Febril Nötropenide Rehberlerle Antifungal Tedavi Dr.Hava YILMAZ 08.12.2012
Rehberler
Rehberler IDSA ECIL NCCN ESCMID ESMO
ECIL (European Conference on Infections Leukemia ) IDSA ( Infectious Diseases Society of America)
İnvazif Fungal Hastalık Tanı Kategorileri Şüpheli =Possible Olası =Probable Kanıtlanmış=Proven Konak faktörleri Klinik faktörler Mikolojik faktörler European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group,2008
Konak faktörleri 10 gün veya daha uzun süreli nötropeni (MNS 500/mm 3 ) Kök hücre alıcısı Uzun süre steroid kullanımı(3 haftadan fazla 0.3 mg/kg üstü prednisolon) Son 90 gün içinde siklosporin, TNF- blokeri, monoklanal antikor-alemtuzumab gibi T-hücre supressanları veya nükleozid analogları kullanımı Herediter ciddi immunyetmezlik (Kronik granülomatöz hastalık gibi) EORTC/MSG, 2008
Klinik faktörler-1 Alt solunum yolu fungal hastalığı: 3 bulgudan biri Halo +/-, yoğun iyi sınırlı lezyon(nodül) Hava Hilal belirtisi Kavite Trakeobronşit: Bronkoskopik muayenede ülserasyon, nodül, psödomembran, plak veya krut varlığı Sinonazal infeksiyon Akut lokalize ağrı (gözlere yansıyan) Siyah kurutlu nazal ülser EORTC/MSG, 2008
Klinik Kriterler-2 SSS infeksiyonu Fokal lezyon MR veya BT de meningeal tutulum Dissemine kandidiazis:kandidemi epizotundan sonraki iki hafta içinde gelişen KC ve dalakta küçük, hedef benzeri apseler (boğa gözü) Oftalmolojik muayenede ilerleyici retinal eksuda En az 1 bulgu
Mikolojik Kriterler Direkt Testler Sitoloji, mikroskopi: Balgamda, BAL da, bronş fırçalama örneğinde veya sinüs aspiratında küf mantarına işaret eden fungal yapı Kültür : Küf mantarı (Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes veya Scedosporium spp.) gösterilmesi İndirekt Testler GM antijen Aspergillus Plazma, serum, BAL veya BOS ta B-D-glukan Testi Cryptococcosis ve Zygomycetes dışındaki diğer invaziv fungal hastalıklarda EORTC/MSG, 2008
Tanı Kategorileri Şüpheli =Possible Olası =Probable Kanıtlanmış=Proven Possible: Konak Faktörü ya Klinik Faktör yada Mikolojik Faktör Probable:Konak Faktörü + Klinik Kriter + Mikolojik Kriter Proven : Konak Faktörü + Klinik Kriter + Mikolojik Kriter + Histopatoloji ve kültür EORTC/MSG, 2008
OMÜ-Hematoloji 2 yıl (2010-2012) Antifungal tedavi alan 51 hasta, 30 u erkek (%59) %78.5 lösemi+lenfoma, % 45 (23) possible İA % 22 (11) probable İA % 33(17) üne ampirik antifungal tedavi başlanmış Possible İA MNS ortalama 240/mm 3 Probable İA MNS ortalama 123 /mm 3 Şüpheli ve Olası aspergillozis kategorileri arasında cinsiyet, ölüm oranları, yatış süreleri açısından farklılık yoktu Albayrak A. ve ark., 4.EKMUD kongresi ; 2012
Tedavi Yaklaşımları
Kanıt Düzeyleri Kategori, derece önerinin gücü A: Daima önerilir B: Genellikle önerilir C: Opsiyonel D: Genellikle önerilmez E: Hiçbir zaman önerilmez Kanıtın kalitesi I : 1 randomize, kontrollü çalışma II : 1 randomize değil ama iyi düzenlenmiş klinik çalışma III: Tanınmış otör görüşleri IDSA 2001
