Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon Dr. Remzi KARAOĞUZ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET Kardiyak resenkronizasyon tedavisi (KRT), farmakolojik tedaviye dirençli kalp yetmezlikli hastalarda önemli bir tedavi seçeneğidir. Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda, optimal farmokolojik tedaviye rağmen NYHA fonksiyonel sınıfı 3 veya ambulatuvar 4 olan, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu bulunan ve sinüs ritminde QRS süresi 120 milisaniyeden fazla olan hastalarda KRT nin morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Bu kriterleri taşımayan ancak KRT den fayda görebilecek yeni populasyonları belirlemek amacıyla farklı hasta gruplarında da çalışmalar yapılmıştır. Bu derleme yazıda NYHA fonksiyonel sınıflamasına göre 3. evreden daha az semptomu olan ve dar QRS kompleksli kalp yetmezlikli hastalarda yapılan çalışmalar değerlendirildi. ANAHTAR KELİMELER Kardiyak resenkronizasyon tedavisi, kalp yetersizliği, QRS süresi The role of Resynchronization Therapy in Special Patient Groups Who Do Not Have the Classical İndication For This Therapy ABSTRACT Cardiac resynchronization therapy (CRT) is a rapidly evolving treatment option for patients with drug refractory heart failure. Large clinical trials have demonstrated the sustained benefit of CRT in New York Heart Association (NYHA) functional class III and ambulatory class IV heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction and a prolonged QRS duration.after the these findings, the issue of whether CRT might be extended to other patient populations has been raised. In the present study, the clinical trials of CRT targeting two groups of patients were reviewed; those with less symptomatic heart failure (NYHA functional class < III) and those with heart failure, mechanical dyssynchrony and a QRS < 120 in duration. KEYWORDS Cardiac resynchronization therapy, heart failure, QRS duration İLETİŞİM ADRESİ Dr. Remzi KARAOĞUZ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
8 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi En sık görülen kalp hastalıklarından biri olan kalp yetmezliği son 20-25 yıl içinde önemli bir toplumsal sağlık sorunu haline gelmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, beta bloke ediciler ve aldosteron antagonisti gibi ilaçların konvansiyonel tedavilere eklenmesi ile kalp yetmezliği olan hastalarda morbidite ve mortalitede azalmalar görülmesine rağmen New York Kalp Cemiyeti (NYHA) sınıflamasına göre evre III-IV fonksiyonel sınıfta olanlarda yıllık ölüm oranları %14-18 e ulaşmaktadır (1). Ölümler çok büyük oranda pompa yetmezliği veya ani aritmik ölüm şeklindedir. Ayrıca her yıl kalp yetmezlikli hastaların önemli bir kısmı semptomlardaki akut alevlenmelerin kontrol edilmesi amacıyla hastanede tedaviye ihtiyaç göstermektedir. Kalp yetmezliği bulunan hastaların %14 ile %47 sinde (yaklaşık %30 unda) QRS süresinde uzama (120 milisaniye ve daha fazla) görülmektedir (2). Bu uzama çoğunlukla sol dal bloğu şeklindedir. Sol dal bloğunun ortaya çıkması bazı fonksiyonel anormalliklere yol açar. Sol ventrikülün kontraksiyonu ve relaksasyonu sağ ventriküle göre normalde olduğundan daha fazla gecikir. Sol ventrikül sistolündeki gecikme sol ventrikül diyastolünü göreceli olarak kısaltır. Sağ ve sol ventrikül kontraksiyonu ve