Gebelik Takibinde Piramit Konsepti. Prof.Dr.N.Cenk SAYIN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Perinatoloji BD Edirne

Gebelik Takibinde Piramit Konsepti Prof.Dr.N.Cenk SAYIN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Perinatoloji BD Edirne

Saygıyla Sevgiyle Anıyoruz

Prenatal Bakım 12 Hf 16 Hf 20 Hf 24 Hf 28 Hf 30 Hf 32 Hf 34 Hf 36 Hf 37 Hf 38 Hf 39 Hf 40 Hf 41 Hf Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

Prenatal Bakım 11-14 Hf (12 Hf) 12-34 Hf Uzman takibi 20 Hf 37 Hf 41 Hf Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

11-14 Hf Tarama Hedefler Fetal anomaliler Preeklampsi Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum Gestasyonel DM Makrozomi

Prenatal Bakım Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preeklampsi Gestasyonel DM Fetal büyüme kısıtlılığı Makrozomi Genomik Proteomik Metabolomik Öngörü Matematik modellemeler

Prenatal Bakım Sigara Düşük doğum ağırlığı Preterm doğum Ölü doğum İleri anne yaşı Yüksek BMI Düşük Preterm doğum Düşük doğum ağırlığı Preterm doğum Ölü doğum..... Irk Parite Ailesel risk faktörü PE DM Konsepsiyon şekli Medikal hikaye

Prenatal Bakım PAPP-A Düşük doğum ağırlığı Preterm doğum Gebeliğin indüklediği HT Preeklampsi (+ erken preeklampsi) -IUGR -Ölü doğum - Düşük f β-hcg Düşük Gebeliğin hipertansif bozuklukları Anderson UD, Placenta 2012;33:S42-7 Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7 Huang T, Prenatal Diagn 2010;30:471-7 D'Antonio F, Prenat Diagn 2013;33:839-47 Ong CY, BJOG 2000;107:1265-70 Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:742-9

Fetal Anöploidi Taraması 1970 Maternal yaş 1980 Serum biyokimya+detaylı USG 1990 1.trimester Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:3-6

Fetal Anöploidi Taraması Kombine test - Tri 21 ve diğer majör anöplodiler - %90 1) 12. hf 2) 9-10. hf biyokimya 12. hf USG ( %90 %93-94) 3) PAPP-A 9. hf 12. hf USG fβ-hcg 12. hf ( %95) [%5 yanlış (+) ] NT + Maternal yaş-etnisite- + kilo-sigara- PAPP-A + fβ-hcg Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:7-15 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:3-6

Fetal Anöploidi Taraması USG 11-14 hf Anöploidi Normal Nazal kemik yokluğu %60 %2.5 DV ters a %66 %3 Triküspit regürjitasyonu %55 %1 Hepatik arter peak sistolik velosite artışı %80 %5 Tanı oranı %93-96 yanlış pozitiflik %2.5

1. Tanınan Body-stalk anomalileri Anensefali Alobar holoprosensefali Batın orta hat defektleri Megasistis 11-14 Hf USG Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG 2. Tanınma potansiyeli olan Diafragma hernisi Major kalp defektleri Letal iskelet displazileri Yüz - cleft Renal agenezi, multikistik bb Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG 3. Tanınması mümkün olmayan Mikrosefali Corpus callosum agenezisi Semilobar holoprosensefali Serebellum veya vermis hipoplazisi CCAM, pulmoner sekestrasyon Barsak obstrüksiyonu Hidrosefali Akondroplazi Birçok renal anomali Fetal tm (nazofarinx, kalp, teratom) Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG 11-14 hf USG non-kromozomal anomali taramasında yeri? Rand. Çalışma:, check-list ile tarama (n=35 792) 12 hf vs 18 hf Major anomali tanı oranı benzer (%38 vs %47) Saltvedt S, BJOG 2006;113:664-74 Kardiak anomali (11-13 hf) %50 DORV, hipoplastik sol kalp, TGA 1/3 AVSD, aort koarktasyonu, TOF, pulmoner atrezi %0 VSD, Ebstein, AS, PS, Triküspit atrezisi, kalp tm Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

Preeklampsi PE öngörüsü ve tanısı için biyokimyasal belirleyiciler Renal disfonksiyon Endotelyal disfonksiyon Metabolik durum Oksidatif stress Plasenta kaynaklı faktörler Hemoliz ve inflamasyon belirleyicileri Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

Preeklampsi Angiogenik faktörler ve reseptörleri PlGF VEGF svegf-1 Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sflt-1) PP13 PAPP-A hcg Soluble endoglin (seng) Inhibin-A Activin-A AFP CRF, CRF-BP Leptin IGF-1, IGFBP-1 Homosistein Asimetrik dimetilarginin (ADMA) Maternal serum fetal erythroblast, cell-free fetal DNA Fetal hemoglobin (HbF) Alfa-1 microglobulin (A1M) Fibronektin TGF-3, TGF-reseptörleri... Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

Preeklampsi Diğer belirteçler Marinobufagenin Neurokinin B Porphyrin P-type inositolphosphoglycan lar Urik asit metabolitleri Angiopoietin-2 ADAM 12 Thrombocyte activation index Anti-protease-activated receptor antikoru Maternal serumda mirna Adenosine diphosphatase Fetal 2,3-biphosphoglycerate mutase Calcineurin Glucoroniated dihydroxyeicosatrienoic asitler Histidine ve metil derivesi High temperature requirement A (HtrA) polimorfizmleri HIF-1a Human adrenomedullin peptidleri.... Bugün klinik pratikte hiçbir tanısal test yok Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

Preeklampsi Düşük doz aspirin (75 mg/gün) erken başlanması (12. hf dan itibaren) preeklampsi, preterm ve fetal büyüme kısıtlılığı riskini yarı yarıya düşürür Bujold E, Obstet Gynecol 2010; 116: 402-14 National Collaborating Centre for Women s and Children s Health. NICE clinical guideline 2010;vol.107 Roberge S, Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:491-9

Preeklampsi PAPP-A PE %10-20 Maternal karakteristik PE Erken PE - %30 Geç PE - %20 Goetzinger KR, Prenat Diagn 2010;30:1138-42 Poon LC, Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:23-33 Spencer K, Prenat Diagn 2008;28:7-10 Yu CK, Am J Obstet Gynecol 2005;193:429-36 Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + Ut A PI artışı Erken PE - %81 Geç PE - %61 Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:742-9

Preeklampsi Algoritma (11-13 hf): Biyokimya (PAPP-A, fβ-hcg, PP13, PlGF, ADAM12) PE öngörü %44 - yanlış (+) %5 Modelin klinik kullanılabilirliği başarısız, ek belirteçler gerekli Wortelboer EJ, BJOG 2010;117:1384-9 Algoritma (11-13 hf): PAPP-A, fβ-hcg, PP13, PlGF, ADAM 12, Inhibin-A + Ut A PAPP-A+Inhibin-A+PlGF + klinik öz. erken başlangıçlı PE %75 (yanlış (+) %10) Ut A Doppler, PP13, ADAM12 eklenmesi katkı sağlamaz Audibert F, Am J Obstet Gynecol 2010;203:e1-8

Preeklampsi Düşük riskli nullipar 9-13 hf ADAM-12, PAPP-A, PP 13, PlGF, s fms-like tyrosine kinase-1, endoglin Preeklamptik gebeler vs kontrol ADAM-12 (1.14 vs 1.04 MoM; P=.003) PAPP-A (0.94 vs 0.98 MoM; P=.04) PlGF (0.83 vs 1.04 MoM; P<.001) Model: Afrikalı+sistolik kan basıncı+bmi+eğitim durumu+adam- 12+PAPP-A+PlGF sens. %46.1 Modelin klinik kullanılabilirliği başarısız Myatt L, Obstet Gynecol 2012;119:1234-42

Preeklampsi Algoritma: Maternal karakteristik+ut A PI + Biyokimya PAPP-A, fbhcg, PlGF, PP13 PlGF + fβ-hcg + Maternal Kr. HT <34 hf preeklampsi %75 [yanlış (+) %10] UtA PI + PlGF + Maternal Kr. HT preeklampsi %60 [yanlış (+) %20] Di Lorenzo, Placenta 2012;33:495-501

Preeklampsi Algoritma: Maternal karakteristik + biyofizik + Biyokimya PAPP-A, PlGF, endoglin, Activin-A, inhibin-a <34 hf preeklampsi %90 34-37 hf preeklampsi %80 >37 hf preeklampsi %60 Akolekar R, Prenatal Diagn 2011;31:66-74 Algoritma: Maternal karakteristik+ut A PI+MAP <34 hf preeklampsi %90 Tüm PE %57 yanlış (+) %5 yanlış (+) %10 Ut.A PI ve MAP Wright D, Fetal Diagn Ther 2012;32(3):171-8

Preeklampsi Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik+map+sendoglin Erken PE %84 (AUC 0.86) Geç PE %80 (AUC 0.83) Abdelaziz A, Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:398-405 Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + MAP + UtA PI + PAPP-A + PlGF Erken PE %93 Geç PE %35 Poon LC, Hypertension 2009;53:812-8

Preeklampsi Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + MAP + UtA PI + PlGF + TNF-R1+ MMP-9 +pentraxin-3 + Activin-A+ P-selectin PE Erken PE %88 Geç PE %46 Yanlış (+) %5 Gest HT %35 Poon LCY, Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:662-70

Preeklampsi Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + MAP + UtA PI + PlGF + PAPP-A PE Erken PE %95.3 Geç PE %45.6 Preterm SGA - %55.5 Term SGA - %44.3 Yanlış (+) ~ %11 Poon LCY, Fetal Diagn Ther 2013;33:16-27

SGA Maternal karakteristikler %34 + NT+ PAPP-A %37 Yanlış (+) %10 Poon LC, Prenat Diagn 2011;31:58-65 Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristik + obstetrik hikaye %35 [yanlış (+) %10] Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

SGA Maternal karakteristikler %37 + NT+ biyokimya %55 SGA PAPP-A fβ-hcg?? PAPP-A da 0.1 artış SGA riskini %4.3 azaltır fβ-hcg de 0.1 artış SGA riskini %4.02 artırır (not) Papastefanou I, Acta Obstet Gynecol Scand 2011;91:104-11

SGA Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + biyofizik + biyokimya +obstetrik hikaye Ut.A PI ve MAP NT, PAPP-A, f β-hcg, PLGF, PP13, ADAM12 azalmış <37 hf SGA %73 Term SGA %46 Yanlış (+) %10 Karagiannis G, Fetal Diagn Ther 2011;29:148-54

Meta analiz Angiogenik faktörler: öngörü değerleri minimal (+) LR= 1.7, (-) LR=0.8 SGA 2 olgu-kontrol çalışması: PlGF ve angiopoetin-2 başarılı bulunmuş Conde-Agudelo A, BJOG 2013;120:681-94

Düşük ve Ölü Doğum 11-14. hf canlı fetus görüldükten sonra Abort %1 Ölü doğum %0.4 Algoritma (11-14. hf): PAPP-A, fβ-hcg ve maternal yaş düşük ise Düşük öngörü oranı %28 (AUC %78) Klinik pratikte yeri? Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7

Düşük ve Ölü Doğum Algoritma (11-13 hf) erken abortus Vajinal kanama %45 + Maternal faktörler %53 [%30 yanlış (+) ] + USG %85.7 Papaioannou GI, Hum Reprod 2011;26:1685 1692 Algoritma: Maternal karakteristik + NT + DV ters a + düşük PAPP-A Abort maternal karakteristik %34 + 1.trim belirteçleri %37 Ölü doğumlar <34 hf %45, >34 hf %25 ayırt eder Yanlış (+) %10 Akolekar R, Prenatal Diagn 2011;31:38-45

Preterm Doğum Algoritma (11-13. hf): Maternal yaş, PAPP-A, fβ-hcg düşük Düşük öngörü oranı %6 (AUC %56) Klinik pratikte yeri? Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7

Preterm Doğum Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristik + obstetrik hikaye Preterm öngörüsü= Nullipar %18, multipar %38 [yanlış (+) %10] Ut A PI, PAPP-A, f β-hcg, PlGF, PP13, ADAM12, Inhibin- A veya Activin-A - test performansını iyileştirmemiş 11-13. hf plasental perfüzyon ve fonk. değişmemiş Spontan erken doğum için biyofizik ve biyokimyasal marker Ø Beta J, Prenat Diagn 2011;31:75-83 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

Preterm Doğum Algoritm (11-14 hf): (spontan+indüklenmiş) Maternal karakteristik + biyokimya + biyofizik PAPP-A, ADAM12 Ut A Doppler <34 hf Maternal karakt - %58 +ADAM12 - %58 +PAPP-A - %52 +Ut A Doppler - %62 [yanlış (+) %20] <37 hf Maternal karakt - %45 +ADAM12 - %42 +PAPP-A - %48 +Ut A Doppler - %50 UtA PI, PAPP-A veya ADAM12 nin preterm eylem öngörüsü tek tek veya kombinasyon halinde de zayıftır ve test performansı iyi değil Goetzinger KR, Prenat Diagn 2012;32:1002-7

Preterm Doğum Algoritma: 11-13 hf: (Spontan Bu belirteçler + indüklenmiş) sadece preterm diagnostik maternal karakteristik+biyokimya+uta amaçlı kullanılmamalı, Doppler ancak preterm için yüksek riskli hedef bir PP13, PAPP-A populasyonda erken belirteçler Ut A PI olabilirler <37 hf %72-75 [%5 yanlış (+)] %74-80 [%10 yanlış (+)] %77-81 [%20 yanlış (+)] <33 hf %75-77 [%5 yanlış (+)] %77-85 [%10 yanlış (+)] %82-90 [%20 yanlış (+)] tek bir marker veya marker kombinasyonları birbirine üstün değil Stout MJ, Placenta 2013;34:14-9

Preterm Doğum Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristikler + SL Maternal karakteristik <37 hf preterm doğum saptama %23 [yanlış (+) %10] + SL, PAPP-A katkı yok SL: Endoserviks* ve servikoisthmik kompleks Sananes N, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013 Aug 12. 11-13 hf: 32.4 mm 45.3 mm 20-24 hf: 32.2 mm 40.4 mm Preterm doğum yapanlar: endoservikal uzunluk (27.5 vs 32.5 mm, p < 0.0001) servikoistmik kompleks(41.4 vs 45.4 mm, p = 0.054) Matern karakt+sl başarılı <34 hf preterm doğum saptama %55 [yanlış (+) %10] Greco E, Fetal Diagn Ther 2012;31:154-61 Greco E, Fetal Diagn Ther 2012;31:84-9

Preterm Doğum 11-13 hf SL <34 hf (OR, 0.746; %95 CI, 0.649-0.869) <32 hf (OR, 0.734; %95 CI, 0.637-0.912) preterm doğumu öngörmüş Souka AP, J Ultrasound Med 2011;30:997-1002 Algoritm (11-13 hf): Sigara + önceki preterm öyküsü <34 hf preterm doğum saptama oranı %26 [yanlış (+) %10] SL ve Ut A Doppler katkı yok Parra-Cordero M, Ultrasound Obstet Gynecol 2013 Mar 21.

