KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİ Prof. Hakan Bozkaya II. Hepatoloji Okulu, Antalya 2008
HBV DNA Düzeyi ve Prognoz Survival distribution function 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Sağkalım (Yıllar) HBV DNA <10 3 HBV DNA >10 3 <10 5 RR*=1.7 (0.5 5.7) HBV DNA >10 5 RR*=11.2 (3.6 35.0) HSK RR =15.1 (2.1-109.8) - Siroz 58.545 erkek (%15 HBsAg +) ve 25.340 kadın (%11 HBsAg +) 8 yıl siroz ve HCC ile ilişkili mortalite Haimen City, China Cohort Study Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101:1797 1803
Kronik HBV infeksiyonunun tedavisinde acele etmeyelim Değil HBsAg, HBeAg serokonversiyonu açısından bile tatmin edici ajan yok Tüm ajanların etkisinde immun kontrol önemli Bizde erişkin çağı öncesi bulaşı hakim İmmuntolerans (HBeAg+ infeksiyon) Tedaviye yanıt düşük. Histoloji önem taşır Erişkin HBeAg+ infeksiyon farklı Yıllık HBe seronversiyonu %5-15 >2/3 hastada inaktif taşıyıcılık ile sonlanır ve son derece iyi prognoza sahiptir (HBeAg- KHB den ayır)
OLGU 1: MÇ, 27 yaş K 1998 2008 HBeAg- ALT: 17 HAI: 8/1 H DNA: 10 4 H DNA: 10 4-5 HBeAg- ALT: 20 HAI: 8/1 H DNA 10 4
Tedavi kararı algoritması TASL 2007 PEG IFN ETV ADF ETV ADF Kombi
Olgu 2: HÖ, 33 Yaş, E PEG-IFNa2a 0 2.h 3.ay 6.ay 12.ay 18.ay HBeAg+ ALT: 170 HAI: 10/1 H DNA 10 8 ALT: 1000 HBeAg+ ALT: 67 H DNA 10 3 HBeAg+ ALT: 70 H DNA - HBeAg- ALT: 51 H DNA - HBeAg- HBeAb+ ALT: 40 H DNA -
NAİV HASTADA HANGİSİ İLK PEGIFN (Aşağıdaki tüm özellikler) ENTEKAVİR LAMİVUDİN (Aşağıdaki tüm özellikler) -Kontrendikasyon yok -Nonsirotik* -HBeAg+ -ALT x5 -HBV DNA<10 9 k/ml PEGIFN ve LAM dışı (Siroz dahil) Nonsirotik* HBeAg- HBVDNA 10 5 k/ml * Kompanse ve dekompanse
Bazal ALT Düzeyinin önemi HBeAg serokonversiyonlu hastalar (%) 60 40 20 0 %29 PEG-IFN alfa-2a + plasebo PEG-IFN alfa-2a + lamivudin Lamivudin 27/92 19/93 %20 %20 19/96 %30 %27 %16 %41 %37 %28 36/121 30/111 20/129 24/58 25/67 13/47 2 x ULN 2 5 x ULN >5 x ULN ALT Lau G ve ark. AASLD 2004
Bazal özelliklere göre yanıt Cooksley EASL 2005
PEGIFN tedavisi sırasında oluşan alevlenmeler Flink, H J et al. HBV 9901 study group Gut 2005;54:1604-1609
Neden IFN sınırlı hastada? (HBsAg serokonversiyon oranları) PEG-IFN α-2b [1] PEG-IFN α-2a [2] 24 24 22% 21 21 Patients (%) 18 15 12 9 6 3 0 14% A n = 90 9% B n = 23 3% C n = 39 2% D n = 103 Patients (%) 18 15 12 9 6 3 0 A n = 23 2% 0% 0% B n = 76 C n = 162 D n = 9 1. Flink HJ, et al. HBV 9901 study group Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.
NAİV HASTADA HANGİSİ İLK PEGIFN (Aşağıdaki tüm özellikler) ENTEKAVİR LAMİVUDİN (Aşağıdaki tüm özellikler) -Kontrendikasyon yok -Nonsirotik* -HBeAg+ -ALT x5 -HBV DNA<10 9 k/ml PEGIFN ve LAM dışı (Siroz dahil) Nonsirotik* HBeAg- HBVDNA 10 5 k/ml ALT<x5 * Kompanse ve dekompanse
Nükleos(t)id Analoglarının kullanımı ile ilgili düşünceler Lamivudin Adefovir Entekavir Direnç oranları 70 60 50 40 30 20 10 0 HBeAg(+) hastalarda HBeAg serokonversiyon oranı 1.yıl 2.yıl 3.yıl 4.yıl 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HBeAg(-) hastalarda virolojik cevaplılık oranı 1.yıl 2.yıl 3.yıl 4.yıl 70 60 50 40 30 20 10 0 29 LAM ADV ETV LdT 5 yıl 4 yıl 3 yıl 2 yıl 1 yıl Güçlü antiviral seçilmeli Havuzdaki mutantta seçilme baskısı yapmaz. Hastada gösterilmeli (monitörizasyon) Ekleme rejimi uygulanmalı Ardısıra tedavi ile çok ilaca dirençli mutant Anti-viral kombinasyondan faydalanabilecek hastalar ortaya konmalı Etkisi? Pahalı. Direnç az. Yüksek viremik, havuzu kompleks, sirotik hasta?
Naiv hastada neden ETV HBeAg+ hastada Log azalma> 7 log 3. yıl HBV DNA<300 k/ml %87 ALT normal %85 HBe serokonversiyon %39 Direnç <%1 Multipl değişiklik (2 vuru) gerekli
NEDEN BİR GRUPTA LAMİVUDİN İLK SEÇENEK VERİLEBİLİR Tedavinin 4. haftasında HBV DNA< 4 log kopya/ml, 5 yıllık tedavide (HBeAg+) ideal cevabı öngörebilir (%100) Bazal HBV DNA 10 5 k/ml, 6 ve 12. ay PCR- (<4x10 2 k/ml) olgularda (10 yıl izlem) direnç gelişmez Yuen J Hepatology 2007 Bömmel EASL 2008
Tedavi süresi PEGIFN (6?-24 ay) Oral antiviral HBeAg+: HBe serokonversiyonundan >6 ay HBeg-: 5 yıl veya HBsAg serokonversiyonu
TEDAVİ DENEYİMLEMİŞ HASTALAR Olgu 3: AÇ 46 yaş, K 6/99 3/08 IFN 3x10 LAM (R) LAM LAM + ADF ADF ADF+LAM ADF + ETV 6 ay 12 ay 14 ay 3 ay 42 ay 18 ay 3 ay HBeAg- ALT: 200 HAI: 11/1 H DNA+ HBeAg- ALT: 160 DNA>2000 p HBeAg+ ALT: 750 DNA:3500 p Mut:? DNA:7X10 6 181V 7X10 6 2X10 4
Nükleoz(t)id analogu direncinde tedavi Ardısıra (özellikle çapraz direnç+ ajanlar) veya yetersiz ad on, ilaç/çok ilaca dirençle sonuçlanabilir LAM dirençlide ETV uygun değil Direnç 4. yıl %39 İstisna (nadir) 181 değişikliği. İn vitro tenofovire azalan duyarlık sağlarken entekavire duyarlı LAM veya LAM+ADF dirençlilerde LAM+ADF öncelikli Kombinasyonda 2-3 yılda %2-4 oysa monoterapide >%20 ADF direnci gelişir Rapti Hepatology 2007 Peters Gastro 2004 Lambertico Gastro 2007 Yatsuji J Hepatol 2008 Villet J Hepatol2008
Tedavi deneyimlemişler TEDAVİ NOT PEGIFN YANITSIZ Entekavir LAMİVUDİN DİRENÇLİ Lamivudin+Adefovir +Tenofovir LAMİVUDİN+ADEFOVİR DİRENÇLİ (İSTİSNA) ADEFOVİR PRİMER YANITSIZ ENTEKAVİR DİRENÇLİ Lamivudin+Adefovir Entekavir Lamivudin+Adefovir Entekavir+Adefovir +Tenofovir Tenofovir? +Tenofovir
Mutasyona göre tedavi LAM 204 +ADF 236 +ADF 181 +TNV 194 ETV? TNV? LAM 181 ETV LAM 204 184, 202, 250 +ADF 236 +ADF 181 +TNV 194 +TNV+ETV
Nükleoz(t)id analogları ile yanıt durumuna göre dinamik tedavi LAM Tümü Hızlı (LAM) Yavaş (ADF) 0 1. ay 3. ay 6. ay 12. ay Primer yanıtsız Parsiyel yanıt <1 log HDNA>10 3 k HDNA>10 3 k Virolojik yanıt kırılması 1 log artış
SONUÇ Konsensuslar (algoritmalar) yol gösterici olmakla beraber tedavi giderek bireyselleşmekte Eldeki ilaçlarla kombinasyon ve yeni tedavi rejimlerinin etkilerinin ortaya konması ile tedavi yaklaşımlarımızın gelişeceği muhakkak