EMTHEXATE 2.5 mg TABLET METOTREKSAT DİSODYUM FORMÜLÜ Her bir tablet 2,5 mg metotreksata eşdeğer miktarda metotreksat disodyum içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri Metotreksat antimetabolitler grubuna dahildir. Bir folik asit antagonistidir, dihidrofolat redüktaz enzimine bağlanır, bu enzim dihidrofolik asidi tetrahidrofolik aside redükler. Bu bağlanma sonucu, timin ve pürin biyosentezleri inhibe edilir. Ayrıca, yüksek konsantrasyonlarda, metokreksat, folatın hücreye geçişini engeller. Hücre membranlarından metokreksatın geçişinin azalmasına ve dihidrofolat redüktaz enziminin metotreksata afinitesinin değişmesine bağlı olarak metotreksata karşı direnç oluşabilir. Çok yüksek konsantrasyonlarda, (>20 μmol/l) metokreksat yalnız aktif transport mekanizmasıyla değil difüzyonla da hücrelere nüfuz edebilir. Bu kavram yüksek doz metotreksat tedavisi için geçerlidir. Farmakokinetik özellikleri Emilim: Erişkinlerde oral emilim doza bağlıdır. En yüksek serum yoğunluğu, 1-2 saat sonra sağlanır. 30 mg/m 2 dozlarda veya bunun altında çok iyi emilir ve ortalama biyoyararlılığı %60 dır. 80 mg/m 2 nin üzerindeki dozların emilimi anlamlı olarak daha azdır, bunun muhtemel nedeni doygunluk etkisidir. Lösemili çocuklarda ileri derecede değişken oral emilim bildirilmiştir (% 23 95). En yüksek ve en düşük serum yoğunlukları arasında 20 kat fark vardır (20 mg/m 2 dozdan sonra, C max 0.11 2.3 μm dir). En yüksek yoğunluğa erişme süresi ve emilen dozun yüzdesi de kişiler arasında farklılık göstermiştir (15 mg/m 2 dozdan sonra T max 0.67 4 saat). Besinler emilimi yavaşlatırlar ve doruk konsantrasyonunu düşürürler. Dağılım: Damar içi uygulamadan sonra, başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0.18 1/kg dır (Vücut ağırlığının %18 i). Yaklaşık 0.4 0.8 1/kg da dengeyi bulur (vücut ağırlığının %40 80 i). Metotreksat plevra efüzyonları ve ascites gibi üçüncü kompartmanlara yavaş geçer. 6 saat sonra plazma konsantrasyonu dengeye ulaşır. Metotreksat, aktif hücre membranı ileti taşıyıcısı için redüklenmiş folatlarla yarışır. 100μM den yüksek serum konsantrasyonlarında, etkili hücrelerarası metotreksat yoğunluğunu elde etmenin en önemli yolu pasif difüzyondur. Serumda metotreksat proteinlerin %50 sine bağlanır. Oral ve parenteral uygulamadan sonra, terapötik konsantrasyonlarda metotreksat kanbeyin engelini geçmez. İntratekal uygulamadan sonra, serebrospinal sıvıda yüksek konsantrasyonlara erişilebilir. 1
Metabolizma: Emilimden sonra, metotreksat karaciğerde ve hücre içinde poliglutamatlara metabolize olur, bunlar hidrolazlar tarafından metotreksata döndürülebilir. Bu poliglutamatlar dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak hareket ederler. Dokularda uzun süre az miktarda metotreksat poliglutamatları bulunabilir. Bu aktif metabolitlerin uzun etkilerinin süresi çeşitli hücreler, dokular ve tümörlere göre değişir. Normal dozda az miktarda metotreksat karaciğerde 7-hidroksimetotreksata metabolize olabilir. Etkin olmayan bu metabolitin birikmesi yüksek doz tedavide önemli olabilir. 