Bu slaytlar Multinational Association of Supportive Care in Cancer tarafından sağlanmıştır. Değişiklik yapılmaması ve güncel olması şartı ile MASCC logosu ile kullanılabilir. Sorular için lütfen irtibata geçiniz: Prof. Alex Molassiotisalex.molassiotis@polyu.edu.hk. or alex.molassiotis@manchester.ac.uk MASCC Antiemetic Çalışma Grubu Başkanı
ANTiEMETiK KILAVUZ KONSENSUSU: MASCC/ESMO - Bu rehber ile ilgili bazı yorumlar - Bu rehber sunum setinde en güncel rehber geliştirme süreçleri sunulmaktadır. Bu oturumlar MASCC antiemetik komisyonu tarafından onaylanmıştır. Bu rehber Haziran 2009 da antiemetik tedavi konusunda yapılan Perugia Konsensüs Konferansı temel alınarak hazırlanmıştır. En son güncelleme Ocak 2013 de yapılmıştır.
PERUGIA ANTİEMETİK REHBER SÜRECİNİN KATILIMCILARI: MASCC/ESMO Matti Aapro, MD Enzo Ballatori, PhD Emilio Bria, MD Rebecca Clark-Snow, RN, BSN, OCN Lawrence Einhorn, MD Birgitte Espersen, RN Petra Feyer, MD Richard Gralla, MD Steven Grunberg, MD Jørn Herrstedt, MD Paul Hesketh, MD Mark Kris, MD Ernesto Maranzano, MD Alexander Molassiotis, RN, PhD Gary Morrow, PhD Ian Olver, MD, PhD Bernardo Rapoport, MD Cynthia Rittenberg, RN, MN, AOCN Fausto Roila, MD Mitsue Saito, MD Maurizio Tonato, MD David Warr, MD Karin Jordan, MD
ANTİEMETİK REHBER SÜRECİNE KATILAN ÜLKELER VE KITALAR: MASCC/ESMO Asya Afrika Avusturalya Avrupa Kuzey Amerika Japonya Güney Afrika Avusturalya Danimarka Almanya Fransa İtalya İsviçre İngiltere Kanada Amerika Birleşik Devletleri
AKUT BULANTI KUSMA ÖZETİ EMETİK RİSK GRUBU ANTİEMETİKLER Yüksek 5HT3 + DEKS + 5HT3 + DEX + APR Antrasiklin + Siklofosfamid (AC) 5HT3 + DEKS + + + 5HT3 DEX APR Orta (AC dışındakiler) PALO + DEKS PALO DEX Düşük DEKS veya 5HT3 ve veya + APR veya FOS APR veya FOS DRA Çok düşük DEX Rutin profilaksi önerilmez 5HT3 = Serotonin reseptör antagonisti DEKS = DEKSAMETAZON APR =APREPİTANT; FOS=FOSAPREPİTANT PALO = PALONOSETRON DRA = Dopamin reseptör antagonisti NOT: NK1 reseptör antagonisti AC tedavisi için elverişli değilse, palonosetron diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerine tercih edilir. The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - Ann Oncol 2010; www.mascc.org
GECİKMİŞ BULANTI ve KUSMA ÖZETİ EMETİK RİSK GRUBU ANTİEMETİKLER Yüksek DEKS* + APR* 5HT3 DEX APR Antrasiklin + siklofosfamid (AC) Orta (AC dışındakiler) Düşük + + APR ya da hiçbiri** 5HT3 DEX APR + + DEKS PALO + DEX Rutin profilaksi önerilmez DEX Çok düşük Rutin profilaksi önerilmez DEKS = DEKSAMETAZON APR= APREPİTANT * 1. günde FOSAPREPİTANT kullanılmış ise sadece DEKS ** Eğer FOSAPREPİTANT 1. günde kullanılmışsa The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
ANTİEMETİK REHBERLER: MASCC/ESMO - Yöntem- 1) Her bir kurul Perugia toplantısından önce kendi yoğunlaştığı alanlarında çalıştı. Perugia da, her kurulun başkanı tarafından kurul üyelerinin kararları ve önerilen kanıt/rehber güvenilirlik düzeyleri tüm gruba sunuldu. 2) Her sunum sonrası grup tartışmaları ve konsensüs oylamaları yapıldı. Konsesüs için kriterler neydi? Gereken konsensüs düzeyi: Bir rehberin değişmesi için panelistlerin %67 ve daha fazlasının ittifakı gerekiyordu. Varolan bir kılavuzu değiştirmek için kanıt temeli: Değişikliğe zorlayıcı kanıtlar, karşılaştırılan kontrol kolunun genellikle kılavuzlara uygun ve en iyi pratiği yansıttığı iyi yapılmış çalışmalara dayanmalıydı. Değişiklik için en az %10 fark istenildi.
