo Başlangıç Hafta 12 Hafta 24 Hafta 52 Açık Tedavi B H H H H H H H H H H L 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 K K K K K K K K K K K Çift Kör Tedavi H H H H H 13 14 16 20 24 K K K K K İlaç Dışı İzleme (Çift kör) H H H H H H H H H25 26 28 32 36 40 44 48 52 K T K T K T K T K Hedef Bırakma Tarihi Randomizasyon Tonstad S, et al.. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. JAMA. 2006;296:64 71

Bırakmış Kalmanın Sürdürülmesi (Uzatılmış Tedavi) Hafta 13 24 Hafta 13 52 100 OR (% 95 GA) VAR vs PBO 2.48 (1.95-3.16) P<0.0001 80 OR (% 95 GA) VAR vs PBO 1.34 (1.06-1.69) P=0.0126 BK 60 70.5 Yanıt Oranı (%) 40 20 49.6 43.6 36.9 0 N=602 VAR 24 hafta N=604 VAR 12 hafta + PBO N=602 VAR 24 hafta N=604 VAR 12 hafta + PBO

Doz Yan etkiler Ortalama maliyet Nikotin Sakızı Nikotin Bandı Bupropion Vareniklin <25 sigara/gün ise 2 mg 25 sigara/gün ise 4 mg 6 hafta boyunca her 1-2 saatte 1 adet 7-9. haftalarda her 2-4 saatte 1 adet 10-12. haftalarda her 4-8 saatte 1 adet Günde maksimum 24 adet > 20 sigara/gün 52.5 mg nikotin/30cm 2 3-4 hafta, 35 mg nikotin/20cm 2 3-4 hafta, 17.5 mg nikotin/10cm 2 3-4 hafta, Tedavinin ikinci haftasında hedef bırakma günü belirle İlk 3 gün 1x150 mg, ardından 2x150 mg Tedaviye 7-12 hafta devam et Tedaviye başladıktan sonraki ilk haftaya hedef bırakma günü belirle İlk 3 gün 1x0.5 mg, 4-7. günler 2x0.5 mg, ardından 2x1 mg Tedaviye 12 hafta devam et Brunnhuber K, Cummings KM, Feit S, Sherman S, Woodcock J. Putting evidence into practice: Smoking cessation. BMJ Clinical Evidence, 2007 Kötü tad, ağızda irritasyon, hıçkırık, gastrointestinal rahatsızlık, çene ağrısı, ağız diş problemleri Ciltte irritasyon, bandın gece kullanımı uyku bozukluklarıyla ilişkili olabilir: böyle bir durumda gece bandı çıkartmayı düşün Ağız kuruluğu sedasyon Epilepsi (1/1000 sigara bırakma tedavisinde) İntihar riskinde artış ile ilişkili değildir ancak tüm antidepresanlar risk artışı yönünde uyarı taşımaktadır Bulantı, uyku bozuklukları, baş ağrısı 24 adet sakız 9.50 YTL 7 adet bant 30cm 2 18.39 YTL 20cm 2 17.17 YTL 10cm 2 16.15 YTL 60 tablet 128.40 YTL 165.75 YTL 174.39 YTL (İki kutu :332 YTL ve total: 497.9 YTL)

ÖNEMLİ NOKTALAR Nikotin yerine koyma tedavileri, bupropion ve vareniklin sigara bırakmada öncelikle kullanılan farmakolojik ajanlar Nikotin yerine koyma tedavileri birbirlerine eşdeğer etkili Nikotin yerine koyma tedavilerinin kombine kullanımı daha etkili olabilir Nikotin yerine koyma tedavileri ve bupropionunun birlikte kullanımı ağır sigara içicilerde daha etkili olabilir Uzun süreli izlem sigara bırakma tedavisinin başarısını arttıracaktır

İlaç Sayısı ve Sigara Bırakma Steinberg MB, et al. Pharmacotherapy and smoking cessation at a tobacco dependence clinic. Prev Med. 2006; 42:114 119.

Sigara içmek önlenebilir hastalıkların ve erken ölümlerin ana nedenidir Sigara içmek kroniktir ve nükseder Sigara içenlerin çoğu bırakmak istemektedir Sigara içenlere bırakmaları konusunda yardımcı olan en etkili tedavi farmakolojik ve davranışsal terapiyi içeren tedavidir

BAŞARI = Kararlılık + Destek + Tedavi