7- hidroksimetotreksatın suda çözünürlüğü orjinal molekülün suda çözünürlüğünden 3-5 defa daha düşüktür. Oral uygulamadan sonra metotreksat barsak florası tarafından kısmen inaktif şekle metabolize olur. Metotreksatın yarı ömrü, psöriyazis tedavisi gören ve düşük dozda (30 mg/m 2 den az) antineoplastik tedavi gören hastalarda yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz ile tedavi olan hastalarda metotreksatın yarı ömrü 8-15 saat arasındadır. Atılım: Başlıca atılım yolu böbreklerdir ve atılım doza ve uygulama şekline bağlıdır. Damar içi uygulamadan sonra uygulanan dozun %44-100 ü 24 saat içinde değişmeden idrar ile atılır. Uygulanan dozun %10 undan azı safrayla atılır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı öne sürülmüştür. Böbreklerden atılım glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler atılım ile olur. Lineer olmayan atılım böbreklerin tübülüsleri tarafından geri emilimin doygunluğa erişmesine bağlıdır ve 7.5 30 mg dozlarla tedavi gören psöriyazis hastalarında gözlenmiştir. Böbrek fonksiyonunda azalma ve tübülerden atılımı olan başka ilaçlarla birlikte kullanım (örneğin zayıf organik asitler) serum metotreksat konsantrasyonunu oldukça artırır. Metotreksat klerens ve endojen kreatinin klerens arasında iyi bir bağlantı vardır. Metotreksat klerensi çok değişkendir ve yüksek dozlarda normal olarak azalır. Klerensin ortadan kalkması, metotreksat toksisitesinin başlıca nedeni olarak gösterilmiştir. Normal dokuda metotreksat toksisitesi, temas süresinden çok, elde edilen doruk konsantrasyonuna bağlıdır. Bozulmuş böbrek fonksiyonu veya üçüncü kompartmanın efüzyonu veya başka bir nedenle hastada atılımın azaldığı gözlenirse, uzun süre serum metotreksat yoğunluğu yüksek olur. Yüksek doz uygulandıktan sonra veya atılım azalması olursa, toksisite ihtimali metotreksatın plazma atılımının son fazında kalsiyum folinat verilerek azaltılabilir. Böbreklerde metotreksatın çözünürlüğü: yüksek doz tedavisinde ph 7 nin altında çökme olasılığı daha yüksektir. Yüksek doz metotreksat tedavisinde böbrek toksisitesini engellemek üzere hiperhidratasyon ve idrarın alkalileştirilmesi önerilir. Metotreksat toksisite riski altındaki hastaları tesbit etmek ve kalsiyum folinat dozunu ayarlayabilmek için serum metotreksat konsantrasyonunun farmakokinetik kontrolü yararlı olabilir. Serum metotreksat düzeylerini kontrol etme yöntemi ve metotreksat toksisite riskini azaltmak için kalsiyum folinat dozunun ayarlanması Dozaj ve Kullanım Şekli bölümünde verilmiştir. 2
ENDİKASYONLARI Metotreksat koriyokarsinoma, koriyoadenoma destruens ve mole hydatidosa tedavisinde kullanılır. - Mole hydatidosa da başlıca tedavi uterusun çıkarılmasıdır ve metotreksat profilaktik tedavide kullanılır. - Düşük riskli trofoblastik tümörlerde metotreksat tek ajan olarak kullanılır. - Yüksek riskli trofoblastik tümörlerde metotreksat çok ilaçlı bir tedaviye eklenir. Metotreksat normal veya yüksek dozda, tek ajan olarak veya çok ilaçlı bir tedavi rejimi içinde, akut lenfoblastik lösemi (MSS lösemi ve löseminin idame tedavisi) osteosarkom, non-hodgkin lenfoma, Burkit lenfoma, ilerlemiş baş ve boyun kanserleri, idrar kesesinin invazif tümörleri ve mycosis fungoides in ilerlemiş evrelerinde kullanılır. Ayrıca metotreksat erişkinlerde psöriyazisin semptomatik kontrolünde kullanılır, ancak ciddi yan etkiler göz önünde bulundurularak, diğer tedavilere dirençli vakalarda kullanılır. Teşhis mutlaka biyopsiyle ve dermatolojik muayene ile yapılmalıdır. Metotreksat, prostaglandin sentetaz inhibitörleriyle birlikte veya tek başına kullanılmış ikinci sıra antiromatizmal ajanlara cevap vermeyen ağır aktif romatoid artritte kullanılabilir. KONTRENDİKASYONLARI Metotreksat gebelerde ve beslenme bakımından zayıf düşmüş hastalarda kullanılmamalıdır. Metotreksat ayrıca, ciddi böbrek ve karaciğer bozukluğu olanlarda, kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi, alkol bağımlılığı, metotreksata aşırı duyarlık hallerinde ve metotreksata bağlı akciğer toksisitesinde kontrendikedir. Ayrıca metotreksat tedavisi sırasında emzirme yapılmamalıdır (Bkz. Gebelik ve laktasyonda kullanım). UYARILAR/ÖNLEMLER Sistostatik bir ilaç olan metotreksat sadece onkolojide deneyimli bir hekimin yakın denetimi altında kullanılabilir. Tedavi, kanser kemoterapisinde deneyimli bir hastanede yürütülmelidir. Psöriyazis ve romatoid artrit tedavisi sadece dermatoloji ve romatolojide deneyimli bir hekimin yakın kontrolu altında yapılmalıdır. Metotreksat kullanımı sırasında aşağıdaki laboratuvar testlerinin yapılması tavsiye edilir: Hemogramlar, trombosit sayımı, hematokrit, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi, karaciğer enzimlerinin ölçülmesi, toraks röntgeni. Psöriyazis tedavisi sırasında şu testlerin düzenli olarak yapılması tavsiye edilir: Aylık hematoloji, her 1-3 ayda bir karaciğer ve böbrek foksiyon testleri. Antineoplastik tedavi sırasında genellikle daha sık kontrol uygulanır. Tedaviye başlarken veya doz değistirilirken veya riskin artmış olduğu dönemlerde ve metotreksat kan düzeylerinin yükseldiği durumlarda (Örn.dehidratasyon durumunda) kontroller daha sık yapılmalıdır. 3
Anormal karaciğer fonksiyon testleri ve fibrozis veya karaciğer sirozu arasında bir ilişki tespit edilememiştir. Metotreksat uygulamasından sonra karaciğer fonksiyon testlerinde sıklıkla geçiçi sapmalar görülmüştür ancak bunlar tedavinin değiştirilmesine genellikle neden olmaz. Tedaviden hemen önce karaciğer fonksiyon testlerinde sabit anormallikler ve/veya serum albumin düzeyinde düşüş ciddi karaciğer toksisitesine işaret eder ve bir muayene gerektirir. Metotreksata bağlı bir akciğer hastalığından kuşkulanıldığında, özellikle bazal değerler mevcutsa akciğer fonksiyon testleri yararlı olabilir. Enfeksiyonlu, peptik ülserli, ülseratif kolitli hastalarda, düşkünlerde, çok genç ve çok yaşlılarda çok dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyonlar yerleşebilir. Enfeksiyon meydana gelirse metotreksat tedavisinin durdurulması ve uygun antibakteriyel tedavinin başlatılması gerekir. Ağır kemik iliği depresyonunda kan ve trombosit transfüzyonu gerekli olabilir. Metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı potansiyel olarak tehlikeli bir durumdur.ve haftada 7.5mg nin üzerindeki dozlarda tedavi görenlerde her an ortaya çıkabilir. Bu durum her zaman düzelme göstermez. Akciğer semptomları (özellikle, kuru ve verimli olmayan öksürük ) tedavisinin durdurulmasını ve tam bir muayeneyi gerektirebilir. Metotreksata bağlı (interstisyel) pnömonide tedavi hemen durdurulduktan sonra kortikosteroid tedavisi endikedir. Akciğer toksisitesinin tekrarı halinde tedavinin tekrarlanması kontrendikedir. Diyare ve ülseratif stomatit tedavinin durdurulmasını gerektirir çünkü kanamalı enterit riski ve barsak perforasyonu riski mevcuttur. Böbrek fonksiyonu azalmış hastaların tedavisinde tedbirli davranılmalıdır ve metotreksat atılımı yavaşlayacağı için bu hastalara uygulanacak doz düşürülmelidir. Bugüne kadar örneğin psöriyazis hastaları gibi uzun süre tedavi gören hastalarda kanser riski söz konusu olmamıştır. Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalardaki kanser riski verileri kısıtlıdır. Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay hem erkek hem kadın hastalar kontraseptif önlem almak zorundadırlar. Antineoplastik tedaviye nazaran psöriyazis ve romatoit artritte düşük doz kullanılmasına rağmen metotreksata bağlı intoksikasyon ve ölüm görülebilir. Hastalar metotreksat tedavisinin risklerinden haberdar edilmeli ve herhangi bir toksik belirtiyi derhal bildirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar. 1,5 gramlık kümülatif dozdan sonra psöriyazisli ve romatoid artritli hastalarda karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Siroz ve fibroz vakalarında tedavi genellikle durdurulur. Küçük değişiklikler metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama uygulamada dikkatli olunmalıdır. Metotreksat tabletleri süt ile alınmamalıdır. Metotreksatla birlikte hepatotoksik ilaçlar ya da alkol kullanılmamalıdır. 4
Düşük doz metotreksat ile tedavi edilen hastalarda malin lenfomalar gelişebilir. Metotreksat tedavisi durdurulduğunda spontan iyileşme oluşabilir, bu yüzden, onkolitik tedavisi gerekli değildir. Bu yan etki oluştuğunda, ilk once metotreksat tedavisinin durdurulması gereklidir. İyileşme görülmez ise uygun tedaviye başlanmalıdır. Gebelik ve laktasyonda kullanım Gebelik kategorisi: Tüm gebelik süresince D dir. Metotreksat insanlarda fetus üzerinde toksiktir. Gebeliğin özellikle ilk 3 ayında metotreksat kullananlarda düşük, fetüs mortalitesi ve konjenital anormallikler bildirilmiştir. Metotreksat tedavisi gören annelerin emzirmemesi gerekir. Araç ve makine kullanmaya etkisi: Metotreksat görme bulanıklığı, parezi ve hemiparezi yapabileceğinden araç ve makina kullanımını olumsuz etkileyebilir. İLAÇ ETKİLESİMLERİ Yüksek doz metotreksat tedavisi (>10mg metotreksat/hafta) sırasında veya hemen öncesinde nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAI) kullanılmamalıdır. Bu ilaçlarla birlikte yüksek doz metotreksat kullanıldığında, metotreksatın serum düzeylerinin yükseldiği ve ölümle sonuçlanabilen ciddi hematolojik ve gastrointestinal toksisiteye neden olduğu bildirilmiştir. NSAI ilaçlar, salisilatlar, probenesid gibi zayıf asitler metotreksatın tübüler atılımını düşürebilir ve toksisite artışı görülebilir. Metotreksat bu ilaçlarla birlikte sıkı denetim altında kullandırılmalıdır. NSAI ilaçlar ve diüretikler ile beraber kullanımında metotreksatın potansiyel toksisitesi artar. Romatolojide genellikle düşük doz metotreksat ve NSAI kombinasyon tedavisi kullanıllır. Serum proteinlerine bağlanan metotreksat, salisilatlar, NSAI ilaçlar, sülfonamidler, fenitoin, tetrasiklinler, kloramfenikol, p-amino benzoik asit, doksorubisin, bleomisin, siklofosfamid, aminoglikozidler, allopurinol, vinkristin, hidrokortizon, prednizon, asparaginaz ve sitosin arabinosid ile yer değiştirebilir, dolayısıyla plazmada serbest metotreksat düzeyi artar. Yüksek doz metotreksat ile potansiyel nefrotoksik tedavinin (sisplatin) kombinasyonunda dikkatli olunmalıdır. Oral antibiyotikler (bilhassa tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler) bağırsak florasını etkileyebilir ve metotreksatın geri emilimini inhibe edebilir. Radyoterapi ile etkileşim olabilir. Diğer sitostatik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim olabilir. Sonuçta terapötik aktivite ve toksisite artabilir. Metotreksat alan hastalarda canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. İnaktif aşılar ile kısmi veya tam korunma elde edilebilir. 5
