122 Araştırma Makalesi / Research Article DOI: 10.4274/npa.y 6279 The Predictors of Remission in Major Depressive Disorder Cengiz AKKAYA 1, Salih Saygın EKER 1, Aslı SARANDÖL 1, Şengül CANGÜR 2, Selçuk KIRLI 1 1Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye 2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye ÖZET Amaç: Bu çalışmada antidepresan (AD) tedavi ile Majör Depresif Bozuklukta (MDB) düzelmenin öngörücülerinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Bu çalışmanın örneklemi, MBD de AD etkinliğini araştıran, 4 çalışmaya ait veri havuzundan oluşturulmuştur. Bu çalışmada 178 hasta, son vizit olan vizit 5 te düzelip düzelmediklerine göre 2 gruba ayrıldı. Böylelikle hastalar kullandıkları AD den bağımsız olarak sosyodemografik ve klinik özellikleri açısından birbirleriyle karşılaştırıldı. Bulgular: Düzelen ve düzelmeyen hastalar arasında sosyodemografik ve hastalık özellikleri açısından herhangi bir fark bulunamamıştır. Beşinci vizitte düzelen hastaların düzelmeyenlere göre birinci vizitte daha düşük Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D), Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği, Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği ve Klinik Global Değerlendirme Ölçeği-Hastalığın Şiddeti değerleri ile daha yüksek Sosyal Uyum Kendini Değerlendirme Ölçeği (SUKDÖ) değeri gösterdikleri tespit edilmiştir. Tedavinin başındaki ölçek değerlerinin (HAM-D ve SUKDÖ) düzelememe üzerinde bir risk faktörü olup olmadıklarını belirlemek amacıyla oluşturulan lojistik regresyon modeli anlamlı bulunmuştur (χ2=22,692 p<0,001). Bu model için düzelememe değişkeninin doğru sınıflandırma oranı %66 dir. Modelde 1. vizit HAM-D ve SUKDÖ ölçek değerleri, istatistiksel olarak anlamlı risk faktörleridir (p<0,001). HAM-D değişken değeri artıkça düzelememe riski 1,095 (Odds oranı için %95 güven aralığı: 1,045 1,147) kat artarken, SUKDÖ değişken değerinin düşük olması ise riski 1,076 (Odds oranı için %95 güven aralığı: 1,042 1,114) kat artırır. Bu model aracılığıyla her bir birey için düzelememe olasılığı p(düzelememe)=1/[(1+exp(-0,093 V1HAM- D+0,075 V1SUKDÖ)] eşitliği kullanılarak tahmin edilebilir. Sonuç: AD tedavi ile düzelmeyi öngörmekte başlangıçta kaydedilen depresyonun, anksiyetenin ve sosyal uyum bozukluğunun şiddet düzeyinin etkili olduğu saptanmıştır. ( Nöropsikiyatri Arşivi 2013; 50: 122-129) Anahtar kelimeler: Majör depresif bozukluk, düzelme, antidepresan Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. ABSTRACT Background: We aimed to determine the predictors of remission in major depressive disorder (MDD) with antidepressant treatment (AT). Methods: The subjects were recruited from the databases of the previous four studies. 178 patients were separated in to two groups at the final visit regarding remission. The patients were analyzed in terms of sociodemographic and clinical features regardless of their AT. Results: The difference in sociodemographic and clinical features was insignificant between the groups. Remitted patients had lower scores on the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Montgomery-Asberg Depression Scale, Hamilton Anxiety Rating Scale, and the Clinical Global Impression Scale compared to baseline whereas Social Adaptation Self-evaluation Scale (SASS) scores were higher. To evaluate the impact of basal scores of HDRS and SASS on non remission rates, logistic regression analysis was performed. The analysis result was significant (p<0.001). Valid classification rate was 66% for this model. For this model, the scores of HDRS and SASS at visit 1 are significant risk factors for non-remission (p<0.001). As the value of HDRS increases, the risk of nonremission increases 1.095 fold (Odds ratio 95%, confidence interval: 1.045 1.147), whereas as the value of SASS decreases the risk of non-remission increases 1,076 fold (Odds ratio 95%, confidence interval: 1.042 1.114). For each patient, non-remission possibility can be predicted by p(non remission)=1/[(1+exp (-0,093 V1HDRS+0,075 V1SASS)] equivalent via this model. Conclusion: The findings of the present study suggest that severe level of depression, anxiety and social maladaptation at baseline are more likely to predict remission. (Archives of Neuropsychiatry 2013; 50: 122-129) Key words: Major depressive disorder, remission, antidepressant Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article. Giriş Depresyon tüm Dünya da yaklaşık olarak 121 milyon insanın etkilendiği sık görülen, yüksek süreğenleşme, depreşme ve yineleme oranları olan ve ciddi işlev kaybı ile sonuçlanan yıkıcı bir bozukluktur (1,2). Depresyonun psikofarmakolojik tedavisi için kullanıma sunulmuş olan antidepresan (AD) sayısının gün geçtikçe artmasına rağmen, Majör Depresif Bozukluk (MDB) hastalarının %50 si tedaviye cevap verirken, düzelme ise ancak bu hastaların üçte biri için mümkün olabilmektedir (3,4). MDB tedavisinde ana hedefin düzelme olduğu son yıllarda üzerinde sık durulan bir konudur (5). Düzelmenin sağlanamaması Yaz flma Adresi/Correspondence Address: Dr. Cengiz Akkaya, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye Gsm: +90 532 257 64 80 E-posta: cakkaya@uludag.edu.tr Geliş tarihi/received: 15.08.2011 Kabul tarihi/accepted: 12.01.2012 Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf ndan bas lm flt r. / Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 123 durumunda süreğenleşme, yineleme, sık tıbbi servis kullanımı, işlevselliğin geri döndürülememesi ve intihar riskinin arttığı vurgulanmaktadır (6). Hastanın düzelememesi, geç düzelmesi ve kısmen düzelmesi depresyon tedavisinde sık görülen sorunlardır (7). Bir hastanın verilen tedavi ile düzelip düzelmeyeceğine karar verebilmek ise ancak 2-3 aylık bir süre beklemeyi gerektirmektedir (8). Dolayısıyla AD tedavinin doğası gereği ortaya çıkan bu tür sorunlar; intihar riski olan, yoğun sıkıntısı ve işlev kaybı bulunan ya da sosyal desteği olmayan hastaların tedavisinde ciddi güçlükler yaratmaktadır. Bir hastanın AD tedavi ile düzelip düzelemeyeceği günlük klinik uygulamadaki önemli bir sorudur. Bu nedenle hastanın AD tedavisinin uygun şekilde düzenlenebilmesi ve uygun olmayan tedavi stratejileri nedeniyle oluşan zaman kaybının doğurduğu zararların önlenebilmesi için AD tedaviye cevabın öngörücülerinin neler olduğu üzerinde sık durulan konulardan birisi olmuştur (9). AD tedavi ile düzelmenin öngörülebilmesinin klinik olarak yararlılığı ve gerekliliği, hem hastalar hem de hekimler açısından tartışma götürmez bir gerçektir. Ancak toplumumuz depresyon hastaları için, düzelmenin öngörücülerinin neler olduğu, neredeyse üzerinde hiç durulmamış bir konudur. Depresyonda düzelmenin öngörücülerini araştıran çalışmalar genel olarak hastalığın ölçülen şiddetinin bu konuda belirleyici olduğunu göstermektedir. Bu amaçla depresyonun ve anksiyetenin şiddetini değerlendiren ölçekler sıklıkla kullanılmıştır (10,11). Bu doğrultuda bu çalışmanın hipotezi ağır ve şiddetli seyreden depresyon hastalarının daha az düzelme göstereceği üzerine kurulmuş ve bu bağlamda AD tedavi ile düzelmenin öngörücülerinin neler olduğunun araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem Örneklem Bu çalışmanın örneklemi, daha önce bire bir aynı yöntem ile yapılmış 4 çalışmaya ait veri havuzundan oluşturulmuştur. Bu dört çalışma sırasıyla; Reboksetin ve Venlafaksin i (12), Reboksetin ve Sertralin i (13), Venlafaksin ve Reboksetin+Sertralin birleşimini (14) ve son olarak ta Sertralin ve Reboksetin+Sertralin birleşimini (15) karşılaştırmıştır. Bu 4 çalışmaya 18-65 yaşlarında olan ve Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı 4.-Son gözden geçirilmiş Baskısı na (DSM-IV-TR) (16) göre yarı yapılandırılmış bir görüşme neticesinde MDB tanısı alan hastalar dahil edilmiştir. Çalışmaya Alma Ölçütleri Çalışmaya, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği 17 İtemlik (HAM-D) puanı en az 16 olan, çalışma için incelenmeye alınmadan önce araştırmacı tarafından yazılı bilgilendirilmiş oluru alınan hastalar alındı (17,18). Tarama viziti sonrası çalışmaya uygun bulunan hastalar, 1. vizitte tekrar değerlendirildiler. Bu değerlendirmede HAM-D puanı 16 ve üzerinde olanların, HAM-D puanı tarama vizitindeki değerinden %30 dan daha fazla bir oranda azalmamış olanların ve hala tüm seçim ölçütlerini karşılayanların çalışmaya devamı uygun bulundu. Çalışmadan Dışlama Ölçütleri Psikotik belirtileri olanlar, daha önce Reboksetin, Venlafaksin ya da Sertralin kullanımına yanıt vermemiş olanlar, farmakoterapiye dirençli depresyon hikayesi (uygun doz ve sürede 2 farklı antidepresan kullanmasına rağmen şu andaki depresif atağın devam etmesi durumu) olanlar, son altı ay içinde elektroşok sağaltımı almış olanlar, DSM-IV-TR ölçütlerine göre iki uçlu duygudurum bozukluğu, siklotimi, distimi, kişilik bozukluğu ve ikili depresyon tanılarından herhangi birisinin ölçütlerini karşılıyor olanlar, fiziksel muayene ve/veya laboratuar testlerinde çalışmaya alınmasını engelleyecek ciddiyette anormal bulgusu olanlar çalışma dışı bırakıldı. Ayrıca etkili bir doğum kontrolü uygulamayan doğurganlık çağında olan kadınlar, gebe ya da emziriyor olanlar ve özkıyım riski olanlar da çalışmaya alınmadı. İşlem Açık etiketli olarak yapılan bu 4 çalışmada hekim ve hastalar kullanılan ilaçlara kör değildi. Hastalar tedavi gruplarına 1:1 oranı ile rasgele dağıtıldılar. Çalışma süresince hastalar toplam 6 kez değerlendirildi; tarama viziti (-7. Gün), vizit 1 (0. Gün), vizit 2 (14. Gün), vizit 3 (28. Gün), vizit 4 (49. Gün) ve vizit 5 (70. Gün). Hastaların tümü, tarama vizitinde detaylı fizik muayene ve psikiyatrik değerlendirmeden geçirildi ve DSM-IV-TR ölçütlerine göre MDB tanısına uygunlukları saptanıp sosyodemografik ve klinik bilgileri kaydedildi. Tarama vizitinde tüm hastalara HAM-D ölçeği ve herhangi bir stres yaratan yaşam olayı yaşayıp yaşamadığını sorgulamak amacıyla bir anket uygulandı. Bu anket ile 5 yaşam alanında son 2 yıla ait yaşam olayları sorgulandı (Tablo 2). Bu incelemeden geçen hastalara bir haftalık ilaçsız bir dönemin ardından birinci, ikinci, üçüncü, dördüncü ve beşinci vizitlerde HAM-D, Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği (MADDÖ) (19, 20), Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği (HAM- A) (21, 22), Sosyal Uyum Kendini Değerlendirme Ölçeği (SUKDÖ) (23, 24) ve Klinik Global Değerlendirme Ölçeği-Hastalığın Şiddeti (CGI- HŞ) (25) uygulandı. Bu 4 çalışmanın her biri için etik kurul onayı alınmıştır. Ancak bu 4 çalışmanın veri havuzundan geriye dönük olarak yararlanabilmek için, bu çalışmaya özel olarak tekrar etik kurul onayı alınmıştır. Çalışmaya alınma ölçütlerini karşılayanlara birinci vizitte Sertralin 50 mg/gün tek dozda, Venlafaksin 75 mg/gün tek dozda ve Reboksetin 4 mg/gün bölünmüş iki dozda uygulandı. İki hafta boyunca sabit tutulan bu dozlar ikinci vizitte Sertralin için 50 mg/gün olarak devam ettirilirken, Venlafaksin için 150 mg/gün tek doz ve Reboksetin için 8 mg/gün bölünmüş iki doz olarak arttırıldı ve çalışma sonuna kadar toplam 8 hafta boyunca ilaç dozlarında değişiklik yapılmadı. İlaç kullanımları toplam 10 hafta sürdürüldü ve bu 4 çalışma tarama vizitinden sonraki 11. haftanın sonunda bitirildi. Her bir çalışmada ölçek ve formlar tek bir araştırmacı tarafından doldurulmuştur. Bu 4 çalışmada ölçekleri dolduran 4 araştırmacı arasında mutlak bir uyum (araştırmacılar arası güvenilirlik) bulunmaktadır (p=0,8833, kappa=0,766081). Antidepresan sağaltımı sonucu düzelme HAM-D ölçek puanının 7 olması biçiminde tanımlandı. Bu makalede hangi AD nin kullanıldığından bağımsız olarak MDB de düzelmenin öngörücülerinin neler olduğunun tespiti amaçlandı. Bu amaçla yukarıda sözü edilen dört çalışmanın veri havuzuna ait 178 MDB hastası çalışmanın son viziti olan vizit 5 te düzelip düzelmediklerine göre 2 gruba ayrıldı. Böylelikle düzelen ve düzelmeyen hastalar sosyodemografik ve klinik özellikleri açısından birbirleriyle karşılaştırıldı. Bu çalışmanın veri havuzunu oluşturan dört çalışmaya
124 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 ait vizit 5 teki düzelme oranları sırasıyla; Reboksetin ve Venlafaksin için %22 vs %39, Reboksetin ve Sertralin için %70 vs %38,1, Venlafaksin ve Reboksetin+Sertralin birleşimini için %85 vs %75, Sertralin ve Reboksetin+Sertralin birleşimi için %57,1 vs %52,4 şeklinde sıralanmaktadır. MDB nin önemli belirtilerinden ikisi psikomotor retardasyon ve uykudur ancak bu belirtilerin düzelme üzerine etkisi neredeyse hiç araştırılmamıştır. Dolayısıyla bu iki belirtinin düzelmede öngörücü bir rol oynayıp oynamadıklarının araştırılabilmesi için Psikomotor retardasyon ve uyku puanları vizit 1 de uygulanan HAM-D ölçeğinden türetildi. Psikomotor retardasyon puanı, HAM-D 1, 7, 8 ve 14 maddelerinin ve uyku puanı ise HAM-D 4, 5 ve 6 maddelerinin toplamından oluşmaktadır (26). Birinci vizit HAM-D puanı 25 olanlar şiddetli depresyonu (27) olan, HAM-A puanı 22 olanlar yoğun anksiyetesi (28) olan ve Psikomotor retardasyon puanı 8 olanlar ise ağır psikomotor retardasyonu (29) olan MDB hastaları olarak kabul edildi. MDB nin erken başlangıç göstermesinin düzelme üzerine etkisinin araştırılabilmesi için 25 yaşında ilk depresif atağını yaşayan hastalar erken başlangıçlı olarak kabul edilmiştir. Erken başlangıç için literatürde açık bir yaş sınırı bulunmamaktadır. Ancak istatistiksel çalışmanın yapılabilmesi için erken başlangıçlı gruba yeterli sayının sağlanabilmesi amacıyla 25 yaş sınır olarak alınmıştır (30). Ayrıca düzelmenin klinik öngörücülerinin araştırılması için yapılan istatistik çalışmaları sonucunda, tedavinin başındaki ölçek değerlerinin düzelememe üzerinde risk faktörü olup olmadığını belirleyen bir lojistik regresyon modeli oluşturulmaya çalışılacaktır. Verilerin istatistiksel analizi İstatistiksel değerlendirmeler için SPSS 13 paket programı kullanılmıştır. Hastaların sosyodemografik, hastalık ve klinik özelliklerini içeren değişkenlerden sürekli değişken niteliğinde olanlar için tanımlayıcı istatistikler hesaplanmış, değişkenlik ölçüsü ise ortalama±standart sapma şeklinde verilmiştir. Kolmogorov- Smirnov testiyle ilgilenilen sürekli değişkenlerin normal dağılım varsayımlarına uygun olmadığı belirlenmiştir. Bu doğrultuda düzelen ve düzelmeyen hastaların karşılaştırmalarında nonparametrik bir test olan Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik nitelikte olan değişkenler için ise gruplar arası bir farklılık olup olmadığına Pearson ki-kare ve McNemar testlerinin uygulanmasıyla karar verilmiştir. Hastaların son vizitte düzelememesi üzerinde tedavi başında ölçülen HAM-D ve SUKDÖ değişkenlerinin bir risk faktörü olup olmadıklarını incelemek amacıyla lojistik regresyon analizi yapılmıştır. Test istatistikleri sonucunda elde edilen p<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular Bu çalışmada değerlendirilen toplam 178 MDB hastasına ait, beşinci vizitteki düzelme oranı %56,2 olarak bulunmuştur. Beşinci vizitte düzelmiş olanların %20 si üçüncü vizitte, %58 i ise dördüncü vizitte zaten düzelmişti ancak bu oran vizit 5 te düzelmemiş olanlar için vizit 3 ve 4 te yalnızca %1,3 tür (p<0,001). Beşinci vizitte düzelen ve düzelmeyen hastalar Tablo 1 de verilen sosyodemografik ve hastalık özellikleri açısından birbirleriyle Tablo 1. Düzelen ve düzelmeyen hastaların sosyodemografik ve hastalık özelliklerinin karşılaştırılması Düzelme yok (n=78) Düzelme var (n=100) Toplam (n=178) p Hastanın yaşı 41,4±11,3 40,2±10,7 40,8±10,9 0,443 Atak sayısı 2,1±1,4 1,7±1,3 1,9±1,4 0,112 İlk atak kaç yıl önce yaşanmış? 4,2±5,3 4±6,2 4,1±5,8 0,155 Erken başlangıç Var %39 %61 %23 Yok %45 %55 %77 0,481 CİNSİYET Kadın %83,3 %79 %80,9 Erkek %16,7 %21 %19,1 0,466 EĞİTİM Okuryazar %6,4 - %2,8 İlköğretim %37,2 %34 %35,4 Lise %25,6 %32 %29,2 0,063 Yüksek okul %30,8 %34 %32,6 Soy geçmişinde depresyon hikâyesi? Yok %82,1 %73 %77 Var %17,9 %27 %23 0,155 Sigara kullanımı var mı? Yok %67,9 %77 %73 Var %32,1 %23 %27 0,177 Depresyonun cinsi MDBTAOŞ %34,6 %44 %39,9 MDBTAŞ %15,4 %16 %15,7 0,371 MDBTOŞ %33,3 %31 %32 MDBTŞ %16,7 %9 %12,4 Atağın cinsi Kronik %12,8 %9 %10,7 Melankolik %71,8 %81 %77 0,348 Atipik %15,4 %10 %12,4 MDBTAOŞ: Majör depresif bozukluk, tek atak orta şiddette; MDBTAŞ: Majör depresif bozukluk, tek atak şiddetli; MDBTOŞ: Majör depresif bozukluk, tekrarlayıcı orta şiddette; MDBTŞ: Majör depresif bozukluk, tekrarlayıcı şiddetli
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 125 karşılaştırılmıştır. Bu tablo da verilen parametreler açısından 2 grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilememiştir. Stres yaratan yaşam olaylarının düzelmenin bir öngörücüsü olup olmadığını araştırmak üzere kullanılan anketten elde edilen verinin karşılaştırılması Tablo 2 de verilmektedir. Stresör etmenlerden yalnızca ikisi için, sağlık sorunları ve ailevi ve ev içi sorunlar, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilebilmiştir. Beşinci vizitte düzelen hastaların düzelmeyenlere göre birinci vizitte daha düşük HAM-D, Psikomotor retardasyon puanı, MADDÖ, HAM-A, HAM-A Psişik alt ölçeği, HAM-A somatik alt ölçeği ve CGI- HS değerleri ile daha yüksek SUKDÖ değeri gösterdikleri tespit edilmiştir. Uyku puanında görülen fark ise istatistiksel olarak anlamlı bir düzeye ulaşmamıştır. Başlangıçta şiddetli depresyonu olanların (n=31) ancak %25,8 i beşinci vizitte düzelirken, şiddetli depresyonu olmayanların (n=147) %62,6 si düzelmektedir. Diğer bir deyişle düzelen hastaların ancak %8 inde başlangıçta şiddetli depresyon bulunmaktadır (p<0,001) (Şekil 1a). Başlangıçta ağır psikomotor retardasyonu olanların Düzelme oranı 70 60 50 40 30 20 10 0 Başlangıçta şiddetli depresyon bulunmasının düzelme üzerine etkisi p<0,001 Şiddetli depresyon yok Şiddetli depresyon var Şekil 1 a. Tablo 2. Stres yaratan yaşam olaylarının düzelme üzerine etkisi Düzelme Düzelme p STRESÖR ETMEN yok var (n=78) (n=100) Son 2 yıl içinde sağlık Hayır %29,5 %57 sorunu olmuş mu? Evet %70,5 %43 Son 2 yıl içinde mesleki Hayır %70,5 %65 bir sorunu olmuş mu? Evet %29,5 %35 Son 2 yıl içinde ailevi Hayır %14,1 %28 ve ev içi sorunu olmuş mu? Evet %85,9 %72 Son 2 yıl içinde sosyal Hayır %65,4 %63 yaşamında sorunu olmuş mu? Evet %34,6 %37 Son 2 yıl içinde Hayır %64,1 %64 ekonomik sorunu olmuş mu? Evet %35,9 %36 <0,001 0,436 0,026 0,742 0,989 Düzelme oranı 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Başlangıçta ağır psikomotor retardasyon bulunmasının düzelme üzerine etkisi p=0,008 Ağır psikomotor retardasyon yok Ağır psikomotor retardasyon var Tablo 3. Düzelen ve düzelmeyen hastaların başlangıç (vizit 1) ölçek değerlerinin karşılaştırılması ÖLÇEK Düzelme Düzelme Toplam p yok var (n=178) (n=78) (n=100) HAM-D 22,2±3,8 19,6±3 20,8±3,6 <0,001 Psikomotor retardasyon puanı 8,5±1,5 7,9±1,6 8,2±1,6 0,005 Uyku puanı 2,7±1,3 2,3±1,2 2,4±1,3 0,069 MADDÖ 29,4±5,7 25,4±4,5 27,1±5,4 <0,001 HAM-A Psişik alt ölçeği 10,5±2,2 9,6±1,8 10±2 0,01 HAM-A Somatik alt ölçeği 12,8±4,7 10,4±3,5 11,5±4,2 <0,001 HAM-A 23,2±6,3 20±4,7 21,4±5,7 <0,001 CGI-HŞ 4,9±0,7 4,6±0,6 4,7±0,7 0,043 SUKDÖ 26,4±8,8 30±6,8 28,4±7,9 0,001 HAM-D: Hamilton Depresyon ölçeği; MADDÖ: Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeği; HAM-A: Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği SUKDÖ: Sosyal Uyum Kendini Değerlendirme Ölçeği; CGI-HŞ: Klinik Global Değerlendirme Ölçeği-Hastalığın Şiddeti Düzelme oranı 70 60 50 40 30 20 10 0 Başlangıçta yoğun anksiyete bulunmasının düzelme üzerine etkisi p=0,003 Yoğun anksiyete yok Yoğun anksiyete var Şekil 1 b. Şekil 1 c. Şekil 1. Başlangıçta (Vizit 1 de) MDB nin klinik durumunun düzelme (Vizit 5 te) oranları üzerine etkisi
126 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 (n=113) ancak %48,7 si düzelirken, ağır psikomotor retardasyonu olmayanların (n=65) %69,2 si düzelmektedir (p=0,008) (Şekil 1b). Başlangıçta yoğun anksiyetesi olanların (n=80) %43,8 i vizit 5 te düzelirken, yoğun anksiyetesi olmayanların (n=98) %66,3 ü düzelmektedir (p=0,003) (Şekil 1c). Tedavinin başındaki ölçek değerlerinin (HAM-D ve SUKDÖ) düzelememe üzerinde bir risk faktörü olup olmadıklarını belirlemek amacıyla oluşturulan lojistik regresyon modeli anlamlı bulunmuştur (χ2=22,692 p<0,001). Bu model için düzelememe değişkeninin doğru sınıflandırma oranı %66 dır. Modelde 1. vizit HAM-D ve SUKDÖ ölçek değerleri, istatistiksel olarak anlamlı risk faktörleridir (p<0,001). HAM-D değişken değeri artıkça düzelememe riski 1,095 (Odds oranı için %95 güven aralığı: 1,045 1,147) kat artarken, SUKDÖ değişken değerinin düşük olması ise riski 1,076 (Odds oranı için %95 güven aralığı: 1,042 1,114) kat artırır. Bu model aracılığıyla her bir birey için düzelememe olasılığı p(düzelememe)=1/[(1+exp(- 0,093 V1HAM-D+0,075 V1SUKDÖ)] eşitliği kullanılarak tahmin edilebilir. Örneğin bir MDB hastasının tedavi öncesi HAM-D değeri 20 ve SUKDÖ değeri 7 ise p=1/(1+0,2720)=0,786, bu hastanın düzelememe olasılığı 0,79 dur. HAM-D değeri 26 ve SUKDÖ değeri 10 olan diğer bir hasta için ise p=1/(1+0,1967)=0,836, düzelememe olasılığı 0,84 dür. Tartışma MDB de düzelmenin öngörücülerinin araştırılması amacıyla yapılmış bu çalışmada, sosyodemografik ve hastalık özelliklerinin AD tedavi ile düzelmeyi öngörmekte yetersiz kaldığı ve temel olarak düzelmeyi başlangıçta kaydedilen depresyonun, anksiyetenin ve sosyal uyum bozukluğunun şiddet düzeyinin öngörebildiği saptanmıştır. İmipraminin 1956 yılındaki keşfinden beri MBD hastaları AD ler ile tedavi edilmektedir. Ancak AD lerin keşfiyle depresyonun ilaçlarla tedavi edilebilineceği ile ilgili olumlu hava zamanla düzelme oranlarındaki düşüklüğün birçok çalışma ile gösterilmiş olması ile yerini karamsarlığa ve farklı arayışlara bırakmıştır. Bu nedenle hastaların zaman kaybetmeden etkin bir şekilde tedavi edilebilmeleri için, AD tedaviye cevabı öngörecek sosyodemografik ve klinik özelliklerin araştırıldığı birçok çalışma yapılmıştır (31). Yaşın AD tedaviye cevap üzerine olan etkisi bu amaçla yapılmış çalışmalarda fazlasıyla araştırılmış bir konudur. Daha genç olan hastaların, AD tedaviye daha olumlu yanıt verdiğini ifade eden çalışmalar bulunmaktadır (32,33,34,35). Ancak buna karşın Joyce ve ark. hasta yaşının küçük olmasının AD tedaviye cevabı azalttığını bildirmiştir (36). Buna ek olarak depresyonun erken yaşlarda başlamış olması AD tedaviye kötü cevap ile (37) geç yaşlarda başlamış olması ise AD tedaviye iyi cevap ile ilişkilendirilmiştir (38). Cinsiyetin AD tedaviye cevap ile ilişkisi de sık araştırılmış olan konulardandır. Kadın cinsiyetin AD tedaviye cevap için öngörücülüğünü araştıran ve birbirine karşıt görüşler bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Bu bağlamda kadın cinsiyetinin negatif (36) ve tam tersine pozitif (39,40) bir öngörücü olduğunu iddia eden çalışmalar yayınlanmıştır. Hastalık süresi ve bununla ilişkili tüm parametrelerin, AD tedaviye cevabı öngörüp göremeyeceği araştırıcıların dikkatini çeken konulardan bir diğeri olmuştur. Kısa hastalık süresinin AD tedavi ile düzelme ihtimalini arttırdığı (41,42,43) uzun hastalık süresinin ise azalttığı (33,37,44) vurgulanmaktadır. Aynı zamanda hastalık süresiyle dolaylı olarak bağlantılı olan daha önce geçirilmiş atak sayısının fazla olmasının, hastanın AD tedaviye cevap verme ihtimalini düşürdüğü iddia edilmektedir (35,45,46). Yani akut, dolayısıyla hastalık süresi kısa olan ve tekrarlayıcı olmayan depresyonun AD tedaviye daha iyi cevap verdiği belirtilmektedir (34,36,43,47). MDB alt tiplerinin AD ye verilen cevap üzerinde bir etkisi olup olmadığı araştırılmaya değer görülmüş konulardandır. Hangi alt tiplerin, AD cevabı öngördüğü ile ilgili birbirine zıt görüşler dikkati çekmektedir. Melankolik (43,46) ve atipik (48,49) özellikleri bulunan hastaların, AD tedaviden daha fazla fayda gördüğüne dair verilere rağmen atipik depresif özelliklerin tedavi sonucunu kötüleştirdiğini ifade eden çalışmalarda bulunmaktadır (10,36,50). Soy geçmişinde depresyon hikayesi bulunmasının bir kişiyi depresyon geçirmeye daha meyilli hale getirdiği ifade edilmektedir. Ayrıca bu kişilerde, ailesinde depresyon hikayesi bulunmayanlara kıyasla depresyonun daha erken yaşlarda başladığı, daha şiddetli seyrettiği, uzun sürdüğü ve AD tedavi ile tam iyileşmenin daha seyrek gerçekleştiği bildirilmektedir (42,51,52,53). Ancak bununla birlikte soy geçmişinde depresyon hikayesi bulunanların tedaviye daha iyi cevap vereceğini bildiren çalışmalarda bulunmaktadır (54). Düzelme ile ilişkilendirilen diğer parametreler arasında yüksek eğitim ve gelir düzeyi de (40,43,47) sıralanmaktadır. Yaş, hastalık süresi, atak sayısı, başlangıç yaşı, ailede psikiyatrik hastalık hikayesi (özellikle depresyon), cinsiyet, medeni durum ve eğitim gibi sosyodemografik değişkenlerin AD tedaviye cevabı öngöremediklerini bildiren birçok çalışmada bulunmaktadır (11,31,35,51,55,56,57). Depresyonda AD tedaviye cevabı öngörebilmek için, hastaların sosyodemografik ve hastalık özelliklerini araştıran ve birbirleriyle çelişen çalışmalar arasında ortaya çıkan tutarsızlık, bu çalışmalarda kullanılan farklı çalışma desenlerine ve buna bağlı oluşan hasta gruplarına, denek sayısına, tercih edilen ilaç tedavilerine, takip süresine ve ölçüm araçlarına bağlı olabilir. Ancak buna rağmen depresyon hastalarının sosyodemografik ve hastalık özelliklerinin, AD tedavi ile iyileşmeyi açık olarak öngörmekte yetersiz kaldığı ve klinik olarak yararlı öngörücüler olmadıkları sonucuna varılmıştır (55,58,59). Dolayısıyla tüm çalışmalara ve sonucunda biriken büyük çaptaki veriye karşın, günlük klinik pratikte hastanın kolaylıkla elde edilebilen sosyodemografik ve hastalık bilgileri, MDB nin AD tedaviye cevabını öngörebilmek amacıyla kullanılamamaktadır. Bu çalışmada Tablo 1 deki parametreler açısından beşinci vizitte düzelen ve düzelmeyen hastalar sosyodemografik ve hastalık özellikleri açısından birbirlerinden ayrılmamaktadır. Yani çalışmamızdan elde edilen bu verinin literatürle benzerlik gösterdiği söylenebilir. Olumsuz yaşam olaylarının MDB de AD ye cevap üzerine etkisi de tartışma alanlarından birisidir. Olumsuz yaşam olaylarının AD ye cevap açısından negatif bir öngörücü olduğunu iddia eden çalışmalar (33) bulunduğu gibi yaşam olayı ile AD tedaviye cevap arasında ilişki bulamayan çalışmalarda bulunmaktadır (34). Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, son 2 yıl içersinde yaşanan bir sağlık veya ailevi/ev içi sorunun, AD tedavinin düzelme ile sonuçlanıp sonuçlanmayacağı hakkında belirleyici olabileceğini göstermektedir. Literatür verisi çalışmamızda ulaşılan sonuç ile doğru orantılıdır. Kuvvetli sosyal desteği bulunan ve sosyoekonomik
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 127 durumu iyi olan depresyon hastalarının AD tedaviden daha fazla yararlandıkları ifade edilmektedir ayrıca kuvvetli sosyal desteğin olumsuz yaşam olaylarının depresojenik etkisini tamponize ettiği de belirtilmektedir (34,42,57,60). Antidepresan tedavinin ilk 1-2 haftasında görülen iyileşme, plasebo tip tedavi cevabı olarak adlandırılmaktadır. Ancak gerçek tedavi cevabı olarak adlandırılan iyileşmenin (gecikmiş-başlangıç hipotezi), daha geç ortaya çıkarak (4-6 hafta) süreklilik gösterdiği ifade edilmektedir (61,62). Ancak son dönemde yayınlanan bazı çalışmalara ait veriler bu hipotez ile ters düşmektedir. Antidepresan tedavinin ilk 2 haftasında HAM-D ölçeğindeki %20 lik bir azalmanın cevabı (63,64,65) ve 4. haftadaki %20 lik bir azalmanın ise düzelmeyi (66) öngörebileceği ifade edilmiştir. Bu bağlamda çalışmamızda 5. vizit itibariyle düzelen hastaların, 4. haftadan itibaren düzelmeyenlerden ayrılmasını, düzelme ile ilgili ilk ipuçlarının AD tedavinin ancak 4. haftası itibariyle alınabilineceği şeklinde yorumlayabiliriz. AD tedaviye başlamadan önce ölçülen hastalığın şiddeti ile ilgili dolaylı ve dolaysız parametrelerin öngörücülüğü üzerine yapılan çalışmalar, sosyodemografik ve hastalık özellikleri üzerine yapılanlara kıyasla, daha tutarlı sonuçlar göstermektedir. Depresyonun şiddetli olmasının (10,43,57,58,67,68) ve anksiyete belirtilerinin yoğun olarak bulunmasının (10,33,45,69) depresyon hastasının AD tedavi ile düzelme ihtimalini düşürdüğü belirtilmektedir. MDB hastasında psikomotor retardasyonun (11) ve yüksek düzeyde psişik ve somatik anksiyetenin (48,70) bulunmasının da AD ye cevapsızlığı öngördüğü iddia edilmektedir. Ancak depresyonun şiddeti ile AD tedaviye cevap arasında ilişki kuran, birbiriyle tutarlı birçok çalışmaya rağmen, bu tür bir ilişkiyi kuramayan birkaç çalışmada bulunmaktadır (11,43,59). Bu çalışmada Tablo 3 te verilen ve hastalığın belirli alanlarına ait şiddetini ölçen farklı ölçekler açısından da durum literatür ile uyumlu çıkmıştır. Başlangıçta hastalığın şiddetli olmasının düzelme ihtimalini düşürdüğünü görmekteyiz. Ayrıca şekil 1 de görüldüğü üzere şiddetli depresyon, ağır psikomotor retardasyon ve yoğun anksiyete hipotezimizle uyumlu bir şekilde AD ye cevabı azaltmaktadır. Ancak bu duruma tek istisna uyku puanı olmuştur. Uyku puanı açısından düzelen ve düzelmeyen hastalar birbirlerinden ayrılmamıştır. AD ye cevabın öngörülmesinde hastalığın şiddetinin gösterdiği nispi tutarlılık bize şiddeti ölçen ölçekler aracığıyla düzelmeyi öngörecek bir model geliştirme fikrini vermiştir. Bu amaçla yapılan çalışmada, HAM-D ve SUKDÖ nün daha belirleyici olduğu anlaşılmış ve 2 ölçeğin düzelememe üzerinde bir risk faktörü olup olmadığının belirlenebilmesi amacıyla lojistik regresyon analizi yapılmıştır. Ortaya çıkan model bir MDB hastasının, HAM-D ve SUKDÖ değerlerinin kullanılması ile düzelememe ihtimalini belli bir doğruluk oranı ile ortaya koymaktadır. Bu model aracılığıyla düzelme ihtimali daha düşük olarak hesaplanan hastalarda, dirençli depresyon tedavisine (71) ait alternatiflerin zaman kaybetmeden daha öncelikli olarak denenmesi düşünülebilir. Böylelikle hastalığın işlev kaybına bağlı yıkıcılığından ve intihar gibi ciddi komplikasyonlarından hastayı daha etkili bir şekilde koruyabiliriz. Bu çalışma, açık-etiketli olan ve plasebo kontrol grubu bulunmayan 4 çalışmaya ait verinin devşirildiği bir çalışma olması nedeniyle, açık etiketli olan ve plasebo kontrol grubu bulunmayan çalışmaların tüm kısıtlılıklarını göstermektedir. Açık-etiketli çalışmalarda araştırıcılar ve deneklerin verilen ilaca kör olmamaları ve sonuçların plasebo ile kontrol edilememesi sonuçların tarafsızlığını engelleyebilmektedir. Dolayısıyla bu çalışmadan elde edilen verilerin bu doğrultuda değerlendirilmesinin uygun olacağı kanaatindeyiz. Ancak klinik olarak uygulanabilir bir model önermesi sebebiylede, bu çalışmanın orijinal bir çalışma olarak değerli olduğu düşüncesindeyiz. Bir hastanın AD tedaviye cevap verip vermeyeceğin öngörülebilmesi MDB gibi oldukça kısıtlayıcı bir hastalığın pençesinde kıvranan bir bireyin tedavisinde son derece önemlidir. AD tedaviye yanıtı öngördüğü ifade edilen birçok sosyodemografik ve klinik parametreye rağmen ancak çok azının, birbirleriyle ters düşen ve doğrulanamayan sonuçlar nedeniyle, klinik kullanımı olabileceği anlaşılmaktadır. Hastalığın şiddeti, tüm değişenler arasında AD ye cevabın öngörücülüğüne, kesin olmamak kaydıyla en önemli aday olarak görülmektedir. Bu nedenle bu konuda daha sistemli ve ileri çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğu açıktır. Kaynaklar 1. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S, Wittchen HU, Kendler KS. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:8-19. 2. Karamustafalıoğlu O, Goksan Yavuz B. Major depresif bozukluk tedavisinde yetersiz yanıtın yönetimi ve yeni tedavi seçenekleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2011; 21:20-25. 3. Fava M, Davidson KG. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19:179-200. 4. Kupfer DJ. The pharmacological management of depression. Dialogues Clin Neurosci 2005; 7:191 205. 5. Karamustafalıoğlu O. Depresyon tedavisinde tedaviye yanıt, Remisyon nedir? Nasıl ölçülür? Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2010; 20:1-3. 6. McIntyre RS. When should you move beyond first-line therapy for depression? J Clin Psychiatry 2010; 71 (Suppl 1):16-20. 7. Mulder RT, Joyce PR, Frampton CM, Luty SE, Sullivan PF. Six months of treatment for depression: outcome and predictors of the course of illness. Am J Psychiatry 2006; 163:95-100. 8. Quitkin FM, Petkova E, McGrath PJ, Taylor B, Beasley C, Stewart J, Amsterdam J, Fava M, Rosenbaum J, Reimherr F, Fawcett J, Chen Y, Klein D. When should a trial of fluoxetine for major depression be declared failed? Am J Psychiatry 2003; 160:734 740. 9. Trivedi MH, Morris DW, Grannemann BD, Mahadi S. Symptom clusters as predictors of late response to antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 2005; 66:1064 1070. 10. Howland RH, Wilson MG, Kornstein SG, Clayton AH, Trivedi MH, Wohlreich MM, Fava M. Factors predicting reduced antidepressant response: experience with the SNRI duloxetine in patients with major depression. Ann Clin Psychiatry 2008; 20:209-218. 11. Burns RA, Lock T, Edwards DR, Katona CL, Harrison DA, Robertson MM, Nairac B, Abou-Saleh MT. Predictors of response to amine-specific antidepressants. J Affect Disord 1995; 35:97-106. 12. Akkaya C, Sivrioğlu Y, Sarandöl A, Kırlı S. Majör Depresif Bozukluk ta Venlafaksin XR ve Reboksetin in Etkililik ve Güvenilirliğinin Karşılaştırılması. Yeni Symposium 2003; 41:170 177. 13. Eker SS, Akkaya C, Akgöz S, Sarandöl A, Kirli S. Comparison of reboxetine and sertraline in terms of efficacy and safety in major depressive disorder. Turk Psikiyatri Derg 2005; 16:153 163. 14. Yazicioglu B, Akkaya C, Sarandol A, Akgoz S, Saygin Eker S, Kirli S. A comparison of the efficacy and tolerability of reboxetine and sertraline versus venlafaxine in major depressive disorder: a randomized, openlabeled clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30:1271-1276. 15. Alkan Köseoğlu A. Presinaptik serotonin gerialım blokajının presinaptik serotonin ve noradrenalin gerialım blokajı yapan kombinasyon tedavisine kıyasla antidepresan cevap kalitesine etkisi. Yayınlanmamış Uzmanlık Tezi, Uludağ üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri AD, Bursa: 2007.
