Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

Transkript

1 Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Aralık 2006, İstanbul

2 İstatistikler Dünyada yılda yeni hasta(e: , K: ) Toplam ölüm Erkeklerde gerek insidans, gerek ise mortalite açısından dünya genelinde birinci sırada Kadınlarda ise sıklık açısından 5., mortaliteaçısından ise 3. sırada Tütün kontrol çalışmaları her zaman etkili değil

3 Akciğer kanserinde kemoterapi Sınırlı etkinlik -> tavan etkisi Düşük özgüllük -> toksisite Ciddi toksisite -> Yaşam kalitesini bozabiliyor Yaşlı/düşkün hastalarda uygulanması zor Yeni kemoterapötiklerden mucize beklenmemeli

4 Kolorektal kanserde kemoterapi

5 Akciğer kanserinde kemoterapi Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

6 KHDAK -hedefler Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) Anjiogenez Diğerleri

7 KHDAK için EGFR iyi bir hedef mi? Normal dokularda kritik bir fonksiyonu yoktur Reseptör blokajının belirgin toksik etkisi yoktur Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla eksprese olur KHDAK nde %40-90 artmış ekspresyon gösterilebilir Tümör gelişimi ve progresyonu için önemlidir Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini ortadan kaldırır

8 Her (cerb) ailesi Ross, J. S. et al. Oncologist 2003;8:

9 EGFR Transmembran reseptör 170 kd glikoprotein yapısında Ligandları EGF, TGF-a, amfiregülin, epiregülin, beta-selülin, heparin-bağlayan EGF Homo- ve heterodimerler oluşturabilir

10 EGFR İmmünhistokimya

11

12 Dimerizasyon inhibitörleri Reseptöre bağlanan antikorlar Liganda bağlanan antikorlar Tirozin kinaz inhibitörleri Ligand-toksin kompleksleri Antikor-toksin kompleksleri Esteva, F. J. Oncologist 2004;9:4-9

13 Küçük moleküller Avantajlar Ucuzlama potansiyeli Oral kullanım Dezavantajlar Uyum sorunları Biyoyararlanım Kısa yarı ömür Kemoterapiyle kombinasyonda etkinlik? İmmün yanıt? Receptor down-regulation?

14 Anti-EGFR ajanlar Küçük moleküller q Geri dönüşlü TKI: Gefitinib, erlotinib q Geri dönüşlü olmayan TKI: CL 387,785; EKB-569, HKI-272 vb. q Çoklu hedefli ajanlar: Lapatinib, kanertinib, ZD6474 Monoklonal antikorlar q Setuksimab q Panitumumab q Matuzumab

15 Gefitinib (Iressa) Aminokinazolin yapısında EGFR-TKİ Oral Günde tek doz

16 IDEAL 1 ve 2 Randomizasyon IDEAL 1 (n=209) Önceden 1-2 rejim IDEAL 2 (n=216) Önceden >2 rejim Gefitinib 250 mg/gün Gefitinib 500 mg/gün Birincil bitim noktaları Objektif tümör yanıtı Semptomlarda düzelme (IDEAL 2) Güvenilirlik (IDEAL 1) IDEAL: IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer Hastalık progresyonuna veya sınırlayıcı toksisiteye kadar Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

17 IDEAL 1-2: Hastalık kontrolü ve yanıt (%) ,4 42,2 Objektif yanıt Hastalık kontrolü ,4 11,8 0 IDEAL 1 IDEAL 2 Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

18 IDEAL 1 ve 2: Sağkalım Bir yıllık sağkalım yaklaşık %30 IDEAL 1 de ortanca sağkalım 7,6 ay (%95 GA: 5,3-10,1) ve IDEAL 2 de 7,0 ay (%95 GA: 4,8-8,0) IDEAL 1 de ortanca progresyonsuz sağkalım 2,7 ay (%95 GA: 2,0-2,8) ve IDEAL 2 de 1,9 ay (%95 GA: 1,8-2,8) Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

19 IDEAL 1 ve 2: Semptomatik düzelme (%) ,1 40,3 IDEAL 1 (67 semptomatik hasta) IDEAL 2 (102 semptomatik hasta) 35, ,4 22,4 14,9 17,6 3,9 Düzelme Aynı kalma Kötüleşme Bilinmiyor Hastalığa bağlı semptomlar Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003;

20 IDEAL 1 ve 2: Güvenilirlik Yan Etkiler Güvenlik profili Yan etkiye bağlı tedavi kesilmesi Ciddi yan etkiler En sık yan etkiler (döküntü ve diare) genellikle hafif (grade 1-2) Myelosupresyon ve nöropati gibi sitotoksik kemoterapötik ajanlarla sık görülen yan etkiler nadir. Gefitinib 250 mg/gün dozunda <%2 hasta yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda kalmıştır. Hastaların %10 undan azında grade 3-4 ş iddetinde yan etki izlenmiştir. Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003

21 Gefitinib faz III çalışmalar Çalışma Rejim n RR PFS OS 1.yıl INTACT-1 Plasebo ,2 6,0 10,9 44 (Sis-Gem) Gef ,2 5,8 9,9 41 Gef ,3 5,5 9,9 43 INTACT-2 Plasebo ,7 5,0 9,9 42 (Karbo-Pak) Gef ,4 5,3 9,8 41 Gef ,0 4,6 8,7 37 INTACT: Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Therapy

22 INTACT 1 Genel sağkalım

23 INTACT 1 Progresyonsuz sağkalım

24 INTACT 2 Genel ve progresyonsuz sağkalım

25 INTACT 2 Adeno kanserler

26 ISEL Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer 1692 KHDAK hastası Önceden 1 veya 2 tedavi rejimi almış Plasebo vs gefitinib 250 mg/gün Gefitinib alan hastalarda yanıt oranı %8,2 Ortanca genel sağkalım gefitinib kolunda 5,1 ay, plasebo kolunda 5,6 ay Adeno ca hastalarında sağkalım avantajı yok, Asya kökenli (n=342; 9,5 vs 5,5 ay) ve hiç sigara içmemiş olanlarda (n=375; 8,9 vs 6,1 ay) var.

27 Gefitinib Güncel durum Gefitinib, halen bu tedaviyi kullanmakta olan ve fayda gören hastaların tedavisinde endikedir Klinik araştırmalar

28 Erlotinib (Tarceva) Kinazolin türevi Geri dönüşümlü EGFR TKİ Oral Günde tek doz

29 Erlotinib faz III çalışmalar Çalışma Rejim n RR PFS OS 1.yıl TALENT Plasebo ,9 5,6 10,1 42 (Sis-Gem) Erlotinib ,5 5,4 9,9 41 TRIBUTE Plasebo ,3 4,9 10,5 44 (Karbo-Pak) Erlotinib ,5 5,1 10,6 47

30 TRIBUTE Genel ve progresyonsuz sağkalım

31 TRIBUTE Sigara içmeyenler

32 BR-21 Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI Canada) 731 KHDAK hastası 2. veya 3. basamak aşamasında 2:1 oranında erlotinib 150 mg/gün veya plasebo almak üzere randomizasyon Tsao, M. et al. N Engl J Med 2005;353:

33 BR-21: Sonuçlar Tedavi n RR PFS OS Plasebo 243 <1,0 1,8 4,7 Erlotinib 488 8,9 2,2 6,7 Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

34 BR-21: Genel ve progresyonsuz sağkalım Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353: Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

35 Anti-EGFR tedavi: Prediktif faktörler Cinsiyet (K>E) Asya kökenli olmak Adeno ca Hiç sigara içmemiş olmak Exon de mutasyon varlığı T790M mutasyonu olmaması EGFR gen amplifikasyonu Döküntü gelişmesi? BAC (komponenti) K-ras mutasyonu yokluğu pakt nin artmış ekspresyonu

36 İspanyol çalışması Mutasyon varlığı retrospektif olarak olumlu prediktif faktör, ancak BR-21 de gösterilememiş. Sadece mutasyon (+) hastalar 43 hasta, hiç tedavi almamış Erlotinib 150 mg/gün

37

38

39

40

41 Setuksimab (Erbitux) Kimerik insan:mürin Ig G1 monoklonal antikor EGFR a doğal ligandlarından 100 kat yüksek afinite Ligandın bağlanmasını engeller, reseptör internalizasyonu ve yıkımına yol açar Mutant EGFRvIII e de bağlanarak inaktive eder

42 Setuksimab Monoterapi: q q 29 hasta: %7 PR, %17 SD 60 hasta: %3,3 PR, % 25 SD Kemoterapi ile kombine q q q q Dosetaksel + setuksimab: 47 hasta; %28 PR, %17 SD Karbo + paklitaksel + setuksimab: 31 hasta; %26 PR Karbo + gemsitabin + setuksimab: 35 hasta; %29 PR Sisplatin + vinorelbin ± setuksimab: 41 hasta; kontrol kolunda ORR %20; setuksimab kolunda %32 Setuksimaba dirençli 2 hastada gefitinibe dramatik yanıt

43 Diğer anti-egfr tedaviler İlaç Etki mekanizması Aşama Yan etkiler Kanertinib (CI1033) TKİ (EGFR, her2, her4) Faz I Diare, bulantı-kusma, döküntü, asteni, stomatit Lapatinib (GW572016) TKİ (EGFR, her2) Faz II Diare, bulantı-kusma, döküntü, yorgunluk, dispne, anoreksi, sırt ağrısı PKI166 TKİ (EGFR, her2) Faz I Karaciğer enzimlerinde yükselme, diare, döküntü, bulantı, yorgunluk, myalji EKB569 TKİ (EGFR); kovalent Faz I Diare, döküntü, mukozit, transaminazlarda yükselme, asteni, lökopeni Panitumumab (AMG706) İnsan monoklonal anti-egfr antikor Faz II Döküntü Matuzumab (EMD7000) İnsan monoklonal anti-egfr antikor Faz I Döküntü

44 Anti-anjiojenik tedaviler Monoklonal antikorlar q Bevasizumab Küçük moleküller q Sunitinib q Sorafenib q ZD6474

45 RhuMAb VEGF (bevacizumab/avastin ) Rekombinan, humanize anti-vegf antikor 93% insan, 7% mürin İnsan VEGF inin bütün majör izoformlarına bağlanır Ayrıca diğer primatlar ve ve tavşan VEGF ine de afinitesi var Terminal yarı ömür gün Rhu = recombinant human MAb = monoclonal antibody

46 Bevasizumab Etki mekanizması ERKEN ETKİ UZAMIŞ ETKİ Varolan mikrodamar yapısının regresyonu Geriye