. Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: Editörler. 13 Yazar Kat l m yla

. Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 66 PROF. DR. AYHAN SONGAR II. DAVRANIfi F ZYOLOJ S SEMPOZYUM K TABI Editörler Prof. Dr. Müfit U ur Prof. Dr. brahim Balc o lu 13 Yazar Kat l m yla NOBEL TIP K TABEVLER 2008

stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No : 66 PROF.DR. AYHAN SONGAR II. DAVRANIfi F ZYOLOJ S SEMPOZYUM K TABI Editörler Prof. Dr. Müfit U ur Prof. Dr. brahim Balc o lu Sempozyum Sekreteri Dr. Cânâ Aksoy Poyraz 2008 Bu kitab n bütün haklar stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi T p E itimi Anabilim Dal ve Sürekli T p E itimi Komisyonuna, içeri inde yer alan bilgi ve görsel materyal ile ilgili her türlü sorumluluk yazarlara aittir. Kitab n tamam ya da bir bölümü yaz l izin al nmaks z n elektronik ya da mekanik yöntemlerle kopya edilemez, ço alt lamaz ve yay nlanamaz. Kaynak olarak belirtilmesi kofluluyla al nt yap labilir. ISBN: 978-975-420-672-2 Birinci Bas m Kas m 2008 stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu Sempozyum Dizisi Yay n Kurulu Baflkan Mehmet Y ld r m Anatomi Anabilim Dal Üyeler M. R za Alt parmak ç Hastal klar Anabilim Dal Ertu rul H. Aydemir Dermatoloji Anabilim Dal Oktay Demirkıran Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal Ahmet Merih Dobrucal ç Hastal klar Anabilim Dal Ertu rul Gazio lu Genel Cerrahi Anabilim Dal Haflim Mutlu Kardiyoloji Anabilim Dal Recep Öztürk Enfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal Sabahattin Saip Nöroloji Anabilim Dal Lale Sever Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal Hakk Oktay Seymen Fizyoloji Anabilim Dal Öner Süzer Farmakoloji Anabilim Dal smet fiahinler Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal Düzenleme : Nobel T p Kitabevleri Ltd. fiti. Hakkı Çakır Bask / Cilt : Nobel Matbaac l k 1000 Adet Bas lm flt r. www.ctf.istanbul.edu.tr/stek www.stek.org

Sunufl Üniversiteler, meslek insanlar yetifltirme yan nda, halk n her konuda ayd nlatma ve mezunlar na güncel bilgileri sunma misyonuna sahiptir. Bu ba lamda T p Fakülteleri üzerine düflen görevi en iyi flekilde yapmak durumundad r. Cerrahpafla T p Fakültesi 40 y ll k geçmifli ile öncü ve güvenilir bir kurum olarak sa l k ve e itim hizmetini ayn anlay flla yürütmektedir. Cerrahpafla T p Fakültesi, 12 y l önce kurulan, bugün T p E timi Anabilim Dal ile entegre olarak faaliyet gösteren Sürekli T p E itimi Komisyonu (STEK) yolu ile baflta mezuniyet sonras e itim (sempozyum ve kurslar) olmak üzere, Hasta Okulu kavram ile hastalar n bilinçlendirilmesi, popüler t p konusundaki çal flmalar ile halk n ayd nlat lmas konular na a rl k vermifltir. Ö retim üyelerimiz, yo un planl programlar yan nda gönüllü olarak STEK çat s alt nda ek bir katk sa lamaktad rlar. Kendilerine teflekkürlerimi sunuyorum. Cerrahpafla T p Fakültesi, 2006-2007 E itim Ö retim Y l ndan bafllamak üzere yeni at l mlar içindedir. Bu at l mlardan ilki, tüm Anabilim Dallar m z n kat l m ile yürütülen 40. YILDA 40 K TAP projemizdir. Birço u haz rlanan ve bir k sm bas lan bu kitaplar m z 2008 y l içinde bitirilmifl olacak ve PDF format nda da web sayfam zda yay nlanacakt r. kinci at l m, klinik dallarda staj derslerinin Problem Çözümlü Yöntem anlay fl ile yürütülüyor olmas - d r. Fakültemizin önümüzdeki dönemde hedefledi i düzeye ulaflmas nda çok önem arzeden Stratejik Planlama Çal flmalar yap lm fl, buradan ç kan sonuçlardaki zay f yönlerimiz birer birer çözümlenmeye bafllanm flt r. T p E itimi Anabilim Dal m z n iki yeni projesinin de hayata geçirilmesi, hem Fakültemize TUS la gelen asistanlar m z hem de T p Fakültesi Ö rencilerimizin e itimine çok önemli katk lar sa layacakt r. Bunlardan birincisi Uzmanl k Ö rencisi Temel E itim Kursu ve buna entegre AC L YAfiAM DESTE- KURSU ; di eri ise S MÜLE/YAPILANDIRILMIfi HASTA LABORATU- VARI d r. Sürekli T p E itimi Komisyonunun sempozyum ve kurs etkinlikleri 2008 y l nda da düzenli bir flekilde sürmektedir. 2008 y l içinde Cerrahpafla T bbi Resim Günleri ve T p E itimi Ö renci Kongresi Hastane Enfeksiyonlar :

Korunma ve Kontrol, Toplumda Edinilmifl Enfeksiyonlara Pratik Yaklafl mlar, Türkiye de S k Karfl lafl lan Psikiyatrik Hastal klar, Adoleson Sa l, Kardiyoloji Gündemi, sempozyumu ile ayr ca nterakif EKG Kursu nun üçüncüsü ile Film Okuma Kursu nun ikincisi yap ld. Acil Yaflam Deste i Kursu hedeflerimiz aras ndad r. 2008 Y l n n onkinici etkinli i olan Prof. Dr. Ayhan Songar II. Davran fl Fizyolojisi Sempozyumu, hekimlerimizden s k talep edilen bir konudur. Sempozyumu gerçeklefltiren yönetici ö retim üyelerimiz Prof. Dr. Müfit U ur ve Prof. Dr. brahim Balc o lu baflta olmak üzere, yazar olarak katk sa layan ö retim üyelerimize teflekkürlerimi sunuyorum. Sayg ve sevgilerimle. Cerrahpafla Kas m 2008 Prof. Dr. Halil YANARDA.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Dekan

Önsöz Ayhan Songar anarken; Aram zdan ayr l fl n n onbirinci senesini yaflarken daima bilime ve sosyal iliflkilere önem veren rahmatli hocam z, k ymetli insan ve de erli bir düflünce adam olan Prof Dr Ayhan Songar klasik ölüm günü merasimlerinin aksine; böyle bir bilimsel aktivite ile yad ederken, onu seven arkadafllar n, de erli talebelerini ve meslektafllar n bir araya getirip herkesin o de erli insan hakk ndaki birikimlerinden istifadeyle onu anmay tercih ederek; 14 Kas m 2008 Cuma günü davran fl bilimleri sempozyumu düzenledik. Psikofarmakoloji ve Davran fl bilimleri rahmetli Prof. Dr. Ayhan Songar n sa l nda çok merakl oldu u ve Türkiye de bu konunun temelini atanlardan birisi olmas ve çevresinde bu konudaki meraklar n ancak onun dan flmanl - nda giderilebilece i düflüncesinin mevcudiyeti ; o günlerde psikiyatri t bb - n n bu bâkir sahas n adeta onun patronaj na vermiflti. Bu konuda klinikte yapt toplant larda da her zaman bizleri bu konu ile yak ndan ilgilenmeye teflvik edici sözleri hepimizin kulaklar nda bulunmaktad r. Ayhan Songar asker bir ailenin çocu u olup, babas n n askeri hizmetlerde bulundu u süre içerisinde Mardin de dünyaya gelmifltir, aslen büyükannesi taraf ndan Çerkez kimli i tafl yan ve bu flekilde stanbul a göç ettikten sonra aile büyüklerinin Bal kesir Gönen de bir tak m zirai faaliyetler yapacaklar topraklara yerlefltirilmesi sonunda do umdan sonraki y llar n Bal kesir Gönen de yaflam flt r. Bu flirin kasabada flu an kendi ad na ilçe belediyesi taraf ndan bir tak m tesisler kurulmufltur. Daha sonra Bal kesir lisesi, Afyon lisesi ve daha sonra da stanbul Üniversitesi T p Fakültesi y llar gelir. Kendisi çok sevdi i üniversiteye tam k rk sene hizmet vermifl, bu arada bir tak m toplumsal faaliyetleri (T bbi dernekler, Yeflilay, Ayd nlar oca gibi kurulufllara da hizmet vererek) ihmal etmemifltir. Ayn zamanda çok sevdi i efli merhume Dr.