relaksasyonu arasındaki asenkroni, kalp siklusu sırasında ventrikül basınçları ve volümlerinde dinamik değişikliklere yol açar. Yukarıda söz edilen bu iki faktörün etkisi ile ortaya çıkan anormal septal hareket septumun sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna katkısının azalmasına neden olur (3). Mekanik dissenkronin ventrikül performansı üzerine olumsuz etkilerinin ortaya konması, pacing teknikleri ile elektriksel gecikmelerin düzeltilerek kontraktil dissenkroninin olumlu yönde değiştirilebileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır. Kardiyak resenkronizasyon (KR) terimi ilk olarak Cazeau ve ark. (4) tarafından kullanılmıştır. Araştırmacılar dilate kardiyomiyopati ve sol dal bloku olan kalp yetersizlikli bir hastada kalbin 4 boşluğundan pacing yaparak hastanın klinik bulgularında önemli düzelme sağlamışlar ve bu orijinal pacing yönlerinin interventriküler gecikmesi olan hastalarda ventriküler aktivasyon paternini düzeltebileceğini belirtmişlerdir (4). Daha sonraki yıllarda kardiyak resenkronizasyon tedavisinin (KRT) klinik etkileri randomize ve randomize olmayan çeşitli çalışmalarda değerlendirilmiştir (5-10). Bu çalışmaların sonuçları değerlendirildiğinde KRT nin hastaların NYHA fonksiyonel sınıfını düzelttiği, 6 dakika yürüme mesafesini, yaşam kalitesini, maksimal oksijen tüketimini arttırdığı, kalp yetmezliğinin dekompanzasyonuna bağlı hastane yatışlarını ve mortaliteyi azalttığı görülmüştür. Bu olumlu sonuçlar kılavuzlara da yansımış ve yayınlanan kılavuzlarda kardiyak resenkronizasyon tedavisi esas olarak randomize çalışmalara alınan hastalarda aranan kriterleri taşıyanlara önerilmiştir. American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) ve Heart Rhythm Society (HRS) tarafından yayınlanan kılavuzda sınıf 1 endikasyonla kardiyak resenkronizasyon tedavisinin önerildiği hastalarda aranan kriterler; optimal farmakolojik tedaviye rağmen NYHA fonksiyonel sınıfı 3 veya ambulatuar 4 olan konjestif kalp yetmezliği bulunması, sol ventrikül EF nunun %35 den az, sinüs ritminde QRS süresinin 120 saniye veya daha fazla olmasıdır (11). Bu kriterleri taşımayan ancak KRT den fayda görebilecek yeni populasyonları belirlemek amacıyla farklı hasta gruplarında da çalışmalar yapılmıştır. Bu makalede NYHA fonksiyonel sınıflamasına göre evre I ve II derece semptomu olan kalp yetmezlikli hastalar ve dar QRS kompleksli kalp yetmezlikli hastalar da yapılan çalışmalar değerlendirildi.
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon 9 The Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) II çalışmasına alınan hastaların % 33 ünü NYHA fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalar oluşturuyordu. Hastaların hepsinde intraventriküler iletim gecikmesi vardı ve %43 ünde QRS süresi 150 milisaniyenin üzerindeydi. Bu çalışmanın sonucunda KRT nin kalp yetmezlikli hastalarda egzersiz kapasitesini, yaşam kalitesini ve fonksiyonel durumlarını düzelttiği, QRS süresi 150 milisaniye olan grupta bunun anlamlı derecede belirgin olduğu saptanmış, fonksiyonel sınıflara göre değerlendirme yapılmamıştır (12). The Cardiac Resynchronization Therapy for the Treatment Heart Failure in Patients with Intraventricular Conduction Delay and malignant Ventricular Tachyarrhythmias (Contak CD) çalışmasında KRT grubundaki hastaların %32 sinin, kontrol grubundaki hastaların %33 ünü NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalar oluşturmaktaydı (13). Bu çalışmada tüm nedenlere bağlı mortalite, kalp yetmezliğinin şiddetlenmesine bağlı hastane yatışı ve cihaz tedavisi gerektiren VT ataklarının birlikte değerlendirildiği ve kalp yetmezliğinde ilerleme olarak adlandırılan birleşik bir sonuç birincil son nokta olarak kabul edilmiştir. Birincil son nokta açısından KRT grubundaki %15 azalma istatistiksel olarak anlamlı bir seviyeye ulaşmamıştır. İkincil son noktalar açısından değerlendirildiğinde KTR grubunda maksimal oksijen tüketiminde ve 6 dakika yürüme mesafesinde anlamlı düzelme görülürken, NYHA sınıfında ve yaşam kalitesindeki düzelmeler anlamlı bir seviyeye ulaşmamıştır. Ekokardiyografik ölçümlerin değerlendirmesinde de KRT grubunda sistol sonu, diayastol sonu çapındaki ve ejeksiyon fraksiyonundaki düzelmelerin istatistiksel açıdan anlamlı olduğu görülmüştür. Altgrupların analizinde de, randomizasyon sırasında NYHA sınıfı 3-4 olan hastalarda KRT nin ikincil son noktalara ait parametrelerde anlamlı düzelmeler yaptığı saptanırken, NYHA sınıfı düşük olan grupta sadece ekokardiyografik parametrelerde anlamlı değişiklik görülmüştür. Bu çalışma, implantasyon sonrası randomizasyondan önce yapılan medikal tedavinin hastaların NYHA sınıfını önemli derecede değiştirmesi ve çalışma sürerken KRT tedavisi dizaynının değiştirilmesi nedeniyle bazı eleştiriler almıştır. The Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation II (MIRACLE ICD II) çalışması NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavsinin etkinliği ve güvenirliliğini araştıran randomize bir çalışmadır (14). Çalışmaya sol ventrikül EF si %35 ve daha düşük, sol ventrikül diyastol sonu çapı 55mm veya daha fazla, QRS süresi 130 milisaniye veya daha uzun ve sınıf 1 IKD endikasyonu bulunan fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalar alınmıştır. Tüm hastalar kalp yetmezliği açısından optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Cihaz implantasyonundan önceki 7 gün içinde, NYHA sınıfı, 6 dakika yürüme mesafesi, yaşam kalite skoru yönünden değerlendirilmiş. Ekokardiyografi ile sol ventrikül EF nu, diyastol sonu çapı, sistol ve diyastol sonu volümleri ve mitral yetmezliği derecesi değerlendirilmiş, 12 derivasyonlu EKG de QRS intervali ve plazma nörohormon düzeyleri ölçülmüştür. Bazal değerlendirmenin ardından KRT/İKD özelliği olan cihaz implantasyonu yapılmıştır. Randomizasyondan öncede treadmill kardiyopulmoner egzersiz test ile egzersiz kapasitesi değerlendirilmiştir. Takiben hastalar çift kör olarak KRT+İKD ve İKD (kontrol) gruplarına randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil son noktası, maksimal oksijen tüketiminde 6. ayda bazal
10 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi değere göre oluşan değişiklik, ikincil son noktalar ise egzersize karşı solunum cevabı (ventilatory response), NYHA sınıfı, yaşam kalitesi skoru, sol ventrikül EF si, sol ventrikül volümleri ve 6 dakika yürüme testindeki değişikliklerin ve genel klinik yanıtın değerlendirilmesiydi. Çalışmaya alınan 210 hastanın 186 sında implantasyon işlemi başarılı olmuş ve 101 i kontrol, 85 i ise KRT grubuna randomize edilmiştir. Bazal özellikleri açısından iki grup arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubundan 98, KRT grubundan 82 hasta 6 aylık takip dönemini tamamlamıştır. Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde 6. ayda kontrol grubu ile KRT grubu arasında çalışmanın birincil son noktası olan maksimal oksijen tüketimi açısından anlamlı fark saptanmamıştır. İkincil son noktalardan, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu volümleri, sol ventrikül EF da ve genel klinik cevapda anlamlı düzelmeler görülmüştür. 6 dakika yürüme mesafesi ve yaşam kalitesi skorunda ise anlamlı farklılıklar elde edilememiştir. Bu çalışmadaki sonuçlar, geniş QRS kompleksi ve İKD endikasyonu bulunan, optimal farmakolojik tedavi altında fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT nin egzersiz kapasitesini değiştirmese de ventriküler yeniden şekillenme indekslerinde oluşturduğu düzelmelerin prognoz üzerine olumlu etki yapabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Randomize ve çift kör bir çalışma olan The Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction (RE- VERSE) araştırmasında NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıfı 2 olan kalp yetmezlikli hastalarda ve asemptomatik sol ventrikül fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (NYHA sınıf 1) KRT nin etkisi araştırılmıştır (15). Çalışmaya alınan hastalarda fonksiyonel sınıfın 1 ve 2 olmasının yanı sıra sinüs ritminde olma, QRS süresinin 120 milisaniye veya daha uzun, sol ventrikül EF nun %40 veya daha düşük ve ekokardiyografik olarak yapılan ölçümde sol ventrikül diyastol sonu çapının 55mm veya daha fazla olması gibi kriterler aranmıştır. Tüm hastalar kalp yetmezliği için optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Bazal değerlendirmeden sonra İKD fonksiyonu ile birlikte veya yalnız KRT sistemi implantasyonu yapılmış ve hastalar 2:1 oranında randomize edilmiştir. Kontrol grubunda KRT açılmamış (CRT OFF), diğer grupta KRT aktif duruma getirilmiş (CRT-ON) ve hastalar 12 ay süre ile izlenmişlerdir. Çalışmanın birincil son noktası çeşitli bulguların birlikte değerlendirilerek klinik kalp yetmezliği statusundaki değişikliğin belirlenmesiydi. Bu son noktaya göre randomizasyondan 12 ay sonra hastalar, daha iyi ve daha kötü duruma gelme veya durumunda değişiklik olmamasına göre 3 grupta değerlendirilmiştir. Kalp yetmezliğinin kötüleme kriteri olarak; ölüm, 12 aylık izlemin herhangi bir döneminde kalp yetmezliğinin kötüleşmesine bağlı hastane yatışı olması, yine 12 aylık izlem döneminin herhangi bir safhasında kalp yetmezliğinin ilerlemesine bağlı olarak tedavi grubunun değişmesi veya çift-kör tedavinin kalıcı olarak kesilmesi, 12 ayın bitimindeki değerlendirmede NYHA fonksiyonel sınıfında kötüleşme veya 12. aydaki değerlendirmede kalp yetmeliği semptomlarında KRT öncesine göre orta derecede veya belirgin artış gibi bulgular kabul edilmiştir. İzlem döneminde NYHA fonksiyonel sınıfında düzelme ve/ veya kalp yetmezliği semptomlarında orta derecede veya belirgin düzelme varsa hastaların daha iyi duruma geldiği kabul edilmiştir. Çalışmanın ikincil son noktası ise sol ventrikülün sistol sonu volüm indeksidir. Çalışmada 419 hasta aktif KRT grubuna, 191 hasta ise kontrol grubuna randomize edil-