ANTİEMETİK REHBERLER: MASCC/ESMO - Kurullar ve alanları (1/2) - I. Antineoplastik ajanların emetik sınıflaması II. III. IV. Akut emezis: Yüksek emetojenik kemoterapi Gecikmiş emezis: Yüksek emetojenik kemoterapi Akut emezis: Orta emetojenik kemoterapi V. Gecikmiş emezis: Orta emetojenik kemoterapi
ANTİEMETİK REHBERLER: MASCC/ESMO - Kurullar ve alanları (2/2) - VI. Minimal ya da düşük emetojenik kemoterapiye bağlı emezis VII. Ek konular: Dirençli emezis, antiemetik kurtarma tedavisi, çoklu gün kemoterapi, yüksek doz kemoterapi VIII. Beklenti emezisi IXA. Radyoterapiye bağlı emezis IXB. Kemoterapi alan çocuklarda antiemetikler X. Gelecek düşünceler: Araştırma alanları, çalışma tasarımları, ekonomik değerlendirmeler
ANTİEMETİK REHBERLER: MASCC/ESMO Geleceğe dair süreçler: Rehberlerin doğruluğunun, güncelliğinin ve geçerliliğinin sağlanması Gelecekte ortaya çıkacak kanıtları değerlendirmede devam eden süreçler: Kurullar kalıcıdır. Kurul başkanları her 6 ayda bir komiteye rehberi etkileyebilecek yeni bir bilginin olup olmadığını sorar. Bir yönetim kurulu bu önerileri başkanlara sorar. Kanıt eğer değişikliğe zorlayıcı gibi görünüyorsa tüm grup üyelerinin fikirleri sorulur. Eğer fikir birliği sağlanırsa, MASCC ın internet rehber bilgileri güncellenir.
MASCC/ESMO Antiemetik Rehberleri Kurul I (1/5): Dört bulantı risk grubu YÜKSEK Hemen hemen tüm hastalar risk altında (>90%) ORTA Hastaların %30 ila %90 ında risk var DÜŞÜK Hastaların %10 ila %30 unda risk var ÇOK DÜŞÜK %10 dan azında risk var
MASCC/ESMO Antiemetik Rehberleri Kurul I (2/5): Emetik Risk Grupları İV Tek Ajanlar YÜKSEK ORTA Sisplatin Mekloretamin Streptozosin Siklofosfamit > 1500 mg/m2 Karmustin Dakarbazin Oksaliplatin Sitarabin > 1000 mg/m2 Karboplatin İfosfamit Siklofosfamit < 1500 mg/m2 Azasitidin Alemtuzumab Doksorubisin Daunorubisin Epirubisin İdarubisin İrinotekan Bendamustin Klofarabin
MASCC/ESMO Antiemetik Rehberler Kurul I (3/5): Emetik Risk Grupları Tekli İV Ajanlar DÜŞÜK Paklitaksel Dosetaksel Mitoksantron Topotekan Etoposit Pemetrekset Metotreksat Lipozomal doksorubisin Temsirolimus İksabepilon Mitomisin Gemsitabin Sitarabine < 1000 mg/m2 5-Fluorourasil Bortezomib Setuksimab Trastuzumab Katumaksumab Panitumumab
MASCC/ESMO Antiemetik rehberler Kurul I (4/5): Emetik Risk Grupları Tekli İV Ajanlar ÇOK DÜŞÜK Bleomisin Busulfan Kladribin Fludarabin Vinblastin Vinkristin Vinorelbin Bevasizumab 2-Klorodeoksiadenozin
MASCC/ESMO Antiemetik Rehberler 2011 Kurul I (5/5): Emetik Risk Grupları Tekli Oral Ajanlar YÜKSEK ORTA DÜŞÜK ÇOK DÜŞÜK Heksametilmelamin Prokarbazin Siklofosfamit Temozolomit Kapesitabin Tegafur Urasil Etoposit Sunitinib Fludarabin Klorambucil Hidroksüre Melfalan Metotreksat Vinorelbin Imatinib Everolimus Lapatinib Lenalidomid Talidomid 6-Tioguanin Gefitinib Sorafenib Erlotinib L-fenilalanin mustard
