Endometriozis İlişkili İnfertilitede Yönetim Prof. Dr. Erbil Doğan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı
Endometriozis İnsidans:%6-10 Endometriozis olan kadınların: %30-%50 si infertil Semptomlar: dismenore, disparoni, pelvik ağrı Tedavi Semptomların ortadan kaldırılması, Hastalık progresyonunun engellenmesi Fertilitenin arttırılması
Endometriozis ve İnfertilite Normal çiftlerde fekundite: 0.15 0.20/ay Endometriozisde fekundite: 0.02 0.10/ay The Practıce Commıttee of ASRM. Fertil Steril 2004. Donor inseminasyon programında: Endometriozis (-): 0.12/ay Endometriozis (+): 0.036/ay Fertil Steril 1986
Tedavi Edilmeyen Hastalarda Spontan Gebelik Oranı 873 tedavi almamış çift; infertilite süresi >1 yıl 1 yılın sonunda kümülatif canlı doğum oranı %14.3: Prognostik faktörler: infertilite süresi yaş, erkek faktörü Endometriozis varlığı Tubal hast Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples. Fertil Steril. 1995;64(1):22 8.
Tedavi Edilmeyen İnfertil Çiftlerde Canlı Doğum Prognozu 2198 kadın >1 yıl infertilite Avarage cumulative live birth rate for various future time periods and prognostic factors for use in clinical prediction Avarage baseline prognosis Effect of prognostic factors Time (mo) Cumulative live birth rate Prognostic factor Multiplication factor 3 4.2 (3.3 to 5.1) Prior pregnancy in partnership 6 8.1 (6.8 to 9.4) Duration of infertility <36 months 1.8 1.7 12 14.3 (12.4 to 16.2) Female age <30 years 1.5 24 21.2 (18.5 to 23.9) Male defect 0.5 36 25.2 (21.8 to 28.6) Endometriozis 0.4 Tubal defect 0.5 Collins JA. et al. The Prognosis for live birth among untreated infertilite couples Fertil Steril 1995
192 infertil çift (117 açıklanamayan; 75 minimal endometriozis) L/S sonrası 3 yıl takip <40 yaş Ovülasyon (+) Erkeklerde normal sperm parametreleri %55 %36
Endometriozis ve İnfertilite Pelvik anatomide distorsiyon Tubal tıkanıklık ovulasyon ve oosit transportu bozulur. Ovülasyon bozukluğu? LUF sendromu Luteal faz defekti Anormal folikül gelişimi, prematür LH artışı Peritoneal sıvıda değişimler? (makrofaj, sitokinler, vs) İmplantasyon bozukluğu? Endometriumda IgG, IgA ve lenfositlerde artış İntegrin ve L-selektin düzeylerinde azalma Erken evre endometriozisde peritoneal sıvı sperm hareketini engeller. Makrofajlarda sperm fagositik aktivitesi artmıştır.
Endometriozis ve İnfertilite Fonksiyonel over dokusunda (over rezervinde) azalma Hastalığın kendisi veya cerrahiye bağlı Oosit kalitesinde bozulma Fertilizasyonda bozulma Düşük kalite embriyolar İmplantasyon bozukluğu
Evreleme (R- AFS Skorlaması) Evre Skor I (minimal): 1-5 II (mild): 6-15 III (moderate): 16-40 IV (severe) >40 Minimal ve hafif endometrioziste peritoneal veya ovaryan endometriotik implantlar ve fallop tüpleri veya overlerde ince adezyonlar bulunur. Bu lezyonlar ile infertilite arasındaki ilişki tartışmalıdır.
Evreleme sistemi tedavi sonrası konsepsiyon şansı ile korelasyon göstermez.