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon 11 miştir. Her iki grubun bazal özellikleri benzer bulunmuştur (Tablo 1). Bir yıl sonunda birincil son nokta açısında yapılan değerlendirmede gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. KRT nin aktif olduğu grupta hastaların %16 sında kalp yetmezliği daha kötüleşirken, kontrol grubunda bu oran %21 bulunmuştur (P=0.10). Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin aktif olduğu grupta, diğer gruba göre sol ventrikül sistol sonu volüm indeksindeki düzelme anlamlı derecede daha iyi bulunmuştur (KRT grubunda -18.4±29.5 ml/m², kontrol grubunda -1.3±23.4 ml/m2, p<0.0001). İskemik olmayan grupta sistol sonu volümündeki düzelme iskemik gruba göre 3 kat daha iyiydi. Kardiyak resenkronizasyon tedavi grubunda sol ventrikül yeniden şekillenmesini gösteren diyastol sonu volüm indeksi ve ejeksiyon fraksiyonu gibi diğer parametrelerde de anlamlı düzelmeler görülmüştür. Buna karşılık yaşam kalitesi, NYHA fonksiyonel sınıfında düzelme ve ventriküler takiaritmi görülme oranları yönünden iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. REVERSE çalışmasına fonksiyonel sınıfı daha iyi olan hastalar alındığından ve genel olarak hastalar optimal farmakolojik tedavi gördüğünden mortalite ve hastaneye yatış oranları düşüktü. Bir yıllık mortalite KRT grubunda %2.2, kontrol grubunda ise %1.6 idi. Kardiyak resenkronizasyon tedavi grubunda kalp yetmezliği nedeniyle ilk hastane yatışına kadar geçen zamanın kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha uzun olduğu saptanmıştır. Ancak REVERSE çalışmasındaki izleme süresinin, KRT nin NYHA fonksiyonel sınıfı I ve II olan hastalarda gerek primer son noktaya gerekse mortaliteye olan etkisini değerlendirmek için yetersiz olduğu kabul edilmektedir. Halen devam etmekte olan Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy (MA- DIT CRT) çalışmasında, fonksiyonel sınıfı 1 ve 2 olan iskemik kardiyomiyopatili ve fonksiyonel sınıfı 2 olan non-iskemik kardiyomiyopatili, sol ventrikül EF nu %30 veya daha az ve QRS süresi 130 milisaniye ve daha fazla olan hastalarda KRT nin mortalite ve kalp yetmezliği ile ilgili olaylara etkisi araştırılmaktadır (16). TABLO 1 REVERSE çalışmasında KRT (CRT-ON) ve kontrol (CRT-OFF) grubundaki hastaların bazı bazal parametrelerinin karşılaştırılması (15). Parametreler Kontrol (n:191) KRT (n:419) P Değeri Yaş, yıl NYHA sınıf II, n(%) İskemik, n(%) Beta bloke edici, n(%) ADE inhibitörü, n(%) QRS genişliği,ms Sol ventrikül EF, % Sol ventrikül sistol sonu volümü, cm 3 İnterventriküler mekanik gecikme, ms 6 dakika yürüme mesafesi, m KRT-İKD, n(%) 61.8±11.6 159(83) 97(51) 179(94) 186(97) 154±24 26.4±7.1 203±91 33.6±36.4 388±132 163(85) 62.9±10.6 344(82) 236(56) 401(96) 404(96) 153±21 26.8±7.0 197±74 33.9±40.1 399±125 345(82) 0.26 0.75 0.22 0.32 0.63 0.41 0.50 0.42 0.94 0.34 0.41 KRT:Kardiyak Resenkronizasyon Tedavi; NYHA: New York Heart Association ADE:Anjiotensin Dönüştürücü Enzim; EF:Ejeksiyon Fraksiyonu; İKD: İmplante Edilebilen Kardiyoverter Defibrilatör
12 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi Bu çalışmaların sonuçları birlikte değerlendirildiğinde, optimal farmakolojik tedavi altında fonksiyonel sınıfı I ve II olan ve EKG de geniş QRS kompleksi bulunan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavisinin sol ventrikülün yapısı ve fonksiyonlarını düzelterek hastalığın ilerlemesini geciktirebileceği ve prognoza olumlu etki yapabileceği söylenebilir. Ancak bu hasta grubunda KRT nin rolünü daha iyi belirlemek için daha çok sayıdaki hastada