Folik asit veya folik asit türevlerini içeren vitaminler sistemik olarak uygulanan metotreksatın etkisini azaltabilir. İnsanlarda ve hayvanlarda yapılan çalışmalar, kalsiyum folinatın intravenöz uygulamasından sonra küçük bir kısmının serobrospinal sıvıya esas olarak 5-metiltetrahidrofolat halinde geçtiğini ve bu miktarın intratekal uygulamadan sonra gözlenen metotreksat konsantrasyonundan 1 e 3 faktör daha düşük olduğunu göstermiştir. Yüksek doz kalsiyum folinat, intratekal olarak uygulanan metotreksatın etkisini azaltabilir. Folat eksiklikleri metotreksat toksisitesini artırabilir. Metotreksat ile trimetoprim/sülfometoksazol birlikte kullanıldığında bazı vakalarda, muhtemelen ek bir folik asit antogonizması nedeniyle kemik iliği supresyonu rapor edilmiştir. Dolayısıyla metotreksat ile sülfonamidlerin birlikte kullanılmaması kuvvetle tavsiye olunur. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti doza ve kullanım sıklığına bağlıdır. En çok görülen yan etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve gastrointestinal problemlerdir. Diğer sık rastlanan yan etkiler kendini iyi hissetmeme hali, açıklanamayan yorgunluk hali, üşümeye bağlı titremeler, ateş, baş dönmesi, hastalıklara karşı direnç azalmasıdır. Kombine tedavi modelleri nedeniyle bu ilaca bazı yan etkileri bağlamak kolay olmamaktadır. Metotreksat ile ilgili yan etkiler organ sistemlerine göre sıralanmıştır: Gastrointestinal: Jinjivit, farenjit, stomatit, iştah azalması, bulantı, kusma, diyare, hematemez, melena, gastrointestinal ülserasyon, kanama ve enterit. Kusma, diyare veya stomatit görüldüğünde, iyileşme olana kadar metotreksat tedavisi kesilmeli ve dehidratasyon uygulanmalıdır. Ülseratif kolit ve mide ülserlerinde metotreksat çok dikkatli kullanılmalıdır. Hematolojik: Metotreksat hematopoiezi baskı altına alarak anemi, lökopeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Hematopoietik yetersizlikleri olan hastalarda bu ilaç ya çok dikkatli kullanılmalı ya da hiç kullanılmamalıdır. Psöriyazis tedavisinde, eğer kan sayınmında önemli bir düşüş olursa tedavi derhal durdurulmalıdır. Neoplazi tedavisinde ciddi miyelosupresyon riskine rağmen kullanım gerekliyse metotreksat tedavisine devam edilebilir. Ciddi granülositopeni ve ateş görülen hastalar hemen muayene edilmelidir, genellikle parenteral yoldan geniş spektrumlu antibiyotik verilir. Hepatik: Metotreksat, akut (transaminazlarda artış) veya kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisiteye neden olabilir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölüme neden olur. Genellikle kronik kullanımdan sonra (çoğunlukla 2 yıl veya daha uzun süre) ve toplam doz en az 1,5g ise görülür. Psöriyazis hastalarında yapılan çalışmalarda hepatotoksiste kümülatif doza bağlı 6
olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etki alkolizm, şişmanlık, diyabet ve ileri yaşla birlikte artmaktadır. Lezyonların ilerlemesi ve geriye dönmesi hakkında bilgi mevcut değildir. Karaciğer fonksiyonu azaldığında veya karaciğer hasarı mevcudiyetinde dikkatli olunmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri uygulamaya geçmeden önce yapılmalıdır, buna serum albumin tayini de dahildir. Test sonuçları fibroz ve siroz vakalarında genellikle normaldir. Bu vakalar sadece biyopsi ile teşhis edilebilir. Psöriyazis ve romatoid artritte 1,5 g lık kümülatif dozdan sonra karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Arada oluşan fibroz ve herhangi bir siroz durumu genellikle tedaviyi durdurma nedenidir. Ufak değişiklikler metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama ilaç dikkatle kullanılmalıdır. İmmünoloji Aktif enfeksiyon halinde metotreksat son derece dikkatle uygulanmalıdır ve immün yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında aşılama etkili olmayabilir. Canlı aşı genellikle tavsiye edilemez. Metotreksatla tedavi edilen hastalarda su çiçeği aşısından sonra disemine su çiçeği enfeksiyonları bildirilmiştir. Hipogamaglobulinemi nadiren gözlenmiştir. Nörolojik: Metotreksat uygulamasından sonra başağrısı, uyku hali, görme bulanıklığı, afazi, hemiparezi, parezi, konvülsiyon bildirilmiştir. Kraniyospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasından sonra lökoansefalopati raporları bulunmaktadır. Kraniyal radyasyon uygulanmamiş ancak yüksek doz metotreksat ve kalsiyum folinat verilmiş osteosarkomlu hastalarda da kronik lökoansefalopati görülmüştür. Tedavinin durdurulması sonucunda her zaman iyileşme görülmeyebilir. Yüksek doz metotreksat tedavisi gören hastalarda geçici akut nörolojik sendrom bildirilmiştir. Klinik belirtiler anormal davranışlar, fokal duyumotor fenomeni ve anormal reflekslerdir, nedeni bilinmemektedir. Metotreksatın intratekal uygulamasından sonra merkezi sinir sistemi üzerindeki muhtemel toksik yan etkileri aşağıda verilmiştir: - Baş ağrısı, sırt ağrısı, boyunda sertlik ve ateş belirtileri ile birlikte görülen kimyasal araknoidit, - Bir veya birkaç omurilik sinir kökünde parapleji ile birlikte görülen ve genellikle geçici olan parezi, - Konfüzyon, ajitasyon, somnolans, ataksi, demans ve bazen ciddi konvülsiyonlarla birlikte görülen lökoansefalopati. Pulmoner: İnterstisyel pnömoniye bağlı ölüm bildirilmiştir, bazen kronik interstisyel obstrüktif akciğer hastalığı görülmüştür. Pulmoner semptomlar (bilhassa kuru ve verimsiz öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni potansiyel bir lezyona işaret edebilir ve metotreksat tedavisinin durdurulmasını ve hastanın iyice muayenesini gerektirir. Semptomlar 7
değişmekle beraber metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı olanlarda ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve akciğer radyografisinde infiltrasyon tipik belirtilerdir. Enfeksiyon ihtimali elimine edilmelidir. Bu durum her doz düzeyinde görülebilir. Metotreksata bağlı akciğer hastalığının başlangıcında metotreksat tekrar uygulanması kontrendikedir. Ürogenital. Ciddi nefropati veya renal yetersizlik, azotemi, sistik, hematüri, defektif oogenez veya spermatojenez, geçici oligospermi, menstrüel disfonksiyon ve vajinal salgı, infertilite, düşük, fetüs sapmaları, spermatojenezin bastırılması, libido kaybı, impotans olabilir. Yüksek doz metotreksat akut böbrek yetersizliği ile birlikte böbrek toksisitesine neden olabilir. Nefrotoksisite nedeni genellikle metotreksatın ve 7-hidroksimetotreksatın böbrek tübülüsünde birikmesi sonucu ortaya çıkar. Deri: Eritem, kaşıntı, ürtiker, ışığa duyarlık, renksizleşme, alopesi, ekimoz, talenjiyektazi, akne, füronküloz görülebilir. Lezyonlar UV- ışığına maruz kalındığında kötüleşebilir. Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksat uygulamasıyla alevlenebilir. Diğer ender görülen yan etkiler, artralji/miyalji, diyabet, osteoporoz, lenfoma, vaskülit ve ani ölümdür. Anaflaktik reaksiyonlar da çok ender bildirilmistir. Ayrıca pansitopeni ve romatoid nodüllerde ani artış romatoid artritli hastalarda bildirilmiştir. Birkaç toksik epidermal nekroliz vakası rapor edilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Metotreksat dozu, doz aralıkları, toplam doz, diğer sitostatik ilaçlarla ve folinik asitle kombinasyon, bilgimizin gelişmesine parelel olarak sık sık değişime uğramaktadır. Metotreksat bu alanda deneyimli ve son gelişmelerden haberdar hekimlerce uygulanmalıdır. Baş ve boyun kanserleri Metotreksat gelişme görülene kadar haftalık aralarla 40 mg/m 2 vücut alanı dozunda verilir. Bu doz folinik asit tedavisi yapılmadan uygulanır. Trofoblastik tümörler Trofoblastik tümörlerin tedavisi uzman kişilerden oluşan bir heyet tarafından yürütülmelidir. Metastatik olmayan ve riski az olan trofoblastik tümörlerde 5 gün süreyle oral veya intramüsküler yoldan günlük 15-30mg metotreksat dozu uygulanır. Bir veya iki hafta sonra ikinci bir kür yapılabilir. Genellikle 3-5 kür yapılır. Yüksek risk trofoblastik tümörleri bulunan hastalara çoğunlukla kombinasyon tedavisi yapılır, 300 mg metotreksat/m 2 vücut yüzeyi ve bunu takiben folinik asit tedavisi buna dahildir. 8
Tedavi HCG (insan koriyogonadotropini) plazma yoğunlukları baz alınarak değerlendirilmelidir. MSS Lösemisi Metotreksat meningeal lösemilerde profilaktik ve tedavi amaçlı kullanılır. İntratekal kullanılan metotreksat koruyucu içermemelidir. İntratekal uygulama için maksimum doz 1mg/ml dir. %0.9 sodyum klorür ile seyreltilebilir. İntratekal metotreksat dozu hastanın yaşına göre değişir: 1 yaşın altı 6mg; 1 yaş, 8mg; 2 yaş, 10mg; 3 yaş ve daha büyükler, 12mg. Erişkinlerde intratekal metotreksat dozu 15mg ı geçmemelidir. Tedavi serebrospinal sıvı sitolojisine göre değerlendirilir. Metotreksat intratekal uygulandığında plazma düzeyleri genel toksisiteye neden olabilir. Meningeal löseminin tedavisinde intratekal metotreksat verilebilir. 1 haftadan daha az aralıklarla verilirse subakut toksisitede artış olabilir. Serebrospinal sıvı sitolojisi normale dönene kadar metotreksat tedavisine devam edilir. Bu evrede bir doz daha verilmesi tavsiye edilir. Meningeal löseminin proflaksisinde tedavi dozu aynıdır, sadece uygulama sıklığı için hekim tıbbi literatüre başvurmalıdır. Lösemi Metotreksat, akut lenfoblastik löseminin idame tedavisinin bir parçası olarak, haftada bir, intravenöz, intramüsküler, oral yollardan 15-30 mg/m 2 dozunda verilir. Osteosarkom Osteosarkom tedavisinde metotreksat yüksek dozda diğer antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılır (8 g/m 2-12 g/m 2 ), kurtarma tedavisi olarak daha sonra folinik asit verilir. Osteosarkom tedavisinde folinik asitle kombine yüksek doz metotreksat sadece bu alanda deneyimli hekimlerce uygulanmalıdır. Mycosis fungoides Metotreksat tedavisi vakaların yarısında klinik iyileşme sağlar. Oral doz haftalar ve aylarca, günde 2.5-10 