Hangi Kılığa Girerse Girsin Yinede Tanırım!!!!! İlaç Nedenli Karaciğer Hasarında Klinik Formlar Dr. Bülent Değertekin Ankara Acıbadem Hastanesi Gastroenteroloji Bölümü
Şampiyonuda Hangi Kılığa Girerse Girsin Yinede Tanırım
Road to Wembley!!!
Konuşmamda Neden önemli bir sorun olduğundan Hangi ilaçların sıklıkla suçlandığını Klinikte nasıl prezente olduklarından Kimlerde tedavinin kesilmesi veya modifiye edilmesi gerektiğini anlatmaya çalışacağım
Önemli Bir Sorundur!!! Yıllık insidansı yaklaşık 1/10,000-100,000 dir Akut hepatit hastalarının % 30 unda etiyolojik neden Akut karaciğer yetmezliğinde ise % 50 neden %90 ı tekli % 10 u çoklu ilaç kullanımına bağlıdır Transplantasyona giden hastaların prognozu diğer nedenlere göre daha kötü
Neden Bu Kadar Sık Görüyoruz? Unutulmamalıdır ki, pekçok ilaç onay almadan önce maksimum 3000 kişi üzerinde denenmektedir!!!
En Sık Hangi İlaçlar Toksik Hepatit Yapar? Bjornsson E Alimen Pharmacol and Ther 2010, 32:3-13
Toksik Hepatit Sıklığı Hepatotoxicity in 2011, Lanagran LM et al. Rev Esp. Enferm. Dig 2011
Klinikte Nasıl Karşımıza Çıkar? Subklinik Enzim Yüksekliği Akut Karaciğer Hasarı Hepatoselüler, Kolestatik, Miks Kronik Karaciğer Hasarı Vasküler Hastalıklar Kronik kolestaz Granülamatöz Hepatit Neoplaziler
Klinik Prezentasyon Subklinik Karaciğer Enzim Yüksekliği ALT seviyesinin <3 NÜS olduğu asemptomatik vakalar Özellikle lipid düşürücü ajanlar, antidepresanlar ve antibiyotikler bu grupta en sık. (% 5-10) INAH ta % 20 ye varan oranlar Genellikle kesilince hafta-aylar içinde düzelme
Klinikte Nasıl Karşımıza Çıkar? Subklinik Enzim Yüksekliği Akut Karaciğer Hasarı Hepatoselüler, Kolestatik, Miks Kronik Karaciğer Hasarı Vasküler Hastalıklar Kronik kolestaz Granülamatöz Hepatit Neoplaziler
Klinik Prezentasyon Akut Karaciğer Hasarı En sık etkenler - Asetaminofen ve amoksisilin-klavulanattır İspanya data-base çalışması A-K kullanan (n=36 vaka) - Gençlerde daha kısa sürede ve hepatoselüler (<16 gün) - Yaşlılarda daha uzun sürede ve kolestatik tip daha sık Lucena MI et al. Hepatology. 2006;44(4):850
Klinik Prezentasyon Akut Karaciğer Hasarı Tipleri Akut hepatitik (hepatoselüler) Kolestatik Mixed Akut steatoz Ekstrahepatik bulgular
Akut Karaciğer Hasarı Tipleri Hepatoselüler Tip ALT > X3 NÜS veya R 5 Kolestatik Tip Miks Tip ALP > X2 NÜS veya R 2 ALT > X3 NÜS ve 2 < R < 5 R: ALT/ALP
Akut Karaciğer Hasarı I- HepatoselülerTip Akut viral hepatit kliniği gibidir Asetaminofen, diklofenak, statinler % 10 mortalite olabilir Bilirubinin yükselmesi prognozun kötü olacağının göstergesidir (Hy s Rule)
Hy Zimmerman 1917-1999 İlaca bağlı karaciğer hasarı olan bir bireyde sarılık varsa mortalite minimum % 10 dur
I- HepatoselülerTip Navarro VJ et al. NEJM 2006:354:731-739
Akut Karaciğer Hasarı II- Kolestatik Tip Klinik obstrüktif ikter gibi Kaşıntı, sarılık, idrar renginde koyulaşma Düzelme aylar alabilir ancak Prognoz hepatoselüler hasardan daha iyidir
II- Kolestatik Tip Navarro VJ et al. NEJM 2006:354:731-739
Akut Karaciğer Hasarı III- Miks Tip Kombine bir klinik var Beraberinde hipersensitivite semptomları sık Fenitoin ve kinolonlarda sık görülür Kronikleşme daha fazla görülür