daha uzun süreli izleme ile yapılan ve mortaliteye olan etkiyi de araştıran çalışmaların sonuçlarını beklemek gerekmektedir. Kalp yetmezlikli hastalarda KRT nin etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalarda hasta seçimi kriterlerinden biri de yüzey EKG de geniş QRS kompleksinin bulunmasıdır. Çeşitli randomize çalışmalarda alt sınır olarak 120 ile 150 milisaniye arasında değişen bazal QRS değerleri kullanılmıştır. Yüzey EKG sinde 120 milisaniyeden daha dar QRS kompleksi bulunan kalp yetmezlikli hastalarda ise KRT nin rolü tam olarak ortaya konamamıştır. Dar QRS kompleksi bulunan kalp yetmezlikli hastaların bir bölümünde sol ventrikülde mekanik dissenkroni bulunduğu bilinmektedir (17) ve bazı tek merkezli çalışmalarda bu grupta KRT nin etkili olabileceği bildirilmiştir (18, 19). Ancak son yıllarda yayınlanan biri randomize iki çalışmada ise bu grup hastalarda KRT nin yararı konusunda farklı sonuçlar belirtilmiştir (20, 21). Achilli ve ark. (18) yaptığı bir çalışmada optimal ve maksimal tolere edilebilen medikal tedaviye dirençli ve fonksiyonel sınıfı 3 ve 4 olan kronik kalp yetmezlikli, sol ventrikül EF nu %35 veya daha az olan ve ekokardiyografi ile interventriküler ve intraventriküler senkroni bozukluğu saptanan 52 hastaya QRS süresi kriteri aranmadan biventriküler pacing takılmış ve ileriye dönük olarak değerlendirilmiştir. Daha sonra hastalar QRS süresi 120 milisaniyeden fazla (Grup 1) ve QRS süresi 120 milisaniye veya daha az (Grup 2) olacak şekilde 2 gruba ayrılmıştır. Başlangıç değerlendirmesinde her iki grubun yaş, iskemik kardiyomiyopati oranı, NYHA fonksiyonel sınıfı gibi özellikleri ve ekokardiyografi olarak ölçülen EF, sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapları arasında ve 6 dakika yürüme mesafesinde anlamlı bir farklılık yoktu. Ortalama takip süresi 546±277 gündü. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinden sonra tüm hastalarda ve gruplar içinde yapılan değerlendirmede NYHA fonksiyonel sınıfında azalma ve 6 dakika yürüme mesafesinde artma saptanmıştır. Altı dakika yürüme mesafesindeki artışın Grup 1 de anlamlı derecede daha fazla olduğu görülmüştür. Mortalite oranları her iki grupta benzerdi. Tüm hastalarda ve grup içi yapılan değerlendirmelerde sol ventrikül EF sinde, sistol ve diyastol sonu çaplarında ve mitral yetmezliğinin şiddetinde anlamlı derecede düzelme vardı ve kontrol değerlendirmelerinde bu parametreler açısından gruplar arasında fark yoktu. Mekanik dissenkronideki düzelme açısından bakıldığında her iki grupta interventriküler gecikme anlamlı derecede azalırken, QRS kompleksinin başlangıcından sol ventrikül posterolateral duvarının aktivasyonuna kadar olan gecikmedeki azalma sadece Grup 1 de anlamlı seviyeye ulaşmıştır (18). Bu sonuçları destekleyen bir diğer çalışma Bleeker ve ark. (19) tarafından 2006 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada KRT tedavisinin etkisi, QRS süresi 120 milisaniyeden kısa ve QRS süresi 120 milisaniye ve daha uzun olan 33 er hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Hastalarda aranan kriterler, sol ventrikül EF sinin %35 veya daha az olması, NYHA sınıfı 3 ve 4 olan kalp yetmezliği ve doku doppler ekokardiyografisi ile saptanan sol ventrikül senkroni bozukluğunun bulunmasıydı. Gruplar
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon 13 arasında bazal özellikler ve sol ventrikül senkroni bozukluğunun derecesi açısından fark yoktu. Bazal QRS süresi ile sol ventrikül senkroni bozukluğu arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştı. Altı aylık izlem sonunda her iki grupta da NYHA fonksiyonel sınıfında, 6 dakika yürüme mesafesinde ve ekokardiyografik parametrelerde anlamlı düzelmeler saptanırken düzelmelerin derecesi açısından gruplar arasında farklılık yoktu. Bu konu ile ilgili yayınlanmış ilk prospektif, randomize ve çift kör çalışma RETHINQ araştırmasıdır (20). The Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure and Narrow QRS (RethinQ) çalışmasında, standart İKD endikasyonu (sol ventrikül EF nu %35 veya daha az olan iskemik ve noniskemik kardiyomiyopati) ve fonksiyonel sınıfı 3 konjestif kalp yetmezliği bulunan, QRS süresi 130 milisaniyeden kısa ve ekokardiyografide sol ventrikül mekanik senkroni bozukluğu saptanan hastalarda KRT nin etkinliği değerlendirilmiştir. Hastaların hepsi optimal farmakolojik tedavi altındaydı. Çalışmanın primer son noktası 6 aylık izlem sonunda maksimal oksijen tüketiminde artma, sekonder son noktalar ise yaşam kalitesi skoru ve NYHA fonksiyonel sınıfındaki düzelmelerdir. Çalışmaya alınan ve başarılı implantasyon yapılan 172 hastanın 87 si KRT (İKD+KRT+optimal farmakolojik tedavi), 85 i ise kontrol grubuna (İKD+optimal farmakolojik tedavi) randomize edildi. Başlangıçtaki değerlendirmede klinik özellikler açısından gruplar arasında farklılık yoktu. Altı ay sonraki değerlendirmede birincil son nokta açısından her iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (Tablo 2). Sekonder son noktalar açısından bakıldığında ise yaşam kalitesi skoru, 6 dakika yürüme mesafesi ve ekokardiyografik ölçümler açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmazken, KRT grubunda NYHA fonksiyonel sınıfında anlamlı derecede düzelme görülmüştü. Çalışmanın alt grup analizlerinde, QRS süresi 120-130 milisaniye olan hasta grubunda KRT nin maksimal oksijen tüketimini anlamlı decede arttırırken, QRS süresi 120 milisaniyenin altında olan hasta grubunda KRT nin maksimal oksijen tüketimini anlamlı derecede arttırmadığı görüldü. Sağ kalım oranları açısından bakıldığında, KRT grubunda 6 aylık toplam sağ kalım oranı %94.2 iken kontrol grubunda bu oran %98.8 dir (P=0.11). Son yıllarda gerçekleştirilen randomize olmayan çok merkezli ESTEEM-CRT çalışmasında da, EF si %35 veya daha düşük, mekanik dissekroni bulunan, NYHA fonksiyonel sınıfı 3, QRS süresi 120 milisaniyeden daha az olan ve ekokardiyografik olarak mekanik senkroni bozukluğu bulunan kalp yetmezlikli hastalarda KRT tedavisinin etkinliği değerlendirilmiştir (21). Altı aylık izlem sonunda KRT tedavisinin egzersiz performansı ve ekokardiyografik parametrelerde herhangi bir düzelme yapmadığı, mekanik disenkroni ile ilgili ölçümlerin değişmediği görülmüştür. Yaşam kalitesi skoru ve NYHA fonksiyonel sınıfındaki düzelmelerin ise çalışmanın dizaynına bağlı olarak plasebo etkisinden kaynaklanabileceği belirtilmiştir. Bu çalışmaların sonuçları beraber değerlendirildiğinde QRS süresi 120 milisaniyenin altında olan kalp yetmezlikli hastalarda KRT nin rutin olarak uygulanmaması gerektiği, KRT den fayda görülebilecek hastaları belirleyecek yeni ekokardiyografik kriterlere ve büyük randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu söylenebilir.