Preterm Doğum Meta-analiz farklı gebelik haftalarında 72 çalışma, 89 786 gebe ve 30 farklı biomarker Hiçbiri spontan preterm doğumu öngörmemiş Conde-Agudelo A, 2011;118:1042-54

Gestasyonel DM Yüksek riskli - OGTT BMI>30 Önceki gebelikte GDM makrozomik doğum Ailede DM öyküsü Irk (Afrika,Güney Asya, Orta Doğu) Bu tarama ile tanı oranı %60 [yanlış (+) %30-40] Waugh N, Health Technol Assess 2007;11:1-125 Scott DA, Health Technol Assess 202;6:1-172

Gestasyonel DM GDM - NT GDM mikrodamarlarda permeabiliteyi artırır ve otoregülasyonu bozar Lenfatik akımın artmasına neden olur Yüksek maternal glikoz kardiak malf. yol açar Khalil A, Fetal Diagn Ther 2012;31:216-20 Khalil A, Fetal Diagn Ther 2012

Gestasyonel DM 11 14 hf NT farklı değil GDM=1.56 mm vs kontrol=1.54 mm Luchi C, Gynecol Endocrinol 2011;27:782-4

Gestasyonel DM 11 14 hf İnsülin ted. gerektiren GDM PAPP-A (mean ± SD, 1.17±0.71 vs 1.13 ±0.58 MoM) f β-hcg (1.13 ±0.73 vs 1.15 ±0.64 MoM) farklı değil Husslein H, J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:2230-3

Gestasyonel DM 11 13 hf Algoritm: Maternal karakteristikler %61.6 + adiponektin + SHBG %74 yanlış (+) %20 Nanda S, Prenat Diagn 2011;31:135-41 Thadhani R, Diabetes Care 2010;33:664-9

11 13 hf 50 gr tarama testi Gestasyonel DM Sınır 140 mg/dl 130 gr/dl olmalı OGTT için değerler 1. saat 190 mg 161 mg (%18) 2. saat 165 mg 128 mg (%29) 3. saat 145 mg 107 mg (%35) Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Plasencia W, Fetal Diagn Ther 2011;30:108-15

Makrozomi Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristikler %32.1 + NT+ biyokimya %34.4 Yanlış (+) %10 PAPP-A, f β-hcg Poon LCY, Fetal Diagn Ther 2011;29:137-47 Makrozomi: Maternal karakteristik %34.6 + serum adiponektin %38.2 Yanlış (+) %10 Nanda S, Prenat Diagn 2011;31:479-83

Makrozomi Maternal karakteristikler %30 + NT+ biyokimya %48 Yanlış (+) %20 Papastefanou I, Acta Obstet Gynecol Scand 2011;91:104-11 Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristikler %32.5 + NT+ biyokimya +Ut A PI %34.4 Yanlış (+) %10 Modele f β-hcg katkısı yok PAPP-A, f β-hcg Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2012;39:389-95

Sonuç Preeklampsi ve SGA: Maternal karakteristikler + MAP + UtA PI + PAPP-A + PlGF modeli faydalı görünmekte (%90-93) Abortus ve ölü doğum?? (%30-40) Preterm eylem: klinik pratikte uygulanabilir faydalı model yok (%23-85) GDM: Maternal karakt+ adiponektin + SHBG (%74 ) Makrozomi: (%35-45) Önerilen modeller mevcut veriler (kombine test parametreleri) kullanılarak ek maliyet getirmeden önemli bir kısım hastayı öngörebilecek Testler geliştirilmeli, geçerliliği kanıtlanmalı, prognostik modeller uygulamaya konulmalı Potansiyel olarak uygun başka değişkenler testlere katılmalı ve iyi tanımlanmış değişkenler ayrıca standardize edilmeli