mg dır. Hastanın durumuna ve kan tablosuna göre dozun miktarı, ve tedavinin kesilmesi kararlaştırılır. Psöriyazis Kadınlarda psöriyazis tedavisine hemen menstrüel kanamayı takiben başlanmalıdır. Metotreksat tedavisine başlamadan 1 hafta önce parenteral olarak 5-10 mg test dozu verilip hastanın idiyosinkratik reaksiyonlarına bakılır. Erişkinlerde haftada bir 10-25 mg, oral, intramüsküler veya intravenöz olarak uygulanabilir. Çoğu hastada iyileşme 4 haftada görülür, en iyi sonuca 2-3 ayda ulaşılır. Metotreksat tedavisinin durdurulmasıyla 2 haftayla 6 ay arasında nüks belirtileri görülür. Optimum klinik sonuç elde edildikten sonra mümkün olan en uzun zaman süresi içinde doz en düşük düzeye indirilmelidir. En kısa zamanda konvansiyonel topik tedavi başlatılmalıdır. 9
Romatoid artrit Erişkinlerde başlangıç oral dozu haftada bir defa, her 12 saatte bir 3 doz 2.5-5mg dır. Gerekirse bu doz haftada maksimum 20 mg a kadar 2.5 mg lık doz artışlarıyla yükseltilebilir. Ayrıca, oral yoldan başlangıç dozu olarak haftada bir tek doz şeklinde 10 mg verilebilir. Yine gerekirse dozu 2.5 mg lık artışlarla haftada bir defa olmak üzere en çok 25 mg a çıkarmak mümkündür. Çoğu hastada klinik düzelme 4-6 hafta sonra görülür. Yaklaşık 6 ay sonra alınan cevap plato yapar. Bundan sonra bu optimum klinik cevabı devam ettirmek için dozun değiştirilmesi gerekebilir. Tedavinin kesilmesinden sonra romatoid artritte alevlenme olabilir. Doz düzenlemeleri Lökosit sayımı veya trombosit sayımı tedavinin ilk günü azalırsa metotreksat dozu (40mg/m 2 standart doz), aşağıdaki şemaya göre ayarlanır, en düşük değer azalmayı belirler: Normal dozun yüzdesi Lökosit miktarı/mm 3 Trombosit miktarı/mm 3 ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 100 > 3500 >125000 50 2500-3500 75000-125000 0 < 2500 < 75000 Eğer lökositlerin sayısı 2500-3500/mm 3 ve/veya trombosit sayısı 75000-125000 ise bir hafta için tedavinin durdurulması tercih edilmelidir. Eğer kan sayımı düzelirse tedaviye devam edilebilir. Düzelmezse, doz azaltılabilir. Kreatinin klerensi 60 ml/dakika dan az olan hastalara metotreksat verilmemelidir. Yüksek doz metotreksat tedavisi, karaciğer toksisitesi halinde, ertelenmelidir. DOZ AŞIMI Doz aşımı belirtileri bir veya birkaç yan etkinin ciddi biçimde ortaya çıkması şeklindedir. Uzun tedavide toksik etkiler daha da belirginleşir. Doz aşımı halinde, folinik asit mümkün olduğu kadar çabuk uygulanmalıdır: İntravenöz yoldan her 3 saatte bir en az 15 mg. Folinik asit doz miktarı ve sıklığı verilen metotreksat dozuna ve metotreksat plazma konsantrasyonuna göre düzenlenir. Gerekiyorsa genel destekleyici önlemler alınmalı ve kan transfüzyonları yapılmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Emthexate 2,5 mg tablet 100 tabletlik ambalajlardadır. 10
SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korunarak saklanmalıdır. Çocukların erişemeyeceği yerde ve ambalajında saklayınız. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Emthexate - S 2,5 mg/ml enjektabl solüsyon Emthexate - S 25 mg/ml enjektabl solüsyon (2 ml 20 ml) RUHSAT SAHİBİ : MED-İLAÇ San. ve Tic. AŞ. Bankalar Cad. Bozkurt Han 19/4 34420 Karaköy/İstanbul Tel : (0212) 393 14 00 Fax : (0212) 249 61 68 RUHSAT TARİHİ VE NO.: 13.12.2004 tarih ve 116/90 no.lu ruhsat ÜRETİM YERİ : PHARMACHEMIE B.V. Haarlem Hollanda Reçete ile satılır. 11