14 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 2 The Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure with Narrow QRS Complexes çalışmasındaki KRT nin birincil ve bazı ikincil son noktalar üzerine etkileri (20). Parametreler Kontrol Grubu KRT Grubu P Değeri Birincil son nokta Maksimal oksijen tüketiminde değişiklik Hasta sayısı Ortanca değişiklik(%95 Kİ)-ml/kg/dak 1.0 ml/kg/dak veya daha fazla artış-n(%) 80 0.5 ( (-0.3)-(1.1) ) 33(41) 76 0.4 (0.6-1.2) 35(46) 0.63 İkincil son nokta Yaşam kalitesi skorunda değişiklik Hasta sayısı Ortanca değişiklik(%95 Kİ)-ml/kg/dak NYHA fonksiyonel sınıfda değişiklik Hasta sayısı 1 sınıf veya daha fazla düzelme-n(%) Değişiklik yok-n(%) Kötüleşme-n(%) 80-7 (-11)- (3) 80 23(29) 51(64) 6(8) 76-8 (-10)-(-1) ) 76 41(54) 31(41) 4(5) 0.91 0.006 KRT: Kardiyak Resenkronizasyon Tedavi; NYHA: New York Heart Association KAYNAKLAR 1. Bristow MR, Lowes BD. Management of heart failure. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, eds. Braunwald s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th ed. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2005; 603-624. 2. Kashani A, Barold SS:Significance of QRS complex duration in patients with heart failure. J Am Coll cardiol 2005; 46: 2183-2192. 3. Grines CL, Bashore TM, Boudoulas H, Olson S, Shafer P, Wooley CF. Functional abnormalities in isolated left bundle branch block.the effect of İnterventricular asynchrony. Circulation 1989; 79: 845-853. 4. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994; 17: 1974-1979. 5. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al., for the Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Eng J Med 2001; 344; 873-880. 6. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH- CHF) Study Group. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2026-2033. 7. St. John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT, et al, for the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) Study Group. Effect of cardiac resynchronization therapy on left ventricular size and function in chronic heart failure. Circulation 2003; 107: 1985-1990. 8. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al, for the Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure. J Am Med Assoc 2003; 289: 2685-2694. 9. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al, for the Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANİON) Investigators. Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Eng J Med 2004; 350: 2140-2150. 10. Clelend JGF, Daubert JC, Erdmann E, et al, fort he Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE- HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Eng J Med 2005; 352: 1539-1549. 11. Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/ AHA/HRS 2008 Guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines (writing committee to revise the ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2008; 117: e 350-408. 12. Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, et al., Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II Study Group; Guidant Heart Failure Research Group. Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular
Kalp Yetmezlikli Hastalarda Klasik Endikasyonlar Dışındaki Farklı Gruplarda Kardiyak Resenkronizasyon 15 pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2109-2116. 13. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1454-1459. 14. Abraham WT, Young JB, Leon AR, et al, for the Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction and indication for an implantable cardioverter- defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004; 110: 2864-2868. 15. Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al, for the REVERSE (REsynchronization reverses Remodeling in Systolic left ventricular dysfunction) Study Group. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1834-1843. 16. Moss AJ,Brown MW, Cannom DS, et al. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT): design and clinical protocol. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10 Suppl:34-43. 17. Bleeker GB, Schalij MJ, Molhoek SG, et al. Frequency of left ventricular dyssynchrony in patients with heart failure and a narrow QRS complex. Am J Cardiol 2005; 95: 140-142. 18. Achilli A, Sassara M, Ficili S, et al. Long-term effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with refractory heart failure and narrow QRS. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2117-2124. 19. Bleeker GB, Holman ER, Steendijik P, et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with a narrow QRS complex. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2243-2250. 20. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al. Cardiac resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes. N Eng J Med 2007; 357: 2461-2471. 21. Leon AR, Niazi I, Herrman K, et al. Chronic evaluation of CRT in narrow QRS patient with mechanical dyssynchrony from a multicenter study: ESTEEM- CRT. Heart Rhythm 2008; 5 (5S): S23-S24.