III- Miks Tip Navarro VJ et al. NEJM 2006:354:731-739
Akut Karaciğer Hasarı IV- Akut Steatoz Enzim yükseklikleri genellikle hafiftir ancak Reye sendromu, gebeliğin akut yağlı karaciğeri gibi prezente olabilir Özellikle iv. Tetrasiklin ve amiadaron kullanımında sıktır
Akut Karaciğer Hasarı IV- Ekstrahepatik Bulgular Ateş, döküntü ve eozinofili Mononükleoz benzeri semptomlar (fenitoin sülfonamidler) Multi-organ toksisiteleri (Klorpromazin, A-K, eritromisin)
Klinikte Nasıl Karşımıza Çıkar? Subklinik Enzim Yüksekliği Akut Karaciğer Hasarı Hepatoselüler, Kolestatik, Miks Kronik Karaciğer Hasarı Vasküler Hastalıklar Kronik kolestaz Granülamatöz Hepatit Neoplaziler
Klinik Prezentasyon Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Kronik hepatit Tip-1 OIH, Tip-2 OIH benzeri Oto antikorlar (-) olduğu form Kronik steatoz ve steatohepatit Fibrozis ve siroz Fosfolipidozis
Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Kronik Hepatit Oto-immün hepatit benzeri form ANA ve SMA (+), hipergamaglobulinemi histolojik bulguları ve ekstrahepatik bulguları ile tam bir Tip-1 OIH gibi kliniği vardır Viral hepatit benzeri form Kronik viral hepatit gibi + oto ablar (+) (LKM1/LC1) Oto-immün markerlar (-) olduğu form Kronik viral hepatit histolojisi vardır oto ablar (-)
Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Kronik steatoz ve steatohepatit Haftalar-aylar içine steatoz steatohepatit ve siroza ilerleyebilir 5FU, cisplatin, tamoksifen, ibuprufen, indometasin, sulindak, nifedipin, amiadaron ve TPN Fibrozis ve Siroz Mtx ve metil dopa (klinik olmadan) Fosfolipidozis Amiadaron, klorokin ve klorpromazin
Klinikte Nasıl Karşımıza Çıkar? Subklinik Enzim Yüksekliği Akut Karaciğer Hasarı Hepatoselüler, Kolestatik, Miks Kronik Karaciğer Hasarı Kronik kolestaz Vasküler Hastalıklar Granülamatöz Hepatit Neoplaziler
Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Kronik Kolestaz Kronik intrahepatik kolestaz Kolestaz bulguları 3 aydan uzun sürmesi Amoksisilin, ampisilin, eritromisin, TMP-SMX, OK ve anabolik steroidler Vanishing bile duct sendromu Amoksisilin, tenoksikam, TAD, TMP-SMX Bilier skleroz İntra-arteriyel 5FU veya floxuridine Klinik ve histopatolojisi PSC gibidir
Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Hepatik ven trombozu Oral kontraseptifler Vasküler Hastalıklar Sinozoidal obstrüksiyon sendromu Terminal hepatik venül ve sinozoidal mesafede AZT, merkaptopürin, vitamin A, OK ler, Siklofosfamid, tetrasiklin ve pek çok KT ajanı Peliozis Hepatis Hepatik parankimde kanla dolu kaviteler AZT, merkaptopürin, vitamin A, OK ler, anabolik steroidler, tamoksifen
Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Neoplaziler Hepatik adenoma OK alan kadınlar ve anabolik steroid alan erkekler Genelde 5 yıldan uzun kullanım Anjiyosarkom Thorotrast, arsenik, bakır, PVC ve anabolik steroid Lezyonun görülmesi 10 yıllar alabilir Hepatoselüler kanser Aflatoksin, OK ler ve alkol
Sonuç olarak ilaçlar karaciğerde görülebilecek hemen hemen her hastalığa neden olabilirler Peki ilaçları ne zaman keselim?
İlaç Ne Zaman Kesilmeli? Net bir konsensus yoktur - Sadece ALT ve AST yükselmesinden ziyade albumin düşmesi veya INR ve bilirubin yükselmesi olunca kesilmesi gerektiğini düşünen görüşlerde vardır ALT veya AST > 8 X NÜS ise ALT veya AST 2 hafta boyunca > 5 X NÜS ise ALT veya AST > 3 x NÜS ve / veya ALP > 1,5 x NÜS ve T. Bilirubin > 2 x NÜS veya INR > 1,5 x NÜS ise ALT veya AST > 3 x NÜS ve hastada bulantı-kusma, ateş, döküntü, eozinofili (>%5) gibi semptomlar varsa July 2009 Report of U.S. Department of Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
Sonuç Olarak-I Klinikte hemen hemen her tip karaciğer hastalığına benzeyen şekilde prezente olabileceği unutulmamalı Bu tip vakaları değerlendirirken İlaç veya bitkisel madde kullanımının kronolojisi Hastanın altta yatan bir karaciğer hastalığı Hastanın kliniği ve INR ve bilirubin değerlerinin önemli olduğu asla unutulmamalıdır Türkiyenin kendi datalarını toplayabilmesi için iyi çalışan bir hepatotoksisite kayıt sistemine ihtiyaç vardır
Sonuç Olarak-II Başlanmış olan bir ilaç, serseri bir mayın gibidir, herşeyi yapabilir... Bulent s rule
14 Mart Tıp Bayramınız şimdiden kutlu olsun!!!
Tedavide Sinozoidal Obstüksiyon Sendromu Sinozoidal endotel hücrelere toksik bir hasarın olması ile zone 3 nekroz, hepatosit nekrozu ve sinozoidal mesafede kollajen depolanması olur Serum ALT seviyesinde yükselme hepatomegali ve sarılık KT veya Kemo-RT den 6 hafta sonra başlayabilir Karaciğer biyopsisi ve WHVPG ölçülmesi tanı için gerekebilir Bx: hepatosit nekrozu, sinozoidal mesafede ve santral vende kollajen birikimi ve sinozoidal yapının bozulması
Tanıyı Nasıl Koyabiliriz? Tanısı kolay değildir Gerçekten belli bir gold-standart tanı yöntemi yoktur Şüphe etmek ve olası diğer etiyolojileri ekarte etmek temel yaklaşımdır Olayın ilaca bağlı olduğunu kuvvetle düşündüren faktörler İlaç öncesinde enzimlerin normal olması İlaç sonrasında klinik ve lab. bozulmanın görülmesi Kesilince düzelme olması Eğer olayda immünolojik bir neden varsa tekrar başlandıktan sonra yeniden benzer etkinin olması (etik nedenlerden dolayı yapılmamalıdır)
Tanıda Kullanılabilecek Diğer Yöntemler Skorlama sistemleri - Pek çok skorlama sistemi tanımlanmıştır - Zor uygulandıklarından ve sensitiviteleri düşük olduğundan pratik kullanımda yer bulamamışlardır DLST yöntemi Lökosit migrasyon testi Sitokin üretim testi Karaciğer biyopsisi
Tanıda Kullanılan Skorlama Sistemleri Tajiri et al. World J Gastroenterol 2008 28; 14(44): 6774-6785
Pratikte Kullanılan Tanı Yöntemleri Tajiri et al. World J Gastroenterol 2008 28; 14(44): 6774-6785
Tekli ve Çoklu İlaç Kullanımında Genel Yaklaşım Nasıl Olmalı? İlaçlara başlanma zamanı kronolojik olarak çıkarılmalı Semptomların ne zaman başlandığı belirlenmeli Özellikle son 3 ay içinde ek bir ilaç alıp almadığı Başka bir karaciğer hastalığı olup olmadığı İlaç etkileşimleri düşünülmelidir Bu şekilde muhtemel toksik ilaç tespit edilmelidir Detaylı laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri ile olası diğer nedenler ekarte edildikten sonra karaciğer hasarı tipi ve olayın şiddeti belirlenmeli
Kimler Risk Altında? Yaşı ileri olanlarda Kadın cinsiyet Proteinden fakir beslenenler ve kilo (Eritromisin için genç olma) (Diklofenak, parasetamol) Genetik yatkınlık - Enzim sistemindeki polimorfizmler, bazı HLA tipleri (Halotan) Kullanılan diğer ilaçlar - CYP3a4 ü inhibisyonu (Eritromisin ve Ketakenazol) - Faz-3 transport inhibisyonu (Atorvastatin ve Klaritromisin) Eşlik eden bir karaciğer hastalığının olması - Karaciğer hastalığı ilerledikçe enzim aktiviteleri azalır - Kolestatik hastalıklarda ilacın ekskresyonu etkilenir
Sonuç Olarak Enzim yüksekliğinin enfeksiyonlardan ilaçlara kadar pek çok nedene bağlı olabileceği unutulmamalı Karaciğer hasarının tipi belirlenmeli ona yönelik ayırıcı tanı başlanmalı ALT düzeyi, sarılık ve semptom varlığına bakılarak bulguların ne kadar ciddi olduğu değerlendirilmeli Altta bir karaciğer hastalığı olup olmadığına bakılmalı Progresif giden vakalarda tanısal değerlendirmeler yapılırken antifungal veya antiviral tedaviler ampirik olarak başlanabilir Gereken vakalarda ilaçlar hızla kesilmeli
Akut Hasarda Genel Yaklaşım Nasıl Olmalı? Konuyla ilgili belli kılavuzlar olmamakla birlikte ALT Seviyesi Yükseklik Anlamlı Derecede mi? HAYIR ALT< 250 U/L Artış yok Sarılık yok Semptom yok BELKİ ALT 250-500 U/L Artış yavaş Sarılık (-) EVET ALT> 500 U/L Hızlı artış var Sarılık (+) Ağrı, Yorgunluk ve iştahsızlık (+)
Akut Hasarda Genel Yaklaşım Nasıl Olmalı? Konuyla ilgili belli kılavuzlar olmamakla birlikte ALT Seviyesi Yükseklik Anlamlı Derecede mi? HAYIR ALT< 250 U/L Artış yok Sarılık yok Semptom yok Hasta için mutlak gerekli olmayan ilaçları kesmek HBV serolojisine bakıp Yakın takip etmek
Akut Hasarda Genel Yaklaşım Nasıl Olmalı? ALT Seviyesi Yükseklik Anlamlı Derecede mi? EVET Şüpheli ilaç varsa kesilmeli Akut viral hepatit, OIH, Wilson... Karaciğerin iskemik hasarı akla gelmeli Görüntüleme yöntemleri normalse Herşey negatif gelirse KC Bx + WHVPG İmmünsuprsif hastalarda antiviral Rx ALT> 500 U/L Hızlı artış var Sarılık (+) Semptom(+)
Kolestatik Hasarı Ön Planda Olanlarda USG ve doppler ile etiyoloji araştırılmalı - Koledok dilate ise ERCP ± stent - Dilate intrahepatikler (Sklerozan kolanjit, Tm obstrk) Kolestatik hasar yapacak ilaç varsa mutlaka kesilmeli HM + Asit + Kilo alımı (+) se SOS akla gelmeli ve KC bx ve WHVPG ölçülmesi düşünülmeli UDKA nın faydalı olduğunu bildiren yayınlar mevcut ALP x 2 NÜS ve T. Bilirubin > 2 x NÜS veya INR > 1,5 x NÜS İlaç Kesilmeli
Klinik Prezentasyon Kronik Karaciğer Hasarı Tipleri Genelikle ilaç kesildiğinde hastalık ilerlemez ancak bazı durumlarda ilaç kesilmesine rağmen hasar devam edebilir Kolestatik/miks tipte hasarlarda daha sıktır
Özetlemek Gerekirse Kaplowitz N et al. Drug 2007 30: 277-294