Skorlama rastgele Evreleme laparoskopi sırasındaki subjektif gözlemlere dayanır Evreler arasında skorlar çok değişken Endometriomaların ve DİE belirlenmesi zordur ve iyi dökümante edilmemiştir. Ekstrapelvik lezyonlar gözardı edilir Cerrahi zorluklar dikkate alınmaz İnfertilite ile korele değildir Gebelik prognozu hakkında bilgi vermez
Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi Kanıta Dayalı Yaklaşım Konservatif yaklaşım (takip) Medikal tedavi Cerrahi Tedavi Kombine medikal - cerrahi tedavi KOS ± IUI ART
Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi KOH+IUI? L/S CERRAHİ? IVF
Hormonal Tedaviler Etkili mi? Ovaryan supresyon (KOK, progestagenler, GnRH analogları ve Danazol) fertiliteyi arttırmak için minimal ve mild endometriozisde etkili değildir. Sadece bu endikasyonla kullanılmaları önerilmez. Eldeki kanıt ileri evre için bir yorum yapmamaktadır A Hughes et al Cochrane Review 2007
Ovaryan supresyon sonrası gebelik
Cerrahi Etkili mi? Minimal ve mild endometriozis de Cochrane verisine göre operatif laparoskopi diagnostik laparoskopiye göre gebelik oranlarını arttırmada daha etkilidir Farklı cerrahi teknikler arasındaki farklar ile ilgili fazla çalışma yoktur.
Evre I ve II - Cerrahi Evre I ve II endometriozis için gebelik oranlarını arttırmak için operatif laparoskopi (adezyoliz ile birlikte endometriotik lezyonların eksizyon ve veya ablazyonu) yapılmalı Monopolar elektrokoagülasyon yerine CO2 lazer koagülasyon yapılabilir (daha yüksek kümülatif gebelik oranları) Chang et al. 1997 A C
L/S sonrası ve 9 ay süreyle ve sonrasında 20.gebelik haftasına kadar takip
Aylık fekundite fertil kadınlardan (%20) daha düşük! Gebelik oranlarında laparoskopinin etkisi ile artış %13 8 kadından biri laparoskopiden fayda görür
Rezeksiyon ve ablasyon grubunun gebelik oranları sadece diagnostik L/S yapılanlardan farklı değil
NNT:12
N:331 Tanısal L/S sonrası spontan takip
P<0.17 GEBELİK ORANLARI FARKLI DEĞİL P=0.17 Tedavi alan grup çıkarıldığında 9 ay takipte >20 hafta gebelik oranı Endometriozis:%15.7 Açıklanamayan %23.6 (~%50 ) P>0,05
Endometriomaların Tedavi Seçenekleri USG eşliğinde aspirasyon (sklerozan madde enjeksiyonu ile birlikte) Cerrahi Tedavi Laparoskopi ile tedavi Konservatif cerrahi: Kistektomi (stripping) * İç tabakanın drenaj ve destrüksiyonu (lazer veya bipolar) Üç basamaklı tedavi» (Drenaj- GnRH - vaporizasyon ) Radikal cerrahi: Ooferektomi Laparotomi ile tedavi
Endometrioma - Cerrahi Endometriomaların eksizyonu drenaj ve kist duvarı elektrokoagülasyonuna göre cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırır Hart et al 2008 Cerrahi sonrası azalmış over rezervi ve muhtemel ovaryan fonksiyon kaybı konusunda hastalara danışmanlık verilmelidir. Daha önce ovaryan cerrahisi varsa cerrahi kararı dikkatlice düşünülmelidir A GPP
Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mu? Endometrioma Rekürrensi: Koagülasyon veya lazer vaporizasyon 39/212 hasta (%18.4) Kistektomi 19/295 hasta (%6.4) Rekürrens için OR: 3.09 (95% CI 1.78-5.36) Kistin pseudokapsülü çıkartılmadan yapılan koagülasyon veya lazer vaporizasyon da anlamlı olarak daha fazla rekürrens görülür! Vercellini P et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:606-10
Endometriomalar: Koagülasyon mu? Kistektomi mi? Reoperasyon oranı: Kistektomi: %5.8 Koagülasyon: %23 P<0,05 1 yılın sonunda kümülatif gebelik oranı kistektomi koagülasyon Alborzi S. Et al. Fertil Steril 2004