KURUL II: Yüksek emetik riski olan kemoterapiyi takiben oluşan akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Yüksek emetik riski olan kemoterapi sonrası oluşan akut bulantı ve kusmayı önlemek için, tek doz 5-HT3 reseptör antagonisti, deksametazon ve aprepitant (veya fosaprepitant) içeren üçlü ilaç rejiminin kemoterapi öncesi verilmesi önerilmektedir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsesüs düzeyi: Yüksek
KURUL III: Yüksek emetik riski olan kemoterapiyi takiben oluşan gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Sisplatine bağlı akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için aprepitant (veya fosaprepitant*), 5-HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon kombinasyonu verilen hastalara tek başına deksametazona göre üstün olduğu için gecikmiş bulantının önlenmesinde deksametazon ve aprepitant* kombinasyonu önerilir. *Eğer ilk gün fosaprepitant kullanılmış ise, kemoterapi sonrası 2-4. günlerde sadece deksametazon verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsensüs düzeyi: Orta
KURUL IV (1/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapi sonrası oluşan akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Antrasiklin ve siklofosfamid kombinasyonu alan kadınlarda özellikle önemli oranda bulantı ve kusma ile karşılaşılmaktadır. Akut bulantı ve kusmanın önlenmesinde üçlü ilaç kombinasyonunun, tek doz 5-HT3 reseptör antagonisti, deksametazon ve aprepitantın (ya da fosaprepitant) kemoterapiden önce verilmesi önerilmektedir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsensüs düzeyi: Yüksek *NOT: Eğer NK1 reseptör antagonisti AC kemoterapisi için kullanılamıyorsa, 5-HT3 reseptör antagonisti olarak palonosetron tercih edilmelidir.
KURUL IV (2/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapiyi takiben oluşan akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Antrasiklin ve siklofosfamid kombinasyonu haricindeki orta derecede emetojen riskli kemoterapi alan hastalarda akut bulantı ve kusmanın önlenmesinde palonosetron ile deksametazon kombinasyonu önerilmektedir. Güvenilirlik düzeyi: Orta Konsensüs düzeyi: Orta
KURUL IV (3/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapiyi takiben oluşan akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Orta derecede emetojen riskli kemoterapiye bağlı akut bulant ve kusma profilaksisinde tavsiye edilen deksametazon dozu İV olarak 1 defa 8 mg. dır. Güvenilirlik düzeyi: Orta Konsensüs düzeyi: Yüksek
Akut Emezis İçin Tavsiye Edilen Serotonin Reseptör (5-HT3) Antagonistlerinin Dozları İLAÇ UYGULAMA YOLU ANTİEMETİKLER Ondansetron Granisetron İV 8 mg ya da 0,15 mg/kg + + Oral 5HT3 DEX 16 mg* APR İV 1 mg ya da 0,01 mg/kg 5HT3 Oral + DEX + APR 2 mg (ya da 1 mg**) Dolasetron Oral 100 mg *** PALO + DEX İV 5 mg Tropisetron Oral DEX 5 mg Palonosetron İV Oral 0,25 mg 0,5 mg * Randomize çalışmalarda günde 2 defa 8 mg doz şeması test edilmiştir. ** Bazı panelistler 1 mg dozu tercih etmiştir. *** Potansiyel QT intervali uzaması nedeniyle İV yoldan ziyade oral yol önerilir.
Önerilen Kortikosteroid* (Deksametazon) Dozları DEKSAMETAZON - Akut Emezis Yüksek Risk - Gecikmiş Emezis Doz ve Şeması 20 mg bir kez ( aprepitant ya da fosaprepitant ile birlikte kullanıldığında 12 mg)** 8 mg günde 2 kez 3 4 gün (aprepitant ya da fosaprepitant ile birlikte kullanıldığında günde bir kez 8 mg) Orta Risk - Akut Emezis 8 mg bir kez - Gecikmiş Emezis 8 mg/gün 2-3 gün (birçok panelist günde 2 kez 4 mg vermiştir) Düşük Risk - Akut Emezis 4-8 mg bir kez *Deksametazon dışındaki diğer kortikosteroidler de etkili antiemetiklerdir. Deksametazon doz ve şeması farklı formlarına kolay ulaşılabilir olması ile birlikte düşünüldüğünde tercih edilen rehber ajan olarak belirlenmiştir. ** Büyük randomize çalışmalarda aprepitant ile birlikte deksametazonun sadece 12 mg lık dozu test edilmiştir.
Tavsiye Edilen NK 1 Reseptör Antagonisti Dozlaması* APREPİTANT ve FOSAPREPİTANT** - Akut Emezis - Gecikmiş Emezis Doz ve Şeması Aprepitant: 125 mg oral, kemoterapi gününde 1 kez - ya da - Fosaprepitant: 150 mg IV, kemoterapi gününde 1 kez Aprepitant 80 mg oral, kemoterapi sonrası 2 gün, günde 1 kez; eğer Fosaprepitant kullanılmış ise herhangi bir ilaç verilmez** Bu güncellemeye kadar, antiemetik NK1 antagonisti olarak sadece Aprepitant ve Fosaprepitant onaylanmışıtr. ** Fosaprepitant aprepitantın İV uygulanan ön ilaç formudur. Fosaprepitantın kullanılabildiği ülkelerde sadece üç günlük oral aprepitantın (125 mg) yerine endikedir. Uygulaması 150 mg dozun İV olarak SADECE 1. gün verilmesi şeklinde olmalıdır. Eğer kemoterapi günüde aprepitant kullanılmış ise, sonraki iki günde oral aprepitant 80 mg ile devam edilmelidir. Fosaprepitant aprepitanta karşı test edildiğinde benzer farmakokinetik özellikleri nedeniyle onaylanmıştır (Lasseter et al. J Clin Pharm. 47, 834-840; 2007), ancak karşılaştırmalı klinik çalışmalar yoktur.
KURUL V (1/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapiyi takiben oluşan gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Anlamlı sıklıkta gecikmiş bulantı ve kusma ile ilişkili olduğu bilinen orta derecede emetik kemoterapi alan hastalara gecikmiş bulantı ve kusma için antiemetik profilaksi verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL V (2/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapi sonrası oluşan gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Antrasiklin ve siklofosfamid kombinasyon kemoterapisine bağlı akut bulantı ve kusmanın tedavisi için aprepitant (ya da fosaprepitant), 5- HT 3 reseptör antagonisti ve deksametazon kombinasyonu verilen meme kanserli hastalarda gecikmiş bulantı ve kusmayı önlemek için aprepitant kullanılmalıdır (eğer ilk gün fosaprepitant kullanılmış ise hiçbiri). MASCC Güvenilirlik düzeyi: Orta MASCC Konsensüs düzeyi: Orta
KURUL V (3/3): Orta derecede emetik riski olan kemoterapi sonrası oluşan gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Orta derecede emetik riski olan kemoterapi alan ve palonosetron tavsiye edilen hastalarda (antrasiklin ve siklofosfamid kombinasyonu alan hastalar hariç) gecikmiş bulantı ve kusma profilaksisi için bir kaç gün oral deksametazon tercih edilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Orta Konsensüs düzeyi: Orta
KURUL VI (1/3): Düşük emetik riski olan ilaçların verildiği hastalarda akut ve bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Düşük emetik riski olan ilaç verilen hastaların profilaksisi için deksametazon, 5-HT3 reseptör antagonisti ya da dopamin reseptör antagonisti (örneğin metoklopramid) gibi tek bir antiemetik ilaç verilmesi tavsiye edilir. Güvenilirlik düzeyi: Belirlenemez Konsensüs düzeyi: Orta
KURUL VI (2/3): Minimal riskli antineoplastik ilaç alan hastalarda akut bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber*: Daha önce bulantı ve kusma öyküsü olmayan hastalara kemoterapi öncesi rutin olarak antiemetik tedavi verilmemelidir Güvenilirlik düzeyi: Belirlenemez Konsensüs düzeyi: Yüksek *Bu emetik düzeyde ender olmakla birlikte, eğer hastanın daha önceki kemoterapi deneyimlerinde bulantı olmuşsa bu grup hastalara daha sonraki tedavilerinde daha yüksek düzeyde antiemetik verilmelidir.
KURUL VI (3/3): Düşük veya minimal riskli antineoplastik ilaç alan hastalarda gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber*: Düşük ya da çok düşük bulantı riski olan kemoterapi alan hastalara gecikmiş bulantı profilaksisi için herhangi bir antiemetik tedavi verilmemelidir. Güvenilirlik düzeyi: Belirlenemez Konsensüs düzeyi: Yüksek *Bu emetik düzeyde ender olmakla birlikte, eğer hastanın daha önceki kemoterapi deneyimlerinde bulantısı olmuşsa bu grup hastalara daha sonraki tedavilerinde daha yüksek düzeyde antiemetik verilmelidir.
KURUL VII: Çoklu gün sisplatin alan hastalar için rehber: Çoklu gün sisplatin alan hastalarda akut bulantı ve kusma için 5- HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon, gecikmiş bulantı ve kusma için deksametazon verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsensüs düzeyi: Yüksek 5 günlük sisplatin verilen hastaların tedavisine 3. günden geç olmamak şartı ile NK1reseptör antagonisti (aprepitant veya fosaprepitant) eklenmesi düşünülebilir. NK1 reseptör antagonistlerinin optimal uygulama şeması henüz tanımlanmamıştır. Güvenilirlik düzeyi: Düşük; Konsensüs düzeyi: Düşük Not: Kurtarma antiemezis için ya da yüksek doz (transplantasyon gibi) kemoterapilere bağlı bulantı için uygun bir rehber bulunmamaktadır. 5-HT 3 reseptör antagonistleri 1-5. günlerde (palonosetron sadece 1, 3 ve 5. günlerde ) verilmelidir.
KURUL VIII (1/2): Beklenti (tedavi öncesi gelişen) emezisinden korunma için rehber Beklenti emezisi için en iyi yaklaşım, akut ve gecikmiş bulantının en iyi şekilde kontrol edilmesidir. MASCC güvenilirlik düzeyi: Yüksek MASCC konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL VIII (2/2): Beklenti emezisinden korunma için rehber Davranışsal tedaviler, özellikle kas gevşetme çalışmaları, sistematik duyarsızlaştırma ve hipnoz beklenti bulantı ve kusmasının tedavisi için kullanılabilir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek Konsensüs düzeyi: Yüksek Benzodiazepinler beklenti emezisinin ortaya çıkmasını azaltmakta etkili yegane ilaçlardır. Ancak etkileri kemoterapiye devam edilmesi ile azalma eğilimindedir. Güvenilirlik düzeyi: Orta Konsensüs düzeyi: Orta
KURULU IXA (1/5) - Radyoterapide emetik risk düzeyleri - RİSK DÜZEYİ* TEDAVİ ALANI YÜKSEK TVI, Total nodal ışınlama ORTA Üst abdomen, ÜVI, YVI DÜŞÜK Kranium, kraniospinal, Baş-boyun, toraks alt bölgeleri, pelvis ÇOK DÜŞÜK Ekstremiteler, meme TVI: Tüm vücut ışınlama, YVI: Yarım vücut ışınlama, ÜVI: Üst vücut ışınlama *Eş zamanlı kemoradyoterapide antiemetik koruma, emetik riskin radyoterapi ile daha yüksek olduğu koşullar haricinde, risk kategorisine göre kemoterapi de kullanılan antiemetik rehberlere göre yapılmalıdır.
KURUL IXA (2/5): Yüksek düzeyde emetik radyoterapi alan hastalarda bulantı ve kusmanın engellenmesi için rehber: TVI, Total nodal ışınlama Yüksek emetik riskli radyoterapi alan hastalara 5HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek (deksametazon ilave edildiğinde orta ) Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL IXA (3/5): Orta derecede emetik radyoterapi alan hastalarda bulantı ve kusmanın engellenmesi için rehber: Üst abdomen, YVI, ÜVI Orta derecede emetik riskli radyoterapi alan hastalara 5 HT3 reseptör antagonisti ve opsiyonel kısa süreli deksametazon verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Yüksek (deksametazon ilavesi durumunda orta) Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL IXA (4/5): Düşük emetik riskli radyoterapi alan hastalarda bulantı ve kusmanın engellenmesi için rehber: Kranium, kraniospinal, başboyun, toraks alt bölgeleri, pelvis Düşük emetik riskli radyoterapi alan hastalara 5HT3 reseptör antagonistleri ile profilaksi veya kurtarma tedavisi verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Orta (kurtarma için düşük ) Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL IX (5/5): Çok düşük emetik riskli radyoterapi alan hastalarda bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Extremiteler, meme Minimal emetik riskli radyoterapi alan hastalara dopamin reseptör antagonisti ya da 5HT3 reseptör antagonisti ile kurtarma verilmelidir. Güvenilirlik düzeyi: Düşük Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL IXB (1/3) - Çocuklarda antiemetikler - Yüksek ve orta derecede emetik riski olan kemoterapi alan çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Tüm pediatrik hastalar antiemetik profilaksi olarak 5-HT3 reseptör antagonisti ve deksametazon kombinasyonu almalıdır. Güvenilirlik düzeyi: Orta Konsensüs düzeyi: Yüksek
KURUL IXB (2/3) - Çocuklarda antiemetikler- Yüksek ve orta derecede emetik riskli kemoterapi alan çocuklarda gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber: Çocuklarda gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi konusunda uygun çalışmalar bulunmamaktadır, bu nedenle standart önerilerde bulunma olanağı yoktur. Birçok panelist çalışmaların olmaması nedeniyle çocukların aynı riske sahip erişkinlere benzer şekilde tedavi edilmelerini tavsiye etmişlerdir. Dozlar çocuklara uygun şekilde düzenlenmelidir.
KURUL IXB (3/3) - Çocuklarda Antiemetikler - Minimal ve düşük emetik riskli kemoterapi alan çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesi için rehber Bu konumdaki çocuklarda uygun çalışmalar bulunmamaktadır ve standart öneride bulunma olanağı yoktur. Bir çok panelist çalışmaların olmaması nedeniyle bu çocukların aynı riske sahip erişkinlere benzer şekilde tedavi edilmelerini tavsiye etmişlerdir. Dozlar çocuklara uygun şekilde düzenlenmelidir.