Proflaktik Antifungal Tedavi Aspergillus 13 yaş Akut lösemi veya MDS için yoğun kemoterapi Posokonazol (B-I) IDSA 2010
Antifungal Proflaksi-1 Lösemi indüksiyon kemoterapisi alanlar Flukonazol (50-400 mg/gün) Itrakonazol oral solüsyon (2.5 mg/kg bid) Posakonazol (3x200 mg) Ekinokandinler IV Poliyenler IV (lipid form ve Konv.Amb düşük doz) CI CI AI Yeterli veri yok CI Lipozomal ampoterisin B aerosol + oral flukonazol Amb.Deoksikolat aerosol BI DI ECIL 2009
Antifungal Proflaksi-2 Allojenik HSCT, Başlangıç Nötropenik Faz Flukonazol (400 mg/gün iv veya oral) Itrakonazol ( 200 mg iv takiben 200 mg oral b.i.d) Posakonazol Vorikonazol (200 mg b.i.d) Mikafungin (50 mg/gün iv) Poliyenler iv Lipozomal ampoterisin B aerosol + oral flukonazol AI BI Yeterli veri yok Provisional AI CI CI BII Amb.Deoksikolat aerosol DI ECIL 2009
Antifungal Proflaksi-3 Allojenik HSCT, GVHH olanlar Flukonazol (400 mg/gün iv veya oral) Itrakonazol (200 mg iv takiben 200 mg oral b.i.d) Posakonazol Vorikonazol (200 mg b.i.d ) Ekinokandin Poliyenler(lipid form ve Konv.Amb düşük doz) Lipozomal ampoterisin B aerosol + oral flukonazol CI BI AI Provisional AI Yeterli veri yok CI Yeterli veri yok ECIL 2009
Ampirik Antifungal Tedavi IDSA 2010 ECIL 2009 Yüksek riskli hastada uygun geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen 4-7 günden fazla devam eden ateş ve nötropeni varlığında Beklenen nötropeni süresi 7 gün AI Düşük riskli hastalara ampirik antifungal tedavi önerilmez AIII Uygun geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen 4-7 günden fazla ateşi devam nötropenik hastalarda BII
Yüksek risk MNS 100/mm 3 (derin nötropeni) Beklenen nötropeni süresi 7 gün Herhangi bir komorbid durum varsa; Hemodinamik instabilite Ciddi mukozit Karın ağrısı, bulantı ve kusmayı içeren GIS semptomları Kateter infeksiyonu Pnömoni Nörolojik değişiklikler Hepatik (aminotransferaz 5 x NÜS) yetmezlik Renal (Kreatinin klerensi 30ml/dk) yetmezlik IDSA 2010
İnvazif Aspergillosis Primer Tedavi ECIL 2009 IDSA 2010 Vorikonazol AI, oral CIII AI Lipozomal AMB BI AI ABLC BII - ABCD DI - D-ABD DI - Kaspofungin CII BII Mikafungin BII Posakonazol Alternatif İtrakonazol CIII Alternatif
İnvazif Pulmoner Aspergillosis Kurtarma Tedavisi Antifungal İlaç Kaspofungin Posakonazol Vorikonazol Lipozomal AMB ABLC İtrakonazol Kanıt düzeyi BII BII BII BIII BIII CIII ECIL 2009
İnvazif Pulmoner Aspergillosis Kombinasyon Tedavisi Başlangıç tedavisinde önerilmiyor DIII Kaspofungin + Lipozomal AMB CII Kaspofungin + Vorikonazol CII AMB (herhangi bir formu)+azol-veri yetersiz veri ECIL 2009
İnvazif Pulmoner Aspergillosis Cerrahi tedavi Lezyon büyük damarlara yayılmışsa Tek bir lezyona bağlı hemoptizi varlığında Santral sinir sistemini içeren lokalize ekstrapulmoner lezyon varlığında CIII ECIL 2009
Kandida için Antifungal Proflaksi Solid organ transplant alıcısı, transplant sonrası 14 gün Flukonazol (200-400 mg/gün,3-6mg/kg/gün ), LipAmb 1-2 mg/kg/gün Karaciğer (AI), Pankreans (BII), İnce Barsak (BIII) İnvaziv Kandidiazis için yüksek riskli hastada Flukonazol (BI) Kemoterapi ilişkili nötropeni Flukonazol(AI), Posokonazol 3x200mg (AI), kaspofungin(bii) alternatif olarak itrakonazol 2x200 mg (AI) nötropeni süresince verilir Nötropenili HSCT alıcılarına, Flukonazol, Posokonazol, Mikafungin (50 mg/gün)(ai ) IDSA 2010
İnvaziv Kandidiazis Ampirik tedavi İlaç Günlük doz Lip AmB 3-5mg/kg AI Kaspofungin Yükleme 70 mg İdame 50 mg AI Vorikonazol Yükleme 2x6mg/kg,idame 2x4 mg/kg BI Flukonazol Yükleme 800mg (12 mg/kg), İdame 400 mg (6 mg/kg) BI Flukonazol, azol proflaksisi alanlarda kullanılmamalı AmB-d toksisitesinin fazla olması nedeniyle LipAmB tercih edilir(a-i) IDSA 2010
İlaç Nötropenik Hastada Kandidemi Günlük doz Kaspofungin Yükleme 70 mg İdame 50 mg AII Mikafungin 100 mg AII Anidulafungin Yükleme 200mg İdame 100mg AIII Lip AmB 3-5mg/kg AII Flukonazol (Kritik olmayan hasta Önceden azol maruziyeti yok) Yükleme 800mg (12 mg/kg), İdame 400 mg (6 mg/kg) BIII Vorikonazol (Küf) Yükleme 2x6mg/kg,idame 2x4 mg/kg C.glabrata Ekinokandin (BIII), C.parapsilosis Flukonazol veya LipAmB (BIII) IDSA 2010 BIII
1021 yataklı hastane Dahili YBÜ (27 yatak), Cerrahi YBÜ (18 yatak) Onkoloji ve Hematoloji Kliniği (76 yatak) 30 yataklı HEPA filtreli ve pozitif basınçlı, 5 yatak allojenik HSCT, laminer hava akımlı odalar
Giriş Hautepierre Hastanesi, Strasbourg, Fransa Üçüncü basamak tedavi hizmeti ECIL (European Conference on Infections Leukemia ) IDSA ( Infectious Diseases Society of America) Antifungallerin etki spektumu, etkinliği, tolerans, ilaç etkileşimleri ve ilaçların farklı kullanım şekilleri
Hastalar ve İlaçlar 18 yaş Ocak-Nisan 2007 eczane kayıtlarından sistemik antifungal ilaç reçeteleri AmB deoksikolat, Lip.AmB, AmB lipid kompleks, flukonazol, oral itrakonazol, vorikonazol, posokonazol, kaspofungin, terbinafin, flusitozin
Verilerin Toplanması Hastaların Özellikleri Yaş Cinsiyet Medikal öykü Altta yatan hastalık İmmun durum, steroid kullanımı, immünsüpressif ajanlar Santral venöz kateter varlığı, parenteral beslenme Böbrek ve KC fonksiyon testleri, lökosit ve nötrofil sayıları
Verilerin Toplanması Fungal hastalığın özellikleri Klinik ve radyolojik bulgular, mikrobiyolojik veriler, mikroskopik ve histopatolojik bulgular, kültür ve duyarlılık test sonuçları, serolojik testler (Aspergillus GM, Candida mannan ve antimannan antikoru, Cryptococcus Kriptokok antijeni ) Antifungal tedavi İlacın endikasyonu, başlanma ve bitiş zamanı, dozu (yükleme ve idame), verilme sıklığı, veriliş yolu, ilacın serum seviyesi ve beraber aldığı diğer ilaçlar Yatış ve çıkış tarihleri Hastanın sağkalım durumu
Tedavi Stratejileri Proflaktik Fungal hastalığın semptom ve belirtisi yok ve mikrobiyolojik sonuçlar negatif ancak İFİ riski yüksek hastaya başlanan tedavi Ampirik tedavi Nötropenik hasta Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen ateşi devam eden, İFİ belirti ve semptomu yok ve mikrobiyolojik test sonuçları negatif Nötropenik olmayan hasta İnvaziv Kandidiazis riski yüksek, kritik hastalarda ateşi açıklayabilecek herhangi bir başka neden yokluğunda Pre-emptif İFİ şüphesi klinik veya radyolojik ve/veya laboratuar markırları kullandığında varsa Probable ( EORTC/MSG) Hedef tedavi Proven ( EORTC/MSG)
Antifungal Tedavi Uygun tedavi Rehbere göre yapılan Tartışmalı ve uygun olmayan Diğer tedaviler Uygunluk Tedavinin başlangıç fazında Fungal patojenin tanımlanması ve duyarlılık test sonuçlarından sonra Karaciğer ve böbrek yetmezliği durumunda değerlendirilmiş Kriterler Endikasyon, dozaj, ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonların varlığı
İstatistik Veriler Microsoft Excel 2000 kaydedilmiş Sağ kalım durumu Antifungal tedavinin başlangıcından 12. haftaya kadar takip edilmiş 18 hasta 12 haftadan önce kaybedilmiş Kaplan-Meier metoduna göre analiz yapılmış Eğriler long-rank testi kullanılarak karşılaştırılmış Uygun, tartışmalı ve uygun olmayan p 0.05 anlamlı
Sonuçlar 133 hastada, 179 epizot Hastalar Onkoloji ve hematoloji ( n=82, %62) Dahili YBÜ (n=26, %20) Cerrahi YBÜ (n=25, %18)
Predispoze Faktörler Altta yatan durumlar n % Hematolojik malignite Solid Tm Allojenik HSCT Otolog HSCT Solid organ transplantasyonu AIDS DM Diğer ( Romatoid artrit, Hortons hast) 120 24 29 10 24 3 26 12 67 13 16 6 13 2 15 7
Predispoze Faktörler Diğer Faktörler n % Nötropeni Akut veya kronik GVHD Steroid ted Yakın cerrahi Önceki sol.yolu hast. Periferik venöz kateter Santral venöz kateter Mesane kateteri Mekanik ventilasyon Önceki invaziv fungal hastalık 89 17 55 27 43 124 103 67 51 9 50 9 31 15 24 69 58 37 28 5
Antifungal Tedavi (199 reçete) Antifungal tedavi Sayı Monoterapi 193 Proven 42 Pre-emptif 48 Ampirik 17 Proflaksi Primer Sekonder 81 11 Oral tedavi 100 Ortalama tedavi süresi 16 gün( 1-100 gün) Kandida Aspergillus Fusarium Mukor 13 13 1 1
Antifungal İlaçlar Antifungal ilaç n= 199 % Flukonazol 133 67 Vorikonazol 37 19 Kaspofungin 19 10 Posokonazol 4 2 Lip.AmB 3 2 AmB Deoksikolat 1 1 İtrakonazol 1 1 Terbinafin 1 1
Kombine Tedavi Antifungal ilaç Hasta sayısı Kaspo +Lip AmB 1 Kaspo+Flu 1 Vori+Terbinafin 1
Endikasyon Antifungal Seçimi Uygun Ürünün prospektif özellikleri ve/veya rehberler ve mikolojik verilere göre Dozaj Ürünün prospektifinde ve rehberlerde önerilen, KC ve böbrek yetmezliğinde ayarlanmış doz veya Önerilen dozun %10 fazla veya eksik Önerildiğinde yükleme dozu yapılanlar İlaç-ilaç etkileşimler Kontrendikasyon Etkileşme potansiyeli olan ilaç alımı yok veya Hafif sınırlı etkileşim olabilecek ilaç kullanıyor Yakın klinik ve biyolojik olarak monitorizasyon mevcut Gerektiğinde doz ayarı Yok
Antifungal Seçimi Tartışmalı Endikasyon Ürünün prospektifinde veya rehberler tarafından önerilmeyen ancak uygun alternatif yokluğunda klinik deneyimlere dayanılarak Dozaj Önerilen dozun %25 fazla veya eksik ve/veya Önerilen yükleme dozu yapılmayanlar ve/veya Klinik veya laboratuar ilişkili 2 derece yan etkiler olmasına rağmen ilacın değiştirilmeden devam edilmesi veya doz ayarlamasının yapılmaması İlaç-ilaç etkileşimler Kontrendikasyon - Hafif sınırlı etkileşim olabilecek ilaç kullanıyor Yakın klinik ve laboratuar monitorizasyon imkanı yok Gerektiğinde doz ayarı yapılmamış
Antifungal Seçimi Uygunsuz Endikasyon Uygun alternatifin varlığında antifungal seçiminin ürün prospektifi, rehberler veya mikolojik verilere dayanılarak uygunsuz yapılması Dozaj Önerilen dozun %25 fazla veya eksik ve/veya Uygun alternatif varlığında klinik veya laboratuar ilişkili 2 derece yan etkiler olmasına rağmen ilacın değiştirilmeden devam edilmesi veya doz ayarlamasının yapılmaması ve/veya Gerektiğinde ilacın serum seviyelerinin belirlenememesi İlaç monitorizasyonun yokluğu İlaç-ilaç etkileşimler Antifungal tedavinin başarısızlığını içeren potansiyel ciddi sonuçlar doğurabilecek beraber ilaç kullanımı ve/veya Aynı grup iki antifungalin beraber kullanımı Kontrendikasyon Ürünün prospektif özelliklerine göre kontrendike
Antifungal Tedavi Uygunluğu Değerlendirme Kriteri n Uygun n % Tartışmalı n % Uygunsuz n % Endikasyon Dozaj İlaç etkileşimleri Kontrendikasyon Hepsi 199 199 199 199 199 130 124 188 199 68 65 62 94 100 34 26 33 8 0 51 13 17 4 0 26 43 42 3 0 80 22 21 2 0 40 Antifungal ajan Flukonazol Vorikonazol Kaspofungin Diğerleri 133 37 19 10 45 12 7 4 34 32 37 40 29 18 3 1 22 49 16 10 59 7 9 5 44 19 47 50 Antifungal strateji Hedef Pre-emptif Ampirik Proflaktik 42 48 17 92 13 14 1 40 31 29 6 43 11 15 9 16 26 31 53 17 18 19 7 36 43 40 41 39
Endikasyon=Tartışmalı Antifungal Seçimi (n=26,%13) Yüksek riskli hastalarda flukonazol ile proflaksi yapılması 9 otolog HSCT ve 4 GİS cerrahili hasta Ampirik flukonazol tedavisi YBÜ de 6 nötropenik olmayan ve 5 nötropenik hastada Vorikonazol ile pre-emptif tedavi Flukonazol duyarlı türler ile kolonize iki hastada gelişen şüpheli invazif kandidiazis
Endikasyon =Uygun Olmayan Antifungal Tedavi (n=43, % 22) 19 hematolojik maligniteli hasta sitotoksik kemoterapiden sonra uzun süreli nötropeni beklenmemesine rağmen flukonazol ile primer proflaksi 1 hasta önceki flukonazol dirençli infeksiyonu bilinmesine rağmen flukonazol ile sekonder proflaksi 2 hasta Hematolojik maligniteli flukonazol ampirik tedavi 1 hasta Yoğun bakımda vorikonazol ile ampirik tedavi
Endikasyon =Uygun Olmayan Antifungal Tedavi (n=43, % 22) Pre-emptif tedavi alan 11 hasta 2 hasta önceden possible Aspergillosis infeksiyonu geçiren primer tedavi için kaspofungin 8 hasta Candida glabrata infeksiyonu için flukonazol 1 hasta önceden flukonazol ve vorikonazole invitro dirençli olduğu gösterilmiş Candida glabrata ya bağlı üriner sistem infeksiyonu için vorikonazol
Endikasyon =Uygun Olmayan Antifungal Tedavi (n=43, % 22) Hedef tedavi 9 hasta 5 hasta probable veya proven Aspergillosis olmasına rağmen tedavide kaspofungin tercih edilmesi 4 hasta Candida glabrata veya Candida krusei infeksiyonunda flukonazol ile tedavi
Uygunsuz Dozaj (n=42,%21) Böbrek ve karaciğer fonksiyonlarına göre doz ayarının olmaması 13 reçete Flukonazol 1 reçete Kaspofungin Böbrek yetmezlikli hastaların çoğunluğunda flukonazol için doz ayarı yapılmamış
Uygunsuz Dozaj (n=42,%21) 28 reçete önerilen dozun % 25, fazlası veya eksiği Flukonazol 11 allojenik HSCT hastasında 400 mg/gün 9 hastada ampirik veya pre-emptif düşük doz Vorikonazol 4 hastada kiloya doz ayarının yapılmadan sabit doz verilmesi Posokonazol 2 hastada proflakside 600 mg/gün yerine 800 mg/gün verilmesi İtrakonazol 1 hastada 100 mg/gün ( düşük doz) Terbinafin 1 hastada yüksek doz
İlaç Etkileşimleri ve Kontrendikasyonlar 3 (%2) hastada 1 hastada rifampisin ve vorikonazol 1 hasta (2 gün) vorikonazol ve flukonazol 1 hasta (13 gün) itrakonazol ve flukonazol 8 reçete Tartışmalı Omeprazol ve vorikonazol birlikte alınmış Kontrendikasyon kaydı yok
Sağkalım Hastanede yatış sırasında 40 (%30) ölüm Ölüm sebepleri 31 hasta eşlik eden hastalık 6 hasta primer hastalık 3 hasta fungal infeksiyon
12.Haftada Sağkalım Oranları Uygun ted.alan % 81 Tartışmalı % 72 Uygun olmayan ted.alan % 68 Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yok (p=0.49)
Sonuç Flukonazol ve vorikonazol en çok reçete edilen antifungaller Flukonazol Proflaksi (Lösemi ve HSCT hastalarında) Vorikonazol İnvaziv Aspergillosis İFİ en yoğun Onkoloji -Hematoloji departmanı ve dahili YBÜ Kaspofungin cerrahi YBÜ de daha sık kullanılıyor İnvaziv Kandida infeksiyonları için Flukonazol % 34 ve vorikonazol %32 uygun
Tartışmalı-Uygunsuz Kullanım Nedenleri Flukonazol Böbrek yetm.göre doz ayarlamasının olmaması Proflaktik tedavi endikasyonu Flukonazole aşırı maruziyet sonrası onaylanmayan endikasyonlar Flukonazol dirençli türlerle gelişen infeksiyonlar Vorikonazol İlk gün yükleme dozunun olmaması Yetersiz idame dozu (günde 2 kez, 4 mg/kg yerine sabit doz 200 mg/gün)
Tartışmalı-Uygunsuz Kullanım Nedenleri Kaspofungin 80 kg hastalarda doz ayarının yokluğu Vorikonazole veya lip. AmB ye kontrendikasyon yokluğunda invaziv Aspergillosisli hastalarda ilk basamakta kaspofungin kullanımı Yükleme dozu atlanmış
Sonuç Tanı Mikolojik veri Histopatoloji (doku biyopsisi) Galaktomannan, Beta-D-glukan Radyolojik tanı Paranazal BT, kranial BT ve HRCT Antifungal ilaçlar Endikasyon, başlangıç doz, doz modifikasyonu (yükleme, idame), yan etki yönetimi, ilaç etkileşimlerinin bilinmesi ve yakın takip
Sonuç Azoller (vorikonazol, posokonazol) için serum seviyelerinin monitorizasyonu sağlanmalı Yeni azollere yetersiz maruziyet Daha düşük yanıt oranlarına, breakthrough infeksiyonlara Yeni azollere yüksek maruziyet Toksisite artışına
Sonuç: Rehberler eşliğinde antifungal kullanımı Genel uygunluk oranı %34 Tartışmalı %40 ve uygunsuz %20 Fungal infeksiyon için yüksek riskli gruptaki hastalara antifungal tedavi başlanmalı
Teşekkürler