Spontan gebelik Dismenore, disparoni ve pelvik ağrıda anlamlı azalma (OR 0.10, 95% CI 0.02 to 0.56) Spontan gebelik oranlarında anlamlı artış (OR 5.21, 95% CI 2.04 to13.29) Endometrioma rekürrensinde azalma (OR 0.41, 95% CI 0.18 to 0.93) Yeniden cerrahi oranında azalma (OR 0.21, 95% CI 0.05 to 0.79)
Laparoskopik Endometrioma Eksizyonu Sonrası Gebelik Oranları %50
Evre III ve IV - Cerrahi Evre III ve IV endometriozisde cerrahi sonrası gebelik sonuçlarını karşılaştıran kontrollü çalışma yoktur. 2 yüksek kalite prospektif kohort çalışmada: Evre III : %57- %69 (takip %33) Evre IV : %52 %68 (takip %0) spontan gebelik oranları bildirilmiş Evre II/IV de beklemek yerine cerrahi düşünülebilir. B Nezhat et al 1989, Vercellini et al 2006
Cerrahi sonrası Kümülatif Gebelik Oranı Ortalama: %47 Evre 1: %51 Evre 2: %45 Evre 3: %46 Evre 4: %44 Evre reprodüktif performansla ilişkili değil Vercellini et al Hum reprod. 2006
Konservatif Cerrahi Tedavi Yapılan Hastalarda Spontan Gebelik Oranı N=729 Kümülatif gebelik oranları 18.ay %30 36.Ay %50 Evreler arasında fark yok! Cumulative 36-month probability of becoming pregnant by disease stage in 222 infertile women who underwent conservative surgery for endometriosis and had no other infertility factor (continuous line, stage I; dotted line, stage II; dashed line, stage III; dash-dotted line, stage IV). Vercellini P et al. Hum. Reprod. 2009;24:254-269 Paolo Vercellini, Edgardo Somigliana, Paola Vigano` Annalisa Abbiati, Giussy Barbara, and Pier Giorgio Crosignani, Surgery for endometriosis-associatedinfertility: a pragmatic approach. Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 254 269, 2009 38
Cerrahiye Ek Hormonal Tedavi Yeterli kanıt olmadığı için gebeliği arttırmak için cerrahi öncesi hormonal tedavi önerilmez. GPP Semptomatik kadınlarda ağrı tedavisi için cerrahi veya ART öncesi hormonal tedavi verilebilir. Cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını arttırmak için ek hormonal tedavi önerilmez A
Cerrahi Sonrası Postoperatif Medikal Tedavi ile Gebelik Oranları
KOS+IUI Bekleme tedavisine göre KOS+IUI da Evre I ve II endometriosisde 1RKÇ ya göre canlı doğum oranları 5.6 kat artar (95% CI 1.18-17.4) Tummon et al 1997 Tek başına IUI a göre gebelik oranları KOS+IUI da 5.1 (%95 CI 1.1-22.5) Nulsen at al. 1993 Cerrahi sonrası Evre I ve II de 6 ay içinde KOS+IUI yapılabilir (gebelik oranları açıklanamayan infertilite ile benzerdir) Werbrouck et al. 2006 C C
Neden KOS + IUI Fertilizasyona hazır çok sayıda oosit Daha iyi folikülogenez Yüksek preovulatuar E2 Bozuk gonadotropin paternlerinin normalizasyonu Endometrial reseptivitede artış Gizli ovulatuar bozukluklar Sperm transportunda bzk
Ortalama yaş:30; infertilite süresi ~5 yıl olan hastalarda COH+IUI Laparoskopi ile doğrulanmış endometriosis hastaları Gonadotropinlere verilen cevap ve gelişen folikül sayısı her iki grupta benzer Ancak gebelik oranları endometriozis de yarı yarıya daha düşük!
811 CC+HMG / IUI siklusu retrospektif analiz Genel Gebelik oranı: %12.6/siklus Açıklanamayan: %15.3/siklus Endometriozis %6.5/siklus
22 çalışma, 5214 siklus FSH + koitus FSH+IUI Endometriozis varsa gebelik şansı %55 azalır!
Yakın zamanda cerrahi tedavi almış erken evre endometriozis hastaları KOH +IUI 107 hasta; 250 siklus
Cerrahi sonrası 6 ay içinde COH + IUI yapılırsa gebelik oranları açıklanamayan infertilite grubunun oranlarına kadar yükseliyor.
%70.2 %68.2 %66.5
Normal kadınlar ile minimal endometriozis olanlar arasında donor IUI gebelik oranları arasında fark yok!!!