Reyhan Songar han mefendiye çok de er veren bir kifli olup; onu daima el üstünde tutmay baflarm fl ve bu evliliklerinden bir k z olmufltur. fiimdi bu k z - n n o lu Tar k da dedesinin yolunda t p fakültesi dersliklerinden bir türlü eve gidecek zaman olmad n anlat p duruyor. Bizler hocam z bu toplant vesilesi ile anarken; onun hayat n semeresi ilim ile an lmakt r sözünü kulaklar m zdan bir an bile eksik etmiyor, onun de erli hat ralar na ve bu hat ralar nda çizdi i çizgilere daha çok sahip ç kmak için elimizden gelen gayreti eksik etmek istemiyoruz. Bu toplant vesilesi ile onun hayat nda iken en çok sevdi i ve bildi i psikofarmokoljide hedefler ve davran fl bilimleri konular n n en belli bafll lar n gündeme getirirken, onu ve onunla ayn günde Rahmeti Rahmana kavuflan sevgili eflini de sayg yla an - yor, baflta aziz flehitlerimizin, devlet büyüklerimizin ve de erli hocam z n ruhunun flad olmas n Cenab- Allah tan niyaz ediyoruz. Prof.Dr. Müfit U ur Psikiyatri Anabilim Dal Baflkan

Yazarlar Prof. Dr. Kemal Ar kan.ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. brahim Balc o lu.ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Mesut Çetin GATA Haydarpafla E itim Hastanesi Psikiyatri Klini i Prof. Dr. Kerem Doksat.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Ifl n Baral Kulaks zo lu.ü. stanbul T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Mine Özmen.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Konsültasyon ve Liyezon Psikiyatrisi Bilim Dal Prof. Dr. Mert Savrun.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Nevzat Tarhan NP STANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi Prof. Dr. Ertu rul Taflan.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi ç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji, Metabolizma ve Diabet Bilim Dal

Yazarlar Prof. Dr. Müfit U ur.ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Alp Üçok.Ü. stanbul T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal Prof. Dr. Naz Yeni.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal Prof. Dr. Ertan Yurdakofl.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal

çindekiler Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? 39 Prof. Dr. Nevzat Tarhan Psikiyatrik Hastal klar n Ay r c Tan s nda Kantitatif EEG 41 Prof. Dr. Mehmet Kemal Ar kan Epilepsi de EEG 45 Prof. Dr. S. Naz Yeni fiizofrenide Olaya liflkin Potansiyeller 49 Prof. Dr. Alp Üçok Atipik Antipisikotik laçlar ve Psikozlu Hastalarda Ortaya Ç kan Metabolik Sendrom 51 Prof. Dr. M. Müfit U ur Antipsikotik Tedavinin Hormonal Yan Etkileri 61 Prof. Dr. Mesut Çetin Tiroid Hastal klar ve nsan Davran fl 71 Prof. Dr. Ertu rul Taflan Psikoendokrinoloji 75 Prof. Dr. brahim Balc o lu, Dr. Alptekin Çetin Emosyonlar n Psikolojisi 85 Prof. Dr. Mert Savrun Emosyonlar n Fizyolojisi ve Limbik Sistem Kavram 95 Prof. Dr. Ertan Yurdakofl Epilepsi ve Psikoz 109 Prof. Dr. Ifl n Baral Kulaks zo lu Evrimsel Psikiyatri 111 Prof. Dr. M. Kerem Doksat

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri PROF. DR. AYHAN SONGAR II. DAVRANIfi F ZYOLOJ S SEMPOZYUMU Sempozyum Dizisi No: 66 Kas m 2008; s. 1-39 Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? Prof. Dr. Nevzat Tarhan TRANSKRAN YAL MANYET K UYARIM TEDAV S G R fi Transkraniyal manyetik uyar m (TMU) beyindeki nöronlar uyaran noninvazif bir yöntemdir. H zla de iflen manyetik alanlar yoluyla (elektromanyetik indüksiyon), dokularda indüklenen zay f elektrik ak mlar uyar ma yol açar. Bu flekilde, ameliyata veya d fltan elektrotlara ihtiyaç olmaks z n, beyin aktivitesi tetiklenir veya modüle edilebilir. Tekrarlanan transkraniyal manyetik uyar m ttmu olarak bilinmektedir. Beynin iflleyifl tarz n haritalayan TMU yöntemi nörolojide tan ve araflt rma aç s ndan güçlü bir araçt r. ttmu ise iflitsel halüsinasyonlar ve depresyon gibi bir dizi bozuklu un noninvazif tedavisinde umut vaadetmektedir. Hakemli dergilerde yay nlanan, yalana cihazl (shame) kontrollü çift kör çal flmalarda tedavi de eri gösterilmifltir. Kortikal k vr mlar n 5 mm alt nda üretilen pik manyetik alan 1-4 Tesla d r. WHO nun insan sa l üzerinde k sa süreli statik alanlara maruz kalma güvenli i 2 Tesla d r. Stimulatörlerle elde edilen output k sa bir manyetik alan vurufludur. rtms (ttmu, tekrarlayan Transkranial Manyetik Uyar m) uygulamalar - n n beyin metabolizmas na yapt etkiler de yo un çal fl lm fl alanlard r. 1

Nevzat Tarhan SPECT çal flmalar nda bölgesel kan ak m n n (ABCF) artt görülmütür. (Paus ve ark., 1998). Monafazik bir stimülatör taraf ndan oluflturulan bobin ak m, manyetik alan, indüklenmifl elektrik alan ve doku ak m n n hesap edilebilmesi gerekir. Manyetik olan n zaman diferansiyeli ölçüldü ünde indüklenmifl doku ak m - n n s f r zamanda maksimal oldu u görülür. Bu nedenle k sa manyetik tekrarlayan vurular güvenli bir flekilde uygulanabilir. ttmu tedaviye dirençli depresyonda çok çal fl lm fl bir tedavi yöntemidir. EKT ile karfl laflt rmal çal flmalar n en sonuncusu American Journal of Psychiatry 2007 Ocak say s nda yay nland. EKT nin etkisinin k sa vadede daha üstün oldu- u ancak 6 ayl k takipte EKT ve TMU gruplar n n remisyon oranlar n n eflit oldu- u tesbit edildi. Major depresyonda ttmu uygulamalar sol dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFC) uygulan r ve yüksek frekans (20 25 Hz) tatbik edilir. Hayvan nöroplastisite çal flmalar nda yüksek frekansl do rudan elektriksel uyar mlar n nöbet atefllemesine benzer flekilde nöronlarda transsinaptik sinyal yay l m nda uzun süreli potansiyel (Long-term potentiation-ltp) meydana getirdi i görüldü. Düflük frekansl ak mlar ise tam tersi nöronal ak mda uzun süreli depresyon (Long-term depression, LTD) oluflturmaktad r. Beyin kan ak m çal flmalar da benzer sonuçlar verdi. Speer ve arkadafllar n n (2000) oksijen-15 kullanarak yapt klar ttmu 72 saat sonras PET çal flmalar nda düflük frekansl uygulamalarda amigdala ve prefrontal bölgelerde kan ak m azalmalar tesbit edildi. Yüksek frekansl uygulamalarda ise (20 Hz) prefrontal korteks, singulat girus ve amigdalada kan ak m art fl gözlemlendi. MANYET K BEY N UYARIMININ GEL fi M 1980 lerin sonuna do ru TMU cihazlar nda kaydedilen teknik geliflmeler, multipl uyar /saniye dizilerinde TMU uygulamas na imkan vermifltir. Bu TMU formu, tekrarlanan TMU veya rtmu olarak adland r lmaktad r. rtmu da, çeflitli ard fl k saniyeler boyunca, saniyede pek çok kez ayn beyin bölgesine uyar lar verilir. Saniyede uyar say s, uyar lar n fliddeti, uyar m dizisinin süresi, diziler aras aral k, toplam dizi say s ve belli bir seansta veya belli bir beyin pozisyonunda uygulanan toplam uyar say s bütünüyle de iflebilir. rtmu nun tüm bu yönleri uyar m parametreleri olarak adland r l r. 2

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? Beynin dil, haf za, görme veya dikkat gibi farkl fonksiyonlar nas l organize etti ini incelemek için tekrarlanan TMU yönteminden yararlan labilir. Ayr ca, rtmu, görünüfle göre kendi uygulama süresinin ötesinde bile, beyindeki bir bölgenin aktivitesini de ifltirebilecek güçtedir. Bir baflka deyiflle, birkaç gün defalarca rtmu uyguland nda, belli bir beyin bölgesinin dakika, saat, gün veya hafta gibi bir zaman periyodu boyunca, daha fazla veya daha az çal flmas n sa lamak mümkündür. Bu durum, nörolojik ve psikiyatrik baz hastal klar n tedavisinde rtmu dan istifade etme imkan tan m flt r. Bununla birlikte, rtmu nun bu terapötik potansiyeli halen incelenmektedir. Sinir hücrelerinin manyetik alanlar yoluyla uyar labilece i fikri hiçde yeni de ildir. lk defa 1896 da, Societe de Biologie de (Paris) yer alan bir yay n nda, D Arsonval, bir dene in bafl güçlü de iflken zamanl manyetik bir alana yerlefltirildi inde, fosfenlerin alg land n belirtti. Bugün deneysel olarak bafl bölgesi 110 V/30 Amp ve 42 Hz lik, fliddetli alternan manyetik bir alan içine yerlefltirildi inde, fosfenler ve bafl dönmesi artmakta, baz deneklerde bayg nl k hissi görülmektedir. Fosfen oluflturacak kadar güçlü bir alana ihtiyaç yoktur. 5 cm çap nda ve 30 cm uzunlu unda yumuflak demir çubuklardan oluflan bir bobinle, fosfenler oluflabilir. Bu alternan manyetik alan ayn zamanda musküler kas lma durumunu modifiye eder. Bilindi i gibi fosfenler oksipital bölge uyar ld nda görsel olarak oluflan çakma ve par lt lard r. 15 y l sonra, Sylvanus P.Thompson görsel duyumlar n güçlü alternan manyetik alan yoluyla indüklenebilece ini teyid etti ve yaklafl k iki dakikal k bu tarz bir maruz kalma sonras tat hislerinin olufltu una dair ileri bir gözlemde bulundu. Johns Hopkins de çal flan Knight Dunlap, Thompson un sonuçlar na oldukça flüpheyle yaklaflt, görsel fenomenin bobinin ç kard sesten kaynaklanabilece ini ileri sürdü ve Profesör J.B.Whitehead ve Mr Henry C.Louis in (Dunlap 1911) yard m yla kendi bobinlerini oluflturmaya karar verdi. Yapt klar ilk bobinler 5400 amper dönüfl gücüne sahip olup, Thompson bobininden biraz daha güçsüzdü. Yine de, laboratuvarda Profesör Whitehead taraf ndan olmasa da, yazar ve birçok kifli taraf ndan (isimsiz bir ö renci dahil!) titreme hisleri alg land, ve kontrollü bir çal flma bafllat ld. Çal flmada bobinden ak m geçirmek henüz mümkün olmasa da, transformatörün ç kard sesi taklit etmek mümkündü. Bu flartlar alt nda, gerçek görsel fenomenin bobin ak m yoluyla üretilmek- 3

Nevzat Tarhan te oldu u netlik kazand. lginç bir flekilde, Dunlap baz deneklerinin, uyar m esnas nda göz kapaklar nda se irme oldu unu fark etti, Dunlap daha güçlü alanlar oluflturan bobinler infla etmeye devam etti. Frekans 60 Hz den 25 Hz ye düfltü ünde görsel duyumlar n daha güçlü oldu unu kaydetti. Ayr ca, Dunlap duyumun alan oryantasyonuna ba l oldu unu, alan hatlar görme liflerine paralel oldu unda duyumun daha büyük oldu unu ortaya koydu. Her ne kadar fronto-oksipital eksen dikey oldu unda bir miktar titreme gözlendiyse de, bafl n 90 derece döndürülmesi büyük bir art fla yol açt. Bu durum etkinin optik yoldaki ak mlar n indüksiyonuna ba l oldu unu düflündürür. Oksipito-frontal eksen dikey pozisyondayken, optik yolun genel yönü güç hatlar na paraleldir. Buna karfl n, bafl n doksan derece rotasyonu optik yolu bu hatlarla çapraz duruma getirir. Mills, nsan Sinir Sistemi ve Transkraniyal Manyetik Stimulasyon isimli kitab nda sistemin tarihçesini afla daki gibi anlatmaktad r: Dunlap yapt deneylerden flu sonucu ç karm flt r: Deneylerin genifl bir amperaj ve frekans aral nda yap lmas oldukça istenilen bir durumdur, buna karfl n ben yak n bir gelecekte bunlar gerçeklefltirebilece imden emin de- ilim. Yüksek amferaj kullan ld nda yeterli ak m kontrolünü sa lamadaki güçlükler ilgisiz bir okuyucunun sand ndan çok daha büyük olabilir. Knight Dunlap (1875-1949) daha sonralar dikkatini psikobiyoloji ve ilgili temalara yöneltti. Magnusson ve Stevens (1911-12, 1914) taraf ndan infla edilen bobin, denek bafl n içine alacak büyüklükteydi. Do rudan sabit ak m iletildi i s rada de il de, ak m bafllat ld nda veya durduruldu unda fosfenler alg land. Alternan ak mlarla birlikte ileri deneyler gerçeklefltirildi ve fosfenlerin parlakl frekans fonksiyonu olarak de erlendirildi. Yaklafl k 25 Hz frekans nda fosfenler en parlakken, daha yüksek frekanslarda giderek soluklaflt lar. 1940 lar n sonunda, Walsh (1946) ve Barlow ve ark. (1947) küçük bobinler taraf ndan oluflturulan alternan alanlar kullanana kadar manyeto-fosfenler ra bet görmedi. Oksipital korteks üzerine de il de, göze yak n yerlefltirilen bobinler arac l yla parlak fosfenler üretildi. Bu durum, retina eksitasyon efli inin korteksinkinden oldukça afla da oldu u fikrini teyid etti. Barlow ayn zamanda, muhtemelen kas sinirinin uyar m yoluyla tetanik kas kas lmalar üretti. 4

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? Görünüfle göre manyetik bir alan kullanarak (Bickford ve Fremming, 1965) sinir dokusunun uyar labilece ini ak l eden bir sonraki kifli R.G. Bickford idi. Elde etti i sonuçlar, 1965 y l nda Tokyo da Medikal Elektronikler ve Biyolojik Mühendislik [Medical Electronics and Biological Engineering] üzerine bir konferansta ortaya koydu. Bickford çarp c bir öngörüyle flunlar kaleme ald : Sa lam kafatas n n d fl ndan beyindeki yap lar uyarabilecek büyüklükte eddy (girdap) ak mlar n n oluflturulabilmesi mümkündür. Bizim manyetik uyar ma ilgimiz iflte bu ihmalden do mufltur. Bu yolla elde edilen beyin uyar m, faydal bir araflt rma arac olarak beyin lezyon tan s nda ve muhtemelen tedavisinde uygulanabilecektir. Westinghouse fiirketi taraf ndan infla edilen Bickford m knat s nda 2 kv ye flarj edilmifl, bir büyük kapasitör kümesi kullan ld. Bu, dayan kl bir anahtar bükerek, alete monte edilmifl bir bobine boflalt ld. Kurba a sinir uyar m ve insan periferik sinir uyar m ispatland. Bickford beyni uyarmaya çal flt. Her ne kadar denekler her iki bacakta da hareket hissi bildirmifl olsalar da, harekete dair objektif bir kan t yoktu. Bobin taraf ndan üretilen artefaktlar ne yaz k ki elektriksel kas aktivitesinin kaydedilmesine izin vermedi. Cadwell in (1990) gözlemledi i gibi, beyni uyarmak için, denekler bafllar n n üzerine dikilmek zorundayd. Bu m knat s taraf ndan üretilen alan n gücü, Bickford un ispatlam fl oldu u gibi, hiç flüphesiz motor korteksi uyarmaya yetecek güçteydi. Daha sonra m knat s n 4.5 pound (1 pound=450 gr) a rl ndaki kurflun küpü havaya do ru 1-2 feet ivmelendirebildi i de gösterilmifltir. Bu noktada ilave etmeliyim ki, bafllang çta bu m knat s ilk kez teste tabi tutuldu unda, insan dokular n etkisine maruz b rakman n güvenlili i hakk nda bir tak m flüpheler söz konusuydu. Zaman geçtikçe, nitekim, hepimiz bir hayli cesaret kazand k ve gerçekte, zararl hiçbir etkisi oluflmad. Bu aletin bobini, bafla kolayca ulaflma imkan na izin verecek flekilde ba lanm fl olsayd, modern manyetik uyar c lar 20 sene önce ortaya ç kabilirdi. 1980 lerin bafllar nda, Londra daki Sinir Hastal klar Hastanesinden (Queen Square, National Hospital for Nervous Diseases) P.A. Merton, H.B. Morton ve C.D. Marsden, do rudan insan kas n uyarmak için yeni yaklafl mlarda bulmak ad na Hammersmith Hastanesi nden D.K. Hill ile iflbirli i içerisine girdiler (Merton ve ark. 1981). Söylentilere göre Merton, Morton taraf ndan infla edilen yüksek voltajl, elektriksel bir stimülatörü, beynini uyar p uyarmad n test etmek amac yla kendi kafa 5

Nevzat Tarhan derisi üzerinde denedi ve baflar l da oldu (Merton ve Morton, 1980). Merton, Morton ve Marsden ayn zamanda kas yan tlar oluflturmak amac yla elektriksel uyaranlar n vertebral kolon üzerine uygulanabilece ini gösterdiler (Merton, 1981; Merton ve ark., 1982). Bununla birlikte uyaranlar ac vericiydi. Benim gibi, fizyolojik deneylere kat lan denekler, bu tekni in klinik çal flmada genifl çapta kullan - m n n olas olmad n hemen fark ettiler. Bu engellere ra men, N.M.Murray ve ben sa l kl deneklerde ve multipl sklerozu oldu u bilinen deneklerde santral motor iletimi üzerine küçük bir çal flma yapt k. Bu tarz hastalarda santral motor iletim süresinin uzat labildi ini gösterdik (Mills ve Murray, 1985). 1977 de Sheffield de Anthony Barker in bölümünde çal flan M.Polson, periferik siniri uyarmak için manyetik vurular kullanma ihtimalini araflt r yordu. Bu konuda bir miktar baflar elde edildi i daha önce bildirilmiflti (Kolin ve ark., 1959; Maass ve Asa, 1970; Hallgren, 1973). Doktora tezini 1981 de tamamlam fl olan Polson (Polson, 1981), insan periferik sinirinin manyetik uyar m n ilk ispatlayan kifliydi. Öyle ki bileflik kas hareket potansiyelleri (BKHP ler) ennerve kastan kaydedilebildi (Polson ve ark. 1982). 12 fiubat 1985 te, Barker ve Merton un elektrik stimülatörleriyle olan çal flmas n duymufl olan araflt rma arkadafl Reza Jalinous, Londra grubuyla temas kurdu ve manyetik stimülatörlerinin tan t m için Queeni Square e davet edildiler. Bu çarp c bir sahneydi. Bir klinik nöroloji profesörü (C.D.Marsden), bir nöroflirürji profesörü (L. Symon) ve klinik nörofizyologlar (N.M.F. Murray ve ben) Merton un beyninin Barker in aletiyle ac s z bir flekilde uyar ld n ve kas se irmelerine yol açt - n gördüler. Alet ayn zamanda Physiological Society ve Societa Italiana di Fisiologia n n Temmuz 1985 de, Oxford da yap lan toplant s nda (Barker ve ark. 1985) ve A ustos 1985 te, Londra da 11. Uluslararas Elektroensefalografi ve Klinik Nörofizyoloji Kongre sinde çarp c bir flekilde tan t ld Aletin fizyolojik ve klinik önemi aç kça belirgindi. Bir hafta içerisinde, Morton ve Merton önceki kardiyak defibrilatör k s mlar ndan, manyetik stimülatörün özgün bir versiyonunu infla ettiler (Merton ve Morton, 1987). Bu en sonunda Digitimer manyetik stimülatör olarak piyasaya sunuldu. Bu arada Sheffield grubu, klinik test için befl prototip manyetik stimülatör üretmek üzere görevlendirildi. Barker grubu manyetik uyar m tekni i gelifltirme çal flmalar ndan dolay, 1987 de Institution of Electrical Engineers Prize for Innovation ödülü ile onurland r ld. 6

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? 1987 de, West Lafayette, Purdue Üniversitesi nden W.J.Levy taraf ndan organize edilen bir toplant da, Kuzey Amerika k tas manyetik beyin uyar m ile tan flt. Pek çok ilginç tart flman n sonuçlar Neurosurgery, dergisinde yer ald (Barker ve ark., 1987). 1990 y l nda fiikago da 79 kat l mc yla bir baflka toplant daha yap ld. Burada pek çok yeni bulgu ele al nd (Levy ve ark., 1991). lk baflta yaflanan endifleler yaln zca manyetik stimülatörün güvenlili i hakk nda de- ildi, halk taraf ndan alete sihirsel güçler atfedilme ihtimali de söz konusuydu. Bunun üzerine John Cadwell harekete geçti (1990) ve flunlar yazd : Manyetik stimülatör radikal yeni bir teknik de ildir; teçhizat baz nda, baflka teknolojik geliflmelere ba l olarak yap lan bir ilerlemedir. Sihirsel bir gücü yoktur, m knat s gibi etki etmez ve hofl veya ters ola anüstü özelliklere sahip de ildir. Manyetik uyar m prensipleri karmafl k de ildir. Karmafl kl k ve gizem sinir sisteminin organizasyonunda mevcuttur. Manyetik uyar m n sihri, daha önce ulafl lamayan vücut bölgelerine ak m gönderebilme becerisinde yatmaktad r. Önceleri FDA, manyetik uyar m araflt rmas n n birkaç kurumda sürdürülmesine izin verirken, çal flmalar ve uzun incelemelerden sonra genel kullan m - na da ruhsat verdi. Bu konudaki APA duyurusu 8 Ekim 2008 de yap ld. Kuzey Amerika da manyetik uyar m Roger Cracco ve Vahe Amassian n bafl n çekti- i NewYork lu grup taraf ndan ve Mark Hallett ve Alvaro Pascual Leone ile birlikte, National Institutes of Health, Motor Control Group taraf ndan özellikle kullan lm flt r. FDA, EKT ye eflde er oldu unu EKT nin etkinlikte TMU dan daha üstün ama TMU nunda güvenirlikte EKT den daha üstün oldu- unu aç klad. Araflt rmac lardan gelen bask lar, üreticileri manyetik stimülatörleri ve bobinleri gelifltirmeye sevk etti (Jalinous, 1991). Orjinal dairesel bobinler, de iflik flekil ve büyüklükteki bobinlerle desteklendi. Sekiz fleklindeki bobinin gelifltirilmesi özellikle önem tafl r çünkü daha fokal ve do rudan uyar n n gönderilmesine izin vermifltir (Mills ve ark. 1992). Londra, Sinir Hastal klar Hastanesi nde John Rothwell n grubu taraf ndan kullan lan pek çok baflka teknik içerisinde, belirli uyaran aras aral klarda, uyaran çiftlerini gönderebilme becerisi, intrakortikal (Kujirai ve ark., 1993) ve çapraz inhibituar fenomeni (Ferbert ve ark., 1992) araflt rmada olanaklar sa lam flt r. Magstim Cadwell, Digitimer ve Dantec flirketleri taraf ndan üretilen, ilk baflta piyasada mevcut olan stimülatörlerin, devreleri yeniden flarj ederek uyaran üretme frekans s n rl yd. Hayvanlar üzerinde yap lan 7

Nevzat Tarhan çal flmalardan bilindi i üzere, daha yüksek frekans uyar m sayesinde çok daha derin etkiler üretilebilmektedir. Üreticilerin o dönem karfl laflt zorluklardan biri teknik özelliklerin yol açt problemlerin üstesinden gelmekti (Ruohonen ve ark., 1997). Tekrarlanan stimülatörlerin üretimi bu geliflimin bir sonucudur. 100 Hz ye varan frekanslarda beyni uyarabilen aletler, manyetik uyar m araflt rmas nda yeni aç l mlara sebep olmufltur. Dil ifllemi, konuflma lokalizasyonu, haf za ve duygudurumu araflt rmalar nda halihaz rda ilerleme kaydedilmektedir. Tekrarlanan uyar m, depresyon tedavisinde (Pascual Leone ve ark., 1996) ve muhtemelen baflka durumlarda heyecan verici yeni bir rol üstlenmifltir. Temmuz 1998 itibariyle literatür zenginleflmifltir. 2000 y l ndaki yay nlar n baz lar, do rudan manyetik uyar m n klinik, temel fizyolojik, nöropsikolojik ve son zamanlarda terapötik alanlardaki kullan m na iliflkindir (Mills, 2003). Klinik Psikiyatri Dergisi nde (Journal of Clinical Psychiatry) yay nlanan bir çal flmada flu ifadelere yer verilmifltir: Halihaz rda araflt rma konusu olsa da, TMU nun depresyon tedavisindeki etkilili ini inceleyen otuzun üzerinde çal flma yap lm flt r. TMU nun depresyon tedavisindeki yerini de erlendiren sekiz metaanaliz çal flmas yay nlanm flt r. Yak n zamandaki bir metaanalizde, depresyon tedavisinde TMU nun rolüne dair 33 çal flma de erlendirilmifl ve TMU nun depresyon tedavisinde etkili oldu u sonucuna var lm flt r (Avery, 2006; George 2000). Depresyonda Transkraniyal Manyetik Uyar m tedavisi Transkraniyal manyetik uyar m, manyetik bobinler vas tas yla sinir hücrelerini uyararak duygudurumunu düzeltir mi? TMU nun muhtemel etki mekanizmas voltaja ba ml çal flan mikrotubüler yap y etkileyerek doku ak m bafllatmas, böylece reseptör duyarl l ve nöromodülasyonu de ifltirmesi biçimindedir. Depresyon genellikle tedavi edilebilir bir durumdur. Ço u kez antidepresan ilaçlarla birlikte standart tedavi, psikoterapi veya elektrokonvülsif tedavi, fliddetli depresyon vakalar n n bile düzelmesine yard mc olabilir. Tedavi karar flemas nda TMU, noninvazif olmas nedeniyle EKT öncesi bir seçenek olarak tercih edilmektedir. 8

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? fiayet standart depresyon tedavisi ifle yaramazsa, bilimsel referans olan deneysel tedavilerden medet umabilirsiniz. Potansiyel bir seçene imiz transkraniyal manyetik uyar m tedavisidir. Bu prosedür halihaz rda ABD de deneyseldir, çünkü depresyon tedavisinde kullan m FDA (G da ve laç Dairesi) taraf ndan onaylanmam flt r, buna karfl n klinik bir çal flma arac l yla bu tarz bir uygulamadan istifade etmeniz mümkündür. ABD d fl nda Kanada ve srail de sa l k sigorta kurumlar taraf ndan onaylanm fl durumdad r. Türkiye de ise Hasta R za formu ile uygulanmaktad r. Depresyonda uygulama protokolu Transkraniyal manyetik uyar m (TMU) beyin aktivitesini de ifltirmek için manyetik alanlar kullanan deneysel bir prosedürdür. Bu prosedürü gerçeklefltirmenin pek çok yolu vard r. Genelde, çok defa sol tarafl olarak, saçl kafa derisinin üzerine büyük bir elektromanyetik bobin yerlefltirilir. Elektrik ak m, kafatas boyunca ilerleyen manyetik bir vuru veya alan oluflturur. Manyetik vuru beyninizde küçük elektriksel ak mlara yol açar. Bu ak mlar, duygudurumun düzenlenmesinde ve depresyonda rol oynayan beyin bölgesindeki sinir hücrelerini uyar r. Transkraniyal manyetik uyar m cerrahi bir uygulama içermez ve anestezi gerektirmez. Hastan n hastaneye yatmas na da gerek yoktur. Bu uygulama, poliklinik ortam nda uzman kontrolünde gerçeklefltirilebilir. Transkraniyal manyetik uyar m s ras nda, elektrik ak m aç k ve kapal yken, kafan n üzerine manyetik bir bobin yerlefltirilir. Baflta hafif bir vurma veya darbe hissi duyulabilir. Her ne kadar bu uygulama genellikle a r s z olsa da, uyar m çene ve kafa derisinde kaslar n kas lmas na yol açabilir. Prosedür yaklafl k 10-30 dakika kadar sürer. Oturum say s, motor eflik, frekans aral, bobinlerin lokalizasyon yeri, günlük vuru aral önceden yaz l bir protokol haline getilmelidir. Hastaya imza karfl l okutularak bilgilendirme yap lmal d r. Transkraniyal manyetik uyar m n depresyon semptomlar n n geçmesine ne flekilde yard mc oldu u kesin olarak netlik kazanmam flt r. Beyin bölgelerine iliflkin a lar n duygudurum regülasyonunda rol oynad düflünülmektedir. Beynin uyar lmas, iflleyifl tarz nda de iflikli e yol açabilir. 9

Nevzat Tarhan Baz transkraniyal manyetik uyar m tiplerinde, beyin aktivitesi bask lan rken, baz tiplerde beyin aktivitesi artar. Her iki durumda da, de ifliklikler duygudurumundaki düzelmeyle iliflkilendirilebilir. Semptomdaki bu düzelmeler günlerce veya haftalarca sürebilir. Araflt rmac lar hâlen en iyi uyar m dozaj n ve uyar m için beyindeki en uygun bölgeyi belirlemeye çal flmaktad rlar. Çeflitli deneysel ve terapötik ortamlarda, transkraniyal manyetik uyar m (TMU) kullan m na gösterilen ilginin giderek artmas yla, Uluslararas Transkraniyal Uyar m Derne i (ISTS) [International Society of Transcranial Stimulation] güvenli TMU kullan m na yönelik k lavuzlar gelifltirmeye yard mc olmak amac yla, bir ortak uzlafl aç klamas formüle etme ihtiyac duydu. Tekrarlanan TMU (ttmu) nöbeti provoke edebilir. Nöbet riski k smen baz merkezi sinir sistemi patolojileri ve/veya kullan lan di er psikotropik ilaçlarla ilgilidir (Wassermann 1998). Ayr ca doz parametre k lavuzlar n n üzerinde tedavi parametrelerinin kullan m da potansiyel nöbet riskini art rabilir. Bu parametre k lavuzlar 1998 de yay nlanm fl olan ABD Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve nme Enstitüsü [National Institute of Neurological Disorders and Stroke] atölye çal flmas raporunda özetlenmifltir. 2002 nin yaz nda, ISTS ttmu risklerinin ele al nd bir uzlafl aç klamas yay nlam flt r (Belmaker ve ark., 2003; http://www.ists.unibe.ch/consensus. html). ttmu nun ancak nöbet tedavi prosedürünün ve temel yaflam deste inin tesis edildi i, medikal bir ortamda uygulanmas tavsiye edilmifltir. Ayr ca, ttmu uygulamas teknoloji hakk nda bilgi sahibi ve nöroloji, psikiyatri veya ilgili bir baflka uzmanl k dal nda e itim görmüfl yetkili bir doktorun do rudan kat l m ve süpervizyonu eflli inde yap lmal d r. ttmu uygulay c lar prosedür risk faktörlerini de erlendirme konusunda deneyimli ve birinci basamak epileptik nöbet tedavisiyle ilgili e itim görmüfl olmal d rlar. Son olarak, ttmu kullan m yerel düzenleyici kurullar, medikal profesyonel organizasyonlar ve medikal lisans kurullar n n ileri sürdü ü düzenlemelerle uyumlu olmal d r. Denekler bilgilendirmeli onay verip, prosedür öncesi dikkatli bir risk taramas ndan geçirildikten sonra, özgün protokollere göre seanslar bafllat labilir. Yayg n olarak kullan lan tarama arac Transkraniyal Manyetik Uyar m Eriflkin Güvenlik Taramas d r (Transcranial Magnetic Stimulation Adult Safety Screens) TASS; Keel ve ark., 2000). 10

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? Tablo 1. Transkraniyal Manyetik Uyar m Eriflkin Güvenlik Taramas (TASS) 1. ttmu uygulamas nda istenmeyen bir reaksiyon duydunuz mu? 2. Hiç epileptik nöbet geçirdiniz mi? 3. Hiç EEG çekildi mi? 4. Hiç inme yaflad n z m? 5. Hiç kafa travmas geçirdiniz mi (nöroflirürji dahil)? 6. Bafl n zda hiç metal bulunuyor mu (a z n z n d fl nda), flarapnel, cerrahi klipsler veya kaynak fragmanlar gibi? 7. Kalp pilleri, medikal pompalar veya intrakardiyak hatlar gibi implant edilmifl cihazlara sahip misiniz? 8. S k veya fliddetli bafl a r lar ndan muzdarip misiniz? 9. Beyinle iliflkili herhangi bir baflka durum yaflad n z m? 10. Beyin hasar na yol açan herhangi bir hastal k geçirdiniz mi? 11. Herhangi bir ilaç kullan yor musunuz? 12. Çocuk do urma yafl nda bir bayansan z, aktif bir cinsel hayat n z var m, flayet öyleyse, güvenilir bir do um kontrol yöntemi kullan yor musunuz? 13. Ailenizde epilepsisi olan herhangi birisi var m? 14. ttmu ve iliflkili riskleri hakk nda ileri bir aç klamaya ihtiyaç duyuyor musunuz? 15. Herhangi bir soruya evet cevab verdinizse, lütfen bununla ilgili bir yorum yaz n:... TMU minimal yan etkilere sahip oldu u için, çok yönlü beyin fonksiyon araflt rmalar nda tercih edilmektedir. Araflt rma çal flmalar yerel etik komiteler taraf ndan onaylanmal d r. Ayr ca, ttmu nun çeflitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar n potansiyel tedavisindeki rolü araflt r lmaktad r (George ve ark., 1999). Halihaz rda depresyon üzerine iki büyük çok merkezli klinik çal flma yürütülmektedir. Standart Yöntem Klinik çal flmalarda pek çok araflt rmac taraf ndan benimsenmifl olan standart yöntem ilk defa 1994 de uygulanm flt r (George ve Wassermann, 1994). George ve Wasserman prefrontal korteksin limbik ve duygudurumunu dü- 11

Nevzat Tarhan zenleyen subkortikal bölgelerle oldukça ba lant l oldu unu bilerek, motor kortekse göre prefrontal kortekse takriben ulaflabilmek için olas l kl bir beyin atlas kulland lar (motor korteks, TMU nun gözle görülebilir etki oluflturdu u yerdir). Bu yöntemin oldukça pratik oldu u ispatlanm flt r. Bununla birlikte, farkl beyin ve kafatas büyüklükleri nedeniyle, uyar lm fl deneklerin en az üçte biri için bu yöntemin uygun olmad görülmüfltür. Yöntem bu kiflilerde frontal göz alan n n veya premotor iliflkili bölgenin uyar lmas na yol açmaktad r (Herwig ve ark. 2002). Sol dorsolateral uyar m bölgesini tan mlamak için, TMU operatörü parasagital planda motor eflik iflaretinden 5 cm ilerisini ölçer. Sonras nda TMU bobini bir TMU tutaca na monte edilir ve uyar m için yerine yerlefltirilir. Bobinin orijinal anterior posterior yönelimi korunurken, saçl deriyle iyi yüzey temas korunacak flekilde aç lar hafifçe ayarlan r. Bu esnada TMU cihaz kapal d r. TMU koltu unun arkas bu manevray kolaylaflt rmak için hafifçe ayarlan r. Denekler sonraki vizitler için geri geldiklerinde, yüzücü bafll veya baflka d fl göstergelerin kullan m sayesinde, motor efli in yeniden de erlendirilmesine ve bu uzakl n yeniden ölçülmesine gerek kalmaz. Farkl tedavi uygulamalar nda, optimal kortikal hedef mevcut de ilken, prefrontal yerlefltirmede bu de iflkenli in bir dezavantaj m yoksa avantaj m oluflturdu u henüz belirlenmemifltir. Bir d fl iflaret kullan ld nda bile, 1-2 haftada bir tüm prosedürün tekrarlanmas önerilir. Tedavi seans na geçilmeden önce, TMU operatörü tüm parametrelerin ve ortamlar n do ru oldu undan emin olmal d r. Sonras nda TMU iskemlesinin karfl s ndaki saati göstererek, tedavinin ne zaman bafllayaca konusunda dene i bilgilendirir. TMU operatörü ayr ca her dizinin (train) frekans ve süresi ve ne kadar s kl kta tekrarland hakk nda dene i bilgilendirir ve geri say m sonras seansa bafllar. Bu, her dizi için beklentisel anksiyeteyi azaltmaya yard mc olur. Araflt rma protokollerinde, TMU operatörüne denekle olan etkileflimini minimize etmesi tavsiye edilir. Operatör yaflanan a r ya iliflkin sorular cevapland rmal ve bu hislere karfl genellikle tolerans olufltu unu aç klamal d r. Bobin yerlefltirilirken en pratik yöntem EEG 10-20 sistemde Fp1, F3 veya F4, ile F7 veya F8 üçgenin orta noktas hedeflenir. Motor eflik çal fl rken motor korteks uyar larak karfl hemisfer kol hareketi aran r. 12

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? Standart yöntem d fl nda EMG uygulayarak motor eflik belirlenebilir. Depresyon tedavisinde önerilen eflik %110 dur. Stereotaksik olarak istenirse fmrg ile prefrontal hedef bölge belirlenebilir. fmrg alt nda fliddet ayarlamas yap - labilir. Transkraniyal manyetik uyar m n yan etkileri Her ne kadar transkraniyal manyetik uyar m noninvazif olsa da, hâlâ istenmeyen yan etki riski tafl maktad r. Bunlardan en önemlisi transkraniyal manyetik uyar m n n nöbete yol açma ihtimalidir. Bu risk yüzünden, Uluslararas Transkraniyal Uyar m Derne- i [International Society for Transcranial Stimulation] prosedürün yaln zca acil t bbi müdahalenin mümkün oldu u ortamlarda yap lmas n ve uygulaman n ilk elden bu müdahaleyi gerçeklefltirebilecek e itimli kifliler taraf ndan tatbik edilmesini tavsiye etmektedir. Transkraniyal manyetik uyar mla iliflkilendirilen yayg n yan etkiler ve istenmeyen sa l k problemleri flunlard r; bafl a r s, sersemlik, tedavi esnas nda gürültüden duyulan rahats zl k, uyar m bölgesinde a r, yüz kaslar nda uyuflma/kar ncalanma, yüz kaslar nda hafif spazmlar veya kas lmalar. Transkraniyal manyetik uyar m beyin fonksiyonunda de iflikliklere yol açt için, sa l k üzerinde bilinmeyen, uzun süreli yan etkilerinin oluflma ihtimali vard r. Bununla birlikte, bugüne kadar yap lan araflt rma çal flmalar nda, istenmeyen davran fl de ifliklikleri veya haf za veya düflünce bozukluklar gibi ciddi bir problem tespit edilmemifltir. Transkraniyal manyetik uyar m n uzun vadede ne tür sonuçlar do uraca n görmek için, flayet olursa, zamana ihtiyaç vard r. Baz kiflilerde transkraniyal manyetik uyar m n n artm fl veya bilinmeyen sa l k riskleri yüzünden bu uygulamadan kaç nmal d r. Bu kifliler; kafalar nda metal implant olanlar, kalp pili olanlar, tedaviye cevap vermeyen migren hastalar, inme geçirmifl olanlar, ailesinde epileptik nöbet öyküsü olanlar, beyin ameliyat geçirmifl olanlar. 13

Nevzat Tarhan EKT ve TMU farklar Standart tedavilerle depresyonu düzelmeyen kifliler için hayat çekilmez bir hale gelebilir. Transkraniyal manyetik uyar m semptomlar n düzelebilece- ine dair umut vericidir ve baz kifliler için elektrokonvülsif tedaviye (EKT) karfl avantajlar sunmaktad r. EKT nin aksine, transkraniyal manyetik uyar m, tipik olarak konvülsiyonlar indüklemez, anestezi gerektirmez ve haf za kayb gibi, daha az say da rahats zl k verici yan etkileri olabilir. Bununla birlikte, trankraniyal manyetik uyar m n n etkilili ine dair araflt rma verileri kar fl kt r. Baz çal flmalarda transkraniyal manyetik uyar m uygulanan baz kiflilerin semptomlar nda iki hafta veya daha fazla süreyle anlaml bir düzelme oldu u görülmüfltür. Bununla birlikte bir baflka araflt rmada transkraniyal manyetik uyar m n plasebodan daha etkili olmad ileri sürülmüfltür. Sonuç olarak mevcut durumu ile EKT ye alternatif iyi bir seçenektir.daha fazla çal flma yap ld kça, araflt rmac lar teknik hakk nda daha fazla bilgi sahibi olacaklard r. Örne in, minimum bir kaç hafta boyunca yap lan, daha güçlü bir uyar m n daha etkili oldu u saptanabilir.yeni avantajlar ve uygulama kolayl klar bulundukça EKT nin kullan m na ihtiyac azaltacak ve güçlendirme tekni i olarak ilaçlarla birlikte kullan larak psikiyatri prati inde anlaml bir avantaj sa layacakt r. TMU C HAZLARI Tüm TMU cihazlar nda ortak bir prensip olmakla birlikte, baz üreticiler farkl kullan mlara yönelik teknik özelliklere yer vermifllerdir. TMU nun fiziki özellikleri, kontrol paneli (konsol), güç kayna, enerji depolama için bir büyük kapasitör ve kapasitörde depolanan yükün deflarj na izin veren tetikleyici bir bileflenden oluflur. Depolanan enerjiyi alan indüksiyon bobini kontrol paneline ba l d r (Barker ve ark., 1985). ki çeflit stimülatör vard r: tek vuru cihaz (öncelikle kortikal haritalama ve elektrofizyolojik çal flmalarda kullan - lan) ve 60 Hz e kadar uyar dizileri (train) verebilen ve 200-300 mikrosaniye süreli bifazik vuruya dayal (kapasitörlerin h zla yeniden flarj olabilmesi için) ttmu cihaz. Bilindi i gibi, uyar m frekans uyar lan beyin bölgesinin ve bu- 14

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? nunla iliflkili a n altta yatan aktivitesini modüle edebildi i için, nöropsikiyatrik klinik araflt rmalara ttmu cihazlar tercih edilmektedir. Beflyüze yak n vurunun h zl deflarj bobin koruyucusunun genifllemesine yol açar ve her uyar ile birlikte iflitilen yüksek patlama sesinden sorumludur. Manyetik alan n odakl l veya kesinli i bobin geometrisine veya tasar m na ba l d r. Nadiren 1 santimetre karenin alt ndad r. Bobin tasar m ayn zamanda s da l m derecesini belirler ve bobinin kendisini afl r s t r. Güvenlik riski aç s ndan, saçl deriye temas eden bobin bölümünün s s 41 santigrad geçmemelidir. Defalarca afl r s nma ekipman n h zla bozulmas na yol açabilir. Cihazlar n ço unda bobindeki s alg lay c lar afl r s nma durumuna müdahale eder. fllem süresini uzatmak için baz cihazlarda hava veya s v ile so utma söz konusudur. Her ne kadar böyle bir ekipman faydal olsa da, kullan fls z da olabilmektedir. Demir çekirdekli (iron core) bobin tasar m enerjiyi verimli bir flekilde kullan r ve so utma gerektirmez. Kas m 2005 itibariyle, en az alt flirket TMU cihaz üretimine geçmifltir. Dantec ve Magstim makinelerinde tek vurulu cihazlardan farkl olarak eklenti modülleri bulunmaktad r. Bunlar bobini 1 milisaniye ile 1 saniye arayla 2-4 vuru ile çal flt rmak için kullan labilirler. Bu cihazlar çift-vurulu veya dört-vurulu stimülatörler olarak adland r l r. Ayr ca, farkl bölgeleri ayn zamanda veya ard fl k olarak h zl bir flekilde uyarmak için, ayr bobinleri çal flt rmak için iki stimülatör ünitesi birlikte kullan labilir. Bu TMU modu çift-vurulu TMU olarak adland r l r. Üreticilerin hepsi bu opsiyonlar sunmamaktad r. Manyetik uyar m n güvenirlili i Bafl ndan beri transkraniyal manyetik uyar m n n (TMU) güvenirlili i endifle verici olmufltur. TMU nun gerek hayvanlardaki gerekse insanlardaki güvenirlili ini test etmek için özellikle baz çal flmalar yap lm flt r (Counter, 1993). Hayvan çal flmalar na bakarak insanlar hakk nda ihtiyatl yorumlar yap lmal d r. Manyetik stimülatör taraf ndan indüklenen, yar çaplar farkl, tuz doldurulmufl kürelerdeki elektrik alan ölçüldü ü takdirde, elektrik alan ve yar çap aras nda tekdüze bir iliflki söz konusudur. Ayn fliddette manyetik vuruyla indüklenmifl elektrik alan, fare beyniyle karfl laflt r ld nda insan beyninde yaklafl k dört kat daha büyüktür (Weissman ve ark., 1992). 15

Nevzat Tarhan Epilepsi öyküsü olan, bafl veya boyun ameliyat geçirmifl olan, bafl nda implant aletler veya metal fragmanlar olan ve kalp pili olan hastalar hariç tutan önceki araflt rmac lar n gösterdi i dikkatin bütünüyle gerekçesiz olmad anlafl lm flt r. Neyse ki, oldukça az say da talihsiz kaza veya yan etkiler bildirilmifltir. Manyetik etkileri ile ilgili olarak, Barker (1991), Magstim flirketine ait aleti için afla daki hesaplamalar yapm flt r. K vr mlar n n 5 mm alt nda bobin taraf ndan üretilen pik manyetik alan 1.4 T dir. Tüm bedenin statik manyetik alanlara maruz kalmas yla ilgili güncel ngiltere ve A.B.D. k lavuzlar s ras yla 2.5 ve 2.0 T dir. 1987 de Dünya Sa l k Örgütü çal flma kolunun bildirdi ine göre; insan sa l üzerinde, 2 T ye kadar k sa süreli statik alanlara maruz kalmaya ba l herhangi bir yan etki bulgusu söz konusu de ildir (Barker, 1991). Stimülatörden elde edilen output, statik bir alandan çok, k sa bir manyetik alan vurusudur. Manyetik etkilerin statik bir alana oranla vurulu alanda daha büyük olaca n varsaymak için hiç bir sebep yoktur. SONUÇ Transkraniyal manyetik uyar m birinci basamak depresyon tedavisi olarak tavsiye edilmez. Sadece bir araflt rma arac olarak kullan l r ve A.B.D. de birinci seçenek olarak yaln zca klinik çal flmalar arac l yla bu uygulamadan istifade etmek mümkündür. Depresyon tedavisinde transkraniyal manyetik uyar m uygulanmas, tipik olarak sadece standart tedavilerle düzelme kaydedilememifl depresyon hastalar nda veya elektrokonvülsif tedaviyi düflünebilen fakat bir baflka alternatif denemek isteyen hastalarda kullan l r. Depresyonu uzun süren veya standart tedavilerle düzelmemifl olan hastalar bu deneysel prosedüre aday olabilirler.tedaviye dirençli depresyonda ttmu önemli bir seçenektir ancak negatif belirtili flizofreni, halüsinatuar durumlar ve dirençli di er psikiyatrik bozukluklar için ümit vaad eden bir tedavi olarak ilgiyi hak etmektedir. 16

Psikiyatride Beyin Uyar m Teknikleri, Neler Vaad Ediyor? KAYNAKLAR Alanso P, Pujol J, Cardoner N ve ark: Right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder, a duble blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 158:1143-1145, 2001 Avery DH, Holtzhcimer PE 3rd, Fawaz W, Russo J, Neumaier J, Dunner DL, Haynor DR, Claypoole KH, Wajdik C, Roy-Byrne P: A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in medication-resistant major depression. Biol Psychiatry 2006;59:187-194. Boggio PS, Fregni F, Bermpohl F, Mansur CG, Rosa M, Rumi DO, Barbosa ER, Odebrecht Rosa M, Pascual-Lcone A, Rigonatti SP, Marcolin MA, Araujo Silva MT: Effect of repetitive TMS and fluoxetine on cognitive function in patients with Parkinson s disease and concurrent depression. Mov Disord 2005;20:1178-1184. Bohning DE, Shastri A, Wassermann EM, et al: BOLD-fMRI response to single-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS). J magn Reson Imaging 11:569-574, 2000 Bohning DE, Pecheny Ap, Epstein CM, et al: Mapping Transcranial magnetic stimulation (TMS) fields in vivo with MRI. Neuroreport 8:2535-2538, 1997 Bickford RG, Guidi M, Fortesque P, et al: Magnetic stimulation of human peripheral nevre and brain: response enhancement by combined magnetoelectrical technique. Neurosurgery 20:110-116, 1987 Barker AT, Lalinous R, Freeston IL: Non- invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 2: 1106-1107, 1985 Bremner JD: Neuroimaging studies in post-traumatic stress disorder. Curr Psychiatry Rep 4:254-263, 2002 Baeken C, Leyman L, De Raedt R, Vanderhasselt MA, D Haenen H: Lack of impact of repetitive high frequency transcranial magnetic stimulation on mood in healthy female subjects. J Affect Disord 2006;90:63-66. Barrett J, Della-Maggiore V, Chouinard PA, Paus T: Mechanisms of action underlying the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on mood: behavioral and brain imaging studies. Neuropsychopharmacology 2004:29:1172-1189. Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, Miano AP, Hoffman RE, Hu XS, Charney DS, Boutros NN: A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol Psychiatry 2000;47:332-337. Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA: Neuropsychiatric applications of transcranial magnetic stimulation: a meta analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:73-103. Blumberg HP, Krystal JH, Bansal R, Martin A, Dziura J, Durkin K, Martin L, Gerard E, Charney DS, Peterson BS: Age, rapid-cycling, and pharmacotherapy effects on ventral prefrontal cortex in bipolar disorder: a cross-sectional study. Biol Psychiatry 2O06;59:611-618. Boutros NN, Gueorguieva R, Hoffman RE, Oren DA, Feingold A, Bcrman RM: Lack of a therapeutic effect Of a 2-week sub-threshold transcranial magnetic stimulation course for treatment-resistant depression. Psychiatry Res 2002;113:245-254. Catafau A, Perez V, Gironell A, et al: SPECT mapping of cerebral activity changes induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depreesed patients: a pilot study. Psychiatry Res 106:151-160, 2001 Clark L, McTavish SF, Harmer CJ, Mills KR, Cowen PJ, Goodwin GM: Repetitive transcranial magnetic stimulation to right prefrontal cortex does not modulate the psychostimulant effects of amphetamine. Int J Neuropsychopharmacol 2000;3:297-302. Cohrs S, Tergau F, Korn J, Becker W, Hajak G: Suprathreshold repetitive transcranial magnetic stimulation elevates thyroid-stimulating hormone in healthy male subjects. J Nerv Ment Dis 2001;189:393-397. Chen R, Classen J, Gerloftt C, et al: Depression of motor cortex excitability by low frenquency transcranial magnetic stimulation. Neurology 48:1398-1403, 1997 17

Nevzat Tarhan Couturier JL: Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatry Neurosci 2005;30:83-90. Conca A, Komg P, Hausmann A: Transcranial magnetic stimulation induces pseudoabsence seizure -. Acta Psychiatr Scand 2000;101:246-248. Dannon PN, Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L: Three- and six-month outcome following courses of cither ECT or rtms in a population of severely depressed individuals - Preliminary report, Biol Psychiatry 2002;51:687-690. Dolberg OT, Dannon PN, Sehreiber S, Grunhaus L: Transcranial magnetic stimulation in patients with bipolar depression: a double blind, controlled study. Bipolar Disord 2002;4 (suppl l):94-95. Dragasevic N, Potrebic A, Damjanovic A, Stefanova E, Kostic VS: Therapeutic efficacy of bilateral prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients with Parkinson s disease: an open study. Mov Disord 2002;17:528-532. Eranti, S, Philpot, M, Mogt, A. ve ark..: A Randomized, Conrolled, Trial with 6 month Follow up of Repetetive Transcranial Magnetic Stimulation and Electroconvulsive Therapy for Severe Depression. Am J Psychiatry 2007;164:73 81. Eschweiler GW, Wegerer C, Schlotter W, Spandl C, Stevens A, Bartels M, Buchkremer G: Left prefrontal activation predicts therapeutic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in major depression. Psychiatry Res 2000;99:161-172. Ella R, Zwanzger P, Stampfer R, Preuss U, Mueller-Siecheneder F, Moeller H-J, Padberg F: Switch to mania after slow rtms of the right prefrontal cortex. J Clin Psychiatry 2002;63:249. Eichhammer P, Kharraz A, Wicgand R, Langguth B, Frick U, Aigncr JM, Hajak G: Sleep deprivation in depression stabilizing antidepressant effects by repetitive transcranial magnetic stimulation. Life Sci 2002;70:1741-1749. Fregni F, Boggio P, Nitsche M, Marcolin M, Rigonatti S, Pascual-Leone A: Treatment of major depression with transcranial direct current stimulation. Bipolar Disord 2006;8:203-205. Fregni F, Santos CM, Myczkowski ML, Rigolmo R, Galiucei-Neto J, Barbosa ER, Valentc KD, Pascual-Leone A, Marcolin MA: Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1171-1174. Fregni F, Thome-Souza S, Bermpohl F, Marcolin MA, Herzog A, Pascual-Leone A, Valente KD: Antiepileptic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with cortical malformations: an EEG and clinical study. Stereotact Funct Neurosurg 2005;83:57-62. Fregni F, Marcolin MA, Myczkowski M, Amiaz R, Hasey G, Rumi DO, Rosa M, Rigonatti SP, Camprodon J, Walpoth M, Heaslip J, Grunhaus L, Hausmann A, Pascual-Leone A: Predictors of antidepressant response in clinical trials of transcranial magnetic stimulation. Int J Neuropsychopharmacol 2005;23:1-14. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ: A comprehensive review of the effects of rtms on motor cortical excitability and inhibition. Clin Neurophysiol 2006; 117:2584-2596. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, Daskalakis ZJ, De Castclla A, Kulkarni J: Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1002-1008. Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Alpert JE, McGrath PJ, Thase ME, Warden D, Biggs M, Luther JF, Niederehe G, Ritz L, Trivedi MH: A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1161-1172. Fitzgerald PB, Benitez J, de Castella A, Daskalakis ZJ, Brown TL, Kulkarni J: A randomized, controlled trial of sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2006;163:88-94. Grisaru N, Bruno R, Pridmore S: Effect on the emotions of healthy individuals of slow repetitive transcranial magnetic stimulation applied to the prefrontal cortex. J ECT 2001:17:184-189. 18