128 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 16. APA. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision (DSM-IV-TR), 2000. 17. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23:56-62. 18. Akdemir A, Orsel SD, Dag I ve ark. Hamilton Depresyon Derecelendirme Olcegi (HDDÖ) nin gecerligi-guvenirligi ve klinikte kullanimi. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi 1996; 4:251-259. 19. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatr 1979; 134:382-389. 20. Torun F, Önder ME, Torun SD, Tural Ü, Şişmanlar SG. Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme ölçeği Türkçe formunun geçerlik ve güvenirliği. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji (3P) Dergisi 2002; 10:319-330. 21. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959; 32:50-55. 22. Yazici MK, Demir B, Tanriverdi N, KARAAĞAOĞLU E, YOLAÇ P. Hamilton Anksiyete Degerlendirme Olcegi, Degerlendiriciler Arasi Guvenirlik ve Gecerlik Calismasi. Turk Psikiyatri Derg 1998; 9:114-117. 23. Bosc M, Dubini A, Polin V. Development and validation of a social functioning scale, the Social Adaptation Self-evaluation Scale. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7 (Suppl 1):57-70. 24. Akkaya C, Sarandöl A, Esen Danaci A, Sivrioğlu EY, Kaya E, Kirli S. Reliability and validity of the Turkish version of the Social Adaptation Self-Evaluation Scale (SASS). Turk Psikiyatri Derg 2008;19:292-299. 25. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised US Dept Health, Education and Welfare publication (ADM), Rockville, Md. National Institude of Mental Health, 1976: 76-338. 26. Ferguson JM, Mendels J, Schwart GE. Effects of reboxetine on Hamilton Depression Rating Scale factors from randomized, placebo-controlled trials in major depression. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:45-51. 27. Dunner DL, Lipschitz A, Pitts CD, Davies JT. Efficacy and tolerability of controlled-release paroxetine in the treatment of severe depression: post hoc analysis of pooled data from a subset of subjects in four double-blind clinical trials. Clin Ther 2005; 27:1901-1911. 28. Akkaya C, Sivrioglu EY, Akgoz S, Eker SS, Kirli S. Comparison of efficacy and tolerability of reboxetine and venlafaxine XR in major depression and major depression with anxiety features: an open label study. Hum Psychopharmacol 2006; 21:337-345. 29. Akkaya C, Kirli S, Eker SS, Cangur S, Canbazoglu M, Sarandol A. Comparison of The Efficacy and Safety of Sertraline, Reboxetine, and Venlafaxine in Patients with Major Depressive Disorder: A Pooled Analysis of Four Randomized, Open-Label Trials. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2010; 20:274-287. 30. Richards D. Prevalence and clinical course of depression: a review. Clin Psychol Rev 2011; 31:1117-1125. 31. Bagby RM, Ryder AG, Cristi C. Psychosocial and clinical predictors of response to pharmacotherapy for depression. J Psychiatry Neurosci 2002; 27:250-257. 32. Corey-Lisle PK, Nash R, Stang P, Swindle R. Response, partial response, and nonresponse in primary care treatment of depression. Arch Intern Med 2004; 164:1197-1204. 33. Enns MW, Cox BJ. Psychosocial and clinical predictors of symptom persistence vs remission in major depressive disorder. Can J Psychiatry 2005; 50:769-777. 34. Ezquiaga E, García A, Bravo F, Pallarés T. Factors associated with outcome in major depression: a 6-month prospective study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998; 33:552-557. 35. Morishita S, Arita S. Possible predictors of response to fluvoxamine for depression. Hum Psychopharmacol 2003; 18:197-200. 36. Joyce PR, Mulder RT, Luty SE, Sullivan PF, McKenzie JM, Abbott RM, Stevens IF. Patterns and predictors of remission, response and recovery in major depression treated with fluoxetine or nortriptyline. Aust N Z J Psychiatry 2002; 36:384-391. 37. O'Leary D, Costello F, Gormley N, Webb M. Remission onset and relapse in depression. An 18-month prospective study of course for 100 first admission patients. J Affect Disord 2000; 57:159-171. 38. Parker G, Hadzi-Pavlovic D, Brodaty H, Boyce P, Mitchell P, Wilhelm K, Hickie I. Predicting the course of melancholic and nonmelancholic depression. A naturalistic comparison study. J Nerv Ment Dis 1992; 180:693-702. 39. Kornstein SG, Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Watkin JG, Stewart DE. Duloxetine efficacy for major depressive disorder in male vs. female patients: data from 7 randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006; 67:761-770. 40. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L, Norquist G, Howland RH, Lebowitz B, McGrath PJ, Shores-Wilson K, Biggs MM, Balasubramani GK, Fava M; STAR*D Study Team. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40. 41. Trivedi MH, Rush AJ, Crismon ML, Kashner TM, Toprac MG, Carmody TJ, Key T, Biggs MM, Shores-Wilson K, Witte B, Suppes T, Miller AL, Altshuler KZ, Shon SP. Clinical results for patients with major depressive disorder in the Texas Medication Algorithm Project. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:669-680. 42. Trivedi MH, Morris DW, Pan JY, Grannemann BD, John Rush A. What moderator characteristics are associated with better prognosis for depression? Neuropsychiatr Dis Treat 2005; 1:51-57. 43. Hirschfeld RM, Russell JM, Delgado PL, Fawcett J, Friedman RA, Harrison WM, Koran LM, Miller IW, Thase ME, Howland RH, Connolly MA, Miceli RJ. Predictors of response to acute treatment of chronic and double depression with sertraline or imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:669-675. 44. Mueller TI, Keller MB, Leon AC, Solomon DA, Shea MT, Coryell W, Endicott J. Recovery after 5 years of unremitting major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:794-799. 45. Roose SP, Glassman AH, Walsh BT, Woodring S. Tricyclic nonresponders: phenomenology and treatment. Am J Psychiatry 1986; 143:345-348. 46. Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK, Cole JO, Itil TM, LaPierre YD, Masco HL, Mendels J. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl B):18 27. 47. Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK, Cole JO, Itil TM, LaPierre YD, Masco HL, Mendels J. Efficacy, predictors of therapy response, and safety of sertraline in routine clinical practice: prospective, open-label, noninterventional postmarketing surveillance study in 1878 patients. J Affect Disord 2005; 87:271-279. 48. Fava M, Uebelacker LA, Alpert JE, Nierenberg AA, Pava JA, Rosenbaum JF. Major depressive subtypes and treatment response. Biol Psychiatry 1997; 42:568-576. 49. Liebowitz MR, Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, Harrison WM, Markowitz JS, Rabkin JG, Tricamo E, Goetz DM, Klein DF. Antidepressant specificity in atypical depression. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:129-137. 50. Henkel V, Mergl R, Allgaier AK, Hautzinger M, Kohnen R, Coyne JC, Möller HJ, Hegerl U. Treatment of atypical depression: post-hoc analysis of a randomized controlled study testing the efficacy of sertraline and cognitive behavioural therapy in mildly depressed outpatients. Eur Psychiatry 2010; 25:491-498. 51. Husain MM, Rush AJ, Wisniewski SR, McClintock SM, Fava M, Nierenberg AA, Davis L, Balasubramani GK, Young E, Albala AA, Trivedi MH. Family history of depression and therapeutic outcome: findings from STAR*D. J Clin Psychiatry 2009; 70:185-195. 52. Akiskal HS. Factors associated with incomplete recovery in primary depressive illness. J Clin Psychiatry 1982; 43:266 271. 53. Coryell W, Akiskal H, Leon AC, Turvey C, Solomon D, Endicott J. Family history and symptom levels during treatment for bipolar I affective disorder. Biol Psychiatry 2000; 47:1034-1042. 54. Winokur G. All roads lead to depression: clinically homogeneous, etiologically heterogeneous. J Affect Disord 1997; 45:97-108. 55. Esposito K, Goodnick P. Predictors of response in depression. Psychiatr Clin North Am 2003; 26:353-365. 56. Hennings JM, Owashi T, Binder EB, Horstmann S, Menke A, Kloiber S, Dose T, Wollweber B, Spieler D, Messer T, Lutz R, Künzel H, Bierner T, Pollmächer T, Pfister H, Nickel T, Sonntag A, Uhr M, Ising M, Holsboer F, Lucae S. Clinical characteristics and treatment outcome in a representative sample of depressed inpatients - findings from the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project. J Psychiatr Res 2009; 43:215-229. 57. Cheng IC, Liao SC, Lee MB, Tseng MM. Predictors of treatment response and length of stay for inpatients with major depression. J Formos Med Assoc 2007; 106:903-910. 58. Croughan JL, Secunda SK, Katz MM, Robins E, Mendels J, Swann A, Harris-Larkin B. Sociodemographic and prior clinical course characteristics associated with treatment response in depressed patients. J Psychiatr Res 1988; 22:227-237. 59. Pande AC, Sayler ME. Severity of depression and response to fluoxetine. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8:243-245.
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50: 122-129 129 60. Vallejo J, Gasto C, Catalan R, Bulbena A, Menchon JM. Predictors of antidepressant treatment outcome in melancholia: psychosocial, clinical and biological indicators. J Affect Disord 1991; 21:151-162. 61. Rothschild R, Quitkin FM. Review of the use of pattern analysis to differentiate true drug and placebo responses. Psychother Psychosom 1992; 58:170-177. 62. Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, Ocepek-Welikson K, Taylor BP, Nunes E, Deliyannides D, Agosti V, Donovan SJ, Petkova E, Klein DF. Chronological milestones to guide drug change. When should clinicians switch antidepressants? Arch Gen Psychiatry 1996; 53:785 792. 63. Szegedi A, Müller MJ, Anghelescu I, Klawe C, Kohnen R, Benkert O. Early improvement under mirtazapine and paroxetine predicts later stable response and remission with high sensitivity in patients with major depression. J Clin Psychiatry 2003; 64:413-420. 64. Papakostas GI, Perlis RH, Scalia MJ, Petersen TJ, Fava M. A meta-analysis of early sustained response rates between antidepressants and placebo for the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:56-60. 65. Tadić A, Helmreich I, Mergl R, Hautzinger M, Kohnen R, Henkel V, Hegerl U. Early improvement is a predictor of treatment outcome in patients with mild major, minor or subsyndromal depression. J Affect Disord 2010; 120:86-93. 66. Henkel V, Seemüller F, Obermeier M, Adli M, Bauer M, Mundt C, Brieger P, Laux G, Bender W, Heuser I, Zeiler J, Gaebel W, Mayr A, Möller HJ, Riedel M. Does early improvement triggered by antidepressants predict response/remission? Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depression. J Affect Disord 2009; 115:439-449. 67. Tedlow J, Fava M, Uebelacker L, Nierenberg AA, Alpert JE, Rosenbaum J. Outcome definitions and predictors in depression. Psychother Psychosom 1998; 67:266-270. 68. Hoencamp E, Haffmans PM, Duivenvoorden H, Knegtering H, Dijken WA. Predictors of non- response in depressed outpatients treated with threephase sequential medication strategy. J Affect Disord 1994; 31:235-246. 69. Rush AJ, Batey SR, Donahue RM, Ascher JA, Carmody TJ, Metz A. Does pretreatment anxiety predict response to either bupropion SR or sertraline? J Affect Disord 2001; 64:81-87. 70. Papakostas GI, McGrath P, Stewart J, Charles D, Chen Y, Mischoulon D, Dording C, Fava M. Psychic and somatic anxiety symptoms as predictors of response to fluoxetine in major depressive disorder. Psychiatry Res 2008; 161:116-120. 71. Bird D, Haddad PM, Dursun SM. Tedaviye dirençli depresyonun tanımı ve tedavisinin gözden geçirilmesi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002; 12:92-101.