Cerrahi sonrası ortalama 3 yıldan uzun süre geçmiş ve nüks endometrioma hastaları
1 siklus IVF gebelik oranı %47 IVF P<.05 COH+IUI COH +IUI da 6 siklus kümülatif gebelik oranı %41 Siklus ve kümülatif gebelik oranları COH+IUI da >38 yaş kadınlarda anlamlı olarak daha düşük, ancak IVF+ET de bu fark yok
ART Endometriozis Endometriozisin ART nin başarısı üzerine etkisi çok açık değildir. Evre III ve Evre IV de IVF/ICSI sonrası gebelik oranları tubal faktöre göre düşüktür. ESHRE ve ASRM nin verilerine göre endometriosis ART sonuçlarını olumsuz etkilemez. Barnhart et al. 2002
Endometriozisin IVF e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi Endometriosis de elde edilen oosit, Fertilizasyon, gebelik, implantasyon oranları daha düşük Barnhart K. Et al Fertil Steril 2002
Endometriozisin IVF e Etkisi 22 çalışmanın meta-analizi İleri evre endometriosis de erken evreye göre gebelik oranları daha da düşük Barnhart K. et al Fertil Steril 2002
ART ye Medikal Tedavi Eklenmesi Cochrane verisine göre ART öncesi GnRH analoğu ile 3-6 ay supresyon tedavisi klinik gebelik oranlarını >4 kat arttırır. Sallam et al 2006 ART öncesi 3-6 ay GnRH analoğu gebelik oranlarının arttırır. B
3-6 ay ovaryan supesyon vs. geç luteal uzun protokol ile IVF+ET Devam eden gebelik oranlarında fark yok
ART öncesi Cerrahi yapılmalı mı? 1 retrospektif kohort çalşmaya göre ART öncesi Evre I ve II endometriosis de laparoskopi ile tüm görünen odakların çıkarılması diagnostik laparoskopiye göre implantasyon, gebelik ve canlı doğum C oranlarını arttırır. Opoien 2011 Ancak bu bilgi başarıyı arttırmak için tüm hastalara ART öncesi peritoneal endometriosis için laparoskopi yapılması gerektiğini göstermez
ART öncesi Endometrioma Çıkarılmalı mı? ART öncesi >3cm endometriomaların çıkarılmasının gebelik oranlarını arttırdığına dair kanıt yok Donnez et al. 2001, Hart et al. 2008, Benschop et al. 2010 ART öncesi endometriomalar sadece ağrı yakınması ve foliküllere ulaşılabilirliği kolaylaştırmak için yapılmalı Cerrahi öncesi olası over rezervi kaybını hastaya anlatılmalı A GPP
IVF öncesi Endometriomaların Potansiyel Riskleri Erken evre over kanserini gözden kaçırma (%0.8- %0.9) OPU sonrası pelvik abse gelişmesi Benaglia et al Fertil Steril 2008 Endometriomanın büyümesi? Benaglia eta l. RBM Online 2009 Endometriomanın rüptürü Folikül sıvısının kontaminasyonu Oosite toksik etki? Preterm doğum, IUGR Fernando et al. Fertil Steril 2008
ART öncesi DİE Çıkarılmalı mı? Reprodüktif sonuçları artırmak için ART öncesi derin infiltratif endometriomaların çıkarılmasının bir yararı yoktur. Ancak bu hastlarda şiddetli ağrı yakınması olduğundan cerrahi gerekebilir. C Bianchi et al. 2009; Papaleo et al. 2011
Endometriozis İlişkili İnfertilitede Tedavi Önerileri Clinical condition Recommendation ESHRE 2005 ASRM 2006 RCOG 2006 Minimal-mild endometriosis (stage I II disease) Limited benefit: surgery recommended Small benefit: surgery recommended Demonstrated benefit: surgery recommended Moderate severe endometriosis (stage III-IV disease) Possible but unproven benefit: surgery recommended Possible benefit: surgery recommended Possible benefit: recommendation uncertain Post-operative adjuvant treatment No benefit: not recommended No benefit: not recommended No benefit: not recommended Surgery before IVF Recommended if endometrioma 4 cm Doubtful benefit: no recommendation Recommended if endometrioma 4 cm
Endometriozise Bağlı İnfertilitenin Tedavisi LAPAROSKOPİ İLE TANI KOYULMUŞ ENDOMETRİOZİS STAGE I - II STAGE III - IV KOTERİZASYON / LAZER ABLASYON DEBULKİNG TÜM LEZYONLARIN GİDERİLMESİ + ENDOMETRİOMALARIN EKSİZYONU YAŞ VE OVER REZERVİNİ GÖZ ÖNÜNE ALARAK 6-12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN PELVİK ANATOMİ RESTORE EDİLMİŞ VE OVER REZERVİ İYİ 6-12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN PELVİK ANATOMİ RESTORE EDİLEMEMİŞ VEYA OVER REZERVİ DÜŞÜK SÜPEROVULASYON + IUI VEYA IVF IVF IVF
DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER