Obez Hastalarda Sibutraminin Kilo Kayb ve Kardiyovasküler Risk Faktörleri Üzerine Etkisi

Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, (23) (Suppl. 2) : 99-13 Obez Hastalarda Sibutraminin Kilo Kayb ve Kardiyovasküler Risk Faktörleri Üzerine Etkisi Ali R za Uysal R fat Emral Cüneyd An l Nilgün Baflkal Gürbüz Erdo an Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Bilim Dal, Ankara Girifl Obezite ciddi, önlenebilir morbidite ve mortalitesi olan, prevalans art fl gösteren kronik bir hastal kt r. Baz önemli klinik durumlarla, kan tlanm fl nedensel iliflkileri bulunmaktad r. Tip 2 diyabetes mellitus, hipertansiyon, dislipidemi, koroner arter hastal, serebrovasküler hastal k, osteoartrit, solunum sistemi hastal klar, uyku bozukluklar, davran fl bozukluklar, biliyer sistem hastal klar, gut ve baz maligniteler bu klinik durumlar n belli bafll örnekleridir (1,2). Obezitenin kardiyovasküler hastal klar, diyabetes Yaz flma Adresi R fat Emral bn-i Sina Hastanesi, 1. Kat D Blok 61 Samanpazar, Ankara Tel. : -312-394717 Faks : -312-39455 e-mail : rifatemral@yahoo.com Kilo kayb sa layan ilaçlar diyete yard mc olarak önerilmektedirler. Sibutramin, ifltah azaltarak kilo kayb sa lar. Bu çal flmada sibutraminin kilo kayb ve kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki etkinli ini araflt r lm flt r. Sibutramin 1 mg/gün ve diyet uygulayan 42 obez hasta (grup S) ile, yafl, cinsiyet, ve beden kitle indeksi (BK ) efllefltirilmifl, yaln z diyet uygulayan 22 obez hasta (grup D) karfl laflt r lm flt r. Her iki grupta, vücut a rl, bel çevresi, BK, biyokimyasal parametreler ve kan bas nçlar tedavi öncesi ve 6 ayl k takip sonunda saptanm flt r. Takip sonunda tedavi öncesi de erler ile karfl laflt r ld nda, grup S de vücut a rl nda (99.84±18.17 ye karfl 91.59±16.23 kg, p<.1), bel çevresinde (112.14±13.1 e karfl 16.4±11.68 cm, p<.1), BK nde (4.63±6.11 e karfl 36.86±5.34 kg/m 2, p<.1), total kolesterol düzeyinde (195.42±31.81 e karfl 184.3±31.35 mg/dl, p<.1), LDL kolesterol düzeyinde (119.26±26.44 e karfl 111.92±27.96 mg/dl, p<.5), ve ortalama diyastolik kan bas nc nda (88.43±18.98 e karfl 82.96±12.17 mmhg, p<.5) anlaml azalmalar gözlenmifltir. Grup D de ise çal flma periyodu sonunda ayn parametrelerde anlaml fark saptanmam flt r. Gruplar aras analiz ise, iki grup aras ndaki karfl laflt rmada vücut a rl ndaki (p<.1), BK ndeki (p<.1), bel çevresindeki (p<.1) de iflimlerin anlaml oldu unu, di er parametrelerdeki de iflimlerin ise anlaml farkl l k göstermedi ini ortaya koymufltur. Düflük kalorili diyet ile birlikte verilen günlük 1 mg sibutramin tedavisi, daha fazla kilo kayb sa lamaktad r; ancak kardiyovasküler risk faktörlerini düzeltmedeki etkisi etkin kilo kayb na ba l gözükmektedir. Anahtar Sözcükler : Obezite, Sibutramin mellitus, ve baz kanserler için major bir risk faktörü ve prematür mortalitenin nedenlerinden biri oldu u iyi bilinmektedir (3). Genetik temelin yan nda, davran flsal ve çevresel faktörler de obezitenin patogenezinde belirgin rol oynarlar (3). Obezitenin önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal k oldu u, davran flsal ve çevresel faktörlere yönelik gelifltirilen tedavi modaliteleri ile yak n zamanlarda kan tlanm flt r (yaflam tarz de ifliklikleri, egzersiz, diyet, farmakoterapi gibi) (4). Beden kitle indeksi (BK ) 28 kg/m 2 üzerinde olanlarda, iskemik kalp hastal, inme ve diabetes mellitus gibi hastal klar n, BK normal olanlara göre üç ya da dört kat daha s k rastland bildirilmektedir (4). Az miktarlarda kilo kayb n n bile kan bas nc, lipid profili, ve glukoz tolerans nda düzelmeler sa lad bildirilmifltir (3). Efllik eden risk faktörleri olan obez hastalarda kilo kayb, morbidite ve mortaliteyi anlaml olarak azaltm flt r; hipertansiyon ve diabetes mellitus bu risk 99

faktörlerinin bafl nda gelmektedir (3). Bütün bu bulgular, son dekadda obezitenin önlenmesi ve tedavisi ile ilgili araflt rmalar üzerindeki ilgiyi artt rm flt r. Bugün obezite, uzun süreli tedavi gerektiren kronik bir hastal k olarak kabul edilmektedir. Tedavi ile ilgili en önemli sorunlardan biri ulafl lan kilonun korunmas olmufltur. Verilen kilonun korunmas nda davran fl modifikasyonu, egzersiz ve diyet yetersiz kald için farmakoterapi, araflt rmalar n oda n oluflturmaktad r. Obezite tedavisinde farmakoterapinin yerini klinik çal flmalar net olarak göstermektedir (3). Ancak, ilaçlar di er tedavi modalitelerine yard mc olarak al nmal d r (3,5). Serotonin ve norepinefrin geri al m inhibitörü olan sibutramin, bir anti-obezite ajand r ve santral mekanizma ile ifltah bask lay c olarak görev yapar (6). Ülkemizde son iki y ld r kullan lmaktad r. Sibutramin, BK 3 kg/m 2 ya da üzerinde ve di er yaklafl mlar n yetersiz kald durumlarda, ya da BK 27 kg/m 2 veya üzerinde olup hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi gibi ateroskleroz ile iliflkili ek risk faktörleri bulunan hastalarda endikedir (3, 5). Sibutraminle yap lan çal flmalar, ilac n anlaml kilo kayb ve BK, bel çevresi gibi iliflkili parametrelerdeki düzelmelerin yan nda (7,8), lipid profili, ürik asit düzeyleri, diyabetiklerde plazma glukoz ve serum insülin düzeyleri gibi metabolik risk faktörlerinde de düzelmeler sa lad n göstermifltir (5, 9-17). Sibutramin genelde iyi tolere edilmektedir. Nab z ve kan bas nc nda ortaya ç kan hafif art fllar bafll ca yan etkileridir. A z kurulu u, bafl a r s, uyku bozukluklar ve konstipasyon di er yan etkileri aras ndad r (5). Bu çal flmam zda diyet ile birlikte verilen sibutraminin kilo kayb ve kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki olas olumlu etkilerini, sadece diyet tedavisi verilen yafl ve cinsiyetleri uyumlu bir grupla karfl laflt rmak suretiyle saptamak amaçlanm flt r. Gereç ve Yöntem Bu çal flma, Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Bilim Dal polikliniklerine baflvuran 64 vakan n alt ayl k takipleri s ras nda elde edilen verileri kapsamaktad r. Hastalar n bilinen ek klinik sorunlar yoktu ve daha önce herhangi bir anti-obezite tedavi alma- m fllard. Çal flmaya BK 3 kg/m 2 ve üzerinde olan ve obezite d fl nda bilinen önemli bir dahili hastal bulunmayan hastalar dahil edildi. Bu 64 hastan n, 22 sine sadece hipokalorik diyet tedavisi verilirken (Grup D), kalan 42 hastaya hipokalorik diyet tedavisi ile birlikte günlük 1 mg dozda sibutramin verildi (Grup S). Her iki grubun demografik özelliklerinin karfl laflt rmas Tablo 1 de gösterilmektedir. Tablo 1. Gruplar n tedavi öncesi demografik özellikleri (Ortalama±SD) Grup D Grup S p (n=22) (n=42) Ortalama yafl (y l) 43.68±1.8 43.83±1.64 NS* Kad n/erkek 22/ 39/3 NS** BK (kg/m 2 ) 38.36±6.14 4.63±6.11 NS* Bel çevresi (cm) 13.17±1.62 112.14±13.1 NS* * Student t test, ** Fisher s exact test, NS: Anlaml de il Tabloda, grup D ve grup S deki vakalar n ortalama yafl, kad n/erkek oran, tedavi öncesi BK ve bel çevresi aç s ndan benzer olduklar görülmektedir. Her grupta vücut a rl (VA), BK, bel çevresi, açl k plazma glukozu (APG), total kolesterol (total- K), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL-K), düflük dansiteli lipoprotein (LDL-K), çok düflük dansiteli lipoprotein (VLDL-K), trigliserid, ürik asit düzeyleri ve kan bas nc ölçümleri tedavi bafl nda ve alt ayl k tedavi ile takip sonunda yap lm flt r. VA ve BK hesaplanmas için boy ölçümleri, tüm hastalar için her baflvuruda ayn standart ölçekli cihazlarda yap lm flt r. BK her hasta için Quetelet formülüne göre (kg/m 2 ) hesaplanm flt r (lit). Bel çevresi ölçümleri her hastada umbilikus düzeyinde yap lm flt r. Tüm ölçümleri, ayn araflt rmac yapm flt r. Gruplar n tedavi öncesi demografik özellikleriyle, tedavi öncesi ve sonras her grup içindeki parametrelerdeki de iflimlerin karfl laflt rmas için "Student t test" kullan lm flt r. Kad n/erkek oranlar n n karfl - laflt r lmas içinse "Fisher s exact test" kullan lm flt r. Her bir parametredeki tedavi sonundaki de iflimin gruplar aras karfl laflt rmas için "Repeated measurement of ANOVA" testi uygulanm flt r. Bulgular ki grupta alt ayl k tedavi ile takip sonunda elde edilen sonuçlar Tablo 2 ve fiekil 1 de gösterilmektedir.

Tablo 2. Tedavi öncesi ve sonras gruplardaki de iflkenlerin karfl laflt rmal sonuçlar (Ortalama±SD) Grup D Grup S Tedavi öncesi Tedavi sonras p* Tedavi öncesi Tedavi sonras p* VA (kg) 93.5±14.1 92.7±15.8 NS 99.8±18.1 91.5±16.2 <.1 BK (kg/m 2 ) 38.3±6.1 37.8±6.9 NS 4.6±6.1 36.8±5.3 <.1 Bel çevresi(cm) 13.1±1.6 12.3±8.5 NS 112.1±13. 16.±11.6 <.1 APG (mg/dl) 11.3±19.2 13.±2.1 NS 13.1±15.2 13.8±12.9 NS Total K (mg/dl) 29.2±23.5 21.5±34.4 NS 195.4±31.8 184.±31.3 <.1 HDL-K (mg/dl) 45.9±7.2 47.9±8.7 NS 44.2±1.4 45.4±1.9 NS LDL-K (mg/dl) 131.1±25.5 123.3±32.8 NS 119.2±26.4 111.9±27.9 <.5 VLDL-K (mg/dl) 32.1±1.4 3.2±12. NS 33.6±14.6 31.4±15.1 NS Trigliserid (mg/dl) 16.6±52.3 147.7±62.6 NS 16.8±62.8 154.5±75.6 NS Ürik asit (mg/dl) 4.3±1.1 3.8±1. NS 4.4±1.3 4.2±1.1 NS Sistolik KB (mmhg) 117.8±16.2 12.7±18.5 NS 135.1±26.4 129.6±19.9 NS Diyastolik KB (mmhg) 76.7±13.2 76.7±9.5 NS 88.4±18.9 82.9±12.1 <.5 * Student t test, NS: Anlaml de il 25 2 12 1 15 1 5 APG T-Kol. HDL-K LDL-K VLDL-K TG Ürik asid fiekil 1a. Biyokimyasal parametreler (mg/dl) Student t test. *p<.1, **p<.5 APG: Açl k plazma glukozu, T-Kol: Total kolesterol, HDL-K: HDLkolesterol, LDL-K: LDL-kolesterol, VLDL-K: VLDL-kolesterol, TG: Trigliserid 15 12 8 6 4 2 Vücut a rl (kg) Bel çevresi (cm) Beden kitle indeksi (kg/m 2 ) fiekil 1c. Gruplar n tedavi öncesi ve sonras Vücut a rl - Bel çevresi - Beden kitle indeksi de iflimleri Student t test, *p<.1 9 * 6 3 Sistolik kan bas nc Diyastolik kan bas nc fiekil 1. Gruplardaki parametrelerin tedavi öncesi ve sonras karfl laflt rmas. ; diyet grubunun tedavi öncesi de erleri ; diyet grubunun tedavi sonras de erleri ; diyet+sibutramin grubunun tedavi öncesi de erleri ; diyet+sibutramin grubunun tedavi sonras de erleri fiekil 1b. Kan bas nçlar (mmhg) Student t test, *p<.5 Tablo 2 de gösterildi i gibi, sadece diyet tedavisi verilen grupta anlaml kilo kayb ve biyokimyasal parametrelerde ve ortalama kan bas nçlar nda anlaml de iflimler saptanmam flt r. Diyet ve sibutramin tedavisi alan grupta VA, BK ve bel çevresi de erlerinin ayn gruptaki tedavi öncesi de erlere göre anlaml olarak düfltü ü saptanm flt r. Ayr ca, Grup S de kardiyovasküler riskle iliflkili parametrelerden total ve LDL kolesterol düzeylerinde ve ortalama diyastolik kan bas nc nda anlaml düflüfller

Tablo 2. Tedavi öncesi ve sonras gruplardaki de iflkenlerin karfl laflt rmal sonuçlar (Ortalama±SD) Grup D Grup S Tedavi öncesi Tedavi sonras p* Tedavi öncesi Tedavi sonras p* VA (kg) 93.5±14.1 92.7±15.8 NS 99.8±18.1 91.5±16.2 <.1 BK (kg/m 2 ) 38.3±6.1 37.8±6.9 NS 4.6±6.1 36.8±5.3 <.1 Bel çevresi(cm) 13.1±1.6 12.3±8.5 NS 112.1±13. 16.±11.6 <.1 APG (mg/dl) 11.3±19.2 13.±2.1 NS 13.1±15.2 13.8±12.9 NS Total K (mg/dl) 29.2±23.5 21.5±34.4 NS 195.4±31.8 184.±31.3 <.1 HDL-K (mg/dl) 45.9±7.2 47.9±8.7 NS 44.2±1.4 45.4±1.9 NS LDL-K (mg/dl) 131.1±25.5 123.3±32.8 NS 119.2±26.4 111.9±27.9 <.5 VLDL-K (mg/dl) 32.1±1.4 3.2±12. NS 33.6±14.6 31.4±15.1 NS Trigliserid (mg/dl) 16.6±52.3 147.7±62.6 NS 16.8±62.8 154.5±75.6 NS Ürik asit (mg/dl) 4.3±1.1 3.8±1. NS 4.4±1.3 4.2±1.1 NS Sistolik KB (mmhg) 117.8±16.2 12.7±18.5 NS 135.1±26.4 129.6±19.9 NS Diyastolik KB (mmhg) 76.7±13.2 76.7±9.5 NS 88.4±18.9 82.9±12.1 <.5 * Student t test, NS: Anlaml de il 25 2 12 1 15 1 5 APG T-Kol. HDL-K LDL-K VLDL-K TG Ürik asid fiekil 1a. Biyokimyasal parametreler (mg/dl) Student t test. *p<.1, **p<.5 APG: Açl k plazma glukozu, T-Kol: Total kolesterol, HDL-K: HDLkolesterol, LDL-K: LDL-kolesterol, VLDL-K: VLDL-kolesterol, TG: Trigliserid 15 12 8 6 4 2 Vücut a rl (kg) Bel çevresi (cm) Beden kitle indeksi (kg/m 2 ) fiekil 1c. Gruplar n tedavi öncesi ve sonras Vücut a rl - Bel çevresi - Beden kitle indeksi de iflimleri Student t test, *p<.1 9 * 6 3 Sistolik kan bas nc Diyastolik kan bas nc fiekil 1. Gruplardaki parametrelerin tedavi öncesi ve sonras karfl laflt rmas. ; diyet grubunun tedavi öncesi de erleri ; diyet grubunun tedavi sonras de erleri ; diyet+sibutramin grubunun tedavi öncesi de erleri ; diyet+sibutramin grubunun tedavi sonras de erleri fiekil 1b. Kan bas nçlar (mmhg) Student t test, *p<.5 Tablo 2 de gösterildi i gibi, sadece diyet tedavisi verilen grupta anlaml kilo kayb ve biyokimyasal parametrelerde ve ortalama kan bas nçlar nda anlaml de iflimler saptanmam flt r. Diyet ve sibutramin tedavisi alan grupta VA, BK ve bel çevresi de erlerinin ayn gruptaki tedavi öncesi de erlere göre anlaml olarak düfltü ü saptanm flt r. Ayr ca, Grup S de kardiyovasküler riskle iliflkili parametrelerden total ve LDL kolesterol düzeylerinde ve ortalama diyastolik kan bas nc nda anlaml düflüfller

8. Van Gaal LF, Wauters MA, Peiffer FW, De Leeuw IH. Sibutramine and fat distribution: is there a role for pharmacotherapy in abdominal/visceral fat reduction? Int J Obes Relat Metab Disord 22(Suppl. 1): S38-4, discussion S41-2, 1998. 9. Smith IG, Goulder MA. Randomized placebo-controlled trial of long term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. J Fam Pract 5(6): 55-512, 21. 1. Hazenberg BP. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of sibutramine in obese hypertensive patients. Cardiology 94(3): 152-158, 2. 11. McMahon FG, Fujioka K, Singh BN, Mendel CM, Rowe E, Rolston K, Johnson F, Mooradian AD. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patientswith hypertension: a 1-year, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Arch Intern Med 16(14): 2185-2191, 2. 12. Cuellar GE, Ruiz AM, Monsalve MC, Berber A. Sixmonth treatment of obesity with sibutramine 15 mg; a double-blind,placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. Obes Res 8(1): 71-82, 2. 13. Bray GA, Blackburn GL, Ferguson JM, Greenway FL, Jain AK, Mendel CM, Mendels J, Ryan DH, Schwartz SL, Scheinbaum ML, Seaton TB. Sibutramine produces doserelated weight loss. Obes Res 7(2): 189-198, 1999. 14. Hanotin C, Thomas F, Jones SP, Leutenegger E, Drouin P. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a dose-ranging study. Int J Obes Relat Metab Disord 22(1): 32-38, 1998. 15. Dujovne CA, Zavoral JH, Rowe E, Mendel CM. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study in 322 overweight and obese patients with dyslipidemia. Am Heart J 142(3): 489-97, 21. 16. Fujioka K, Seaton TB, Rowe E, Jelinek CA, Raskin P, Lebovitz HE, Weinstein SP. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2(3): 175-87, 2. 17. Finer N, Bloom SR, Frost GS, Banks LM, Griffiths J. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2(2): 15-112, 2. 18. Wadden TA, Berkowitz RI, Sarwer DB, Prus-Wisniewski R, Steinberg C. Benefits of lifestyle modification in the pharmacologic treatment of obesity: a randomized trial. Arch Intern Med 161(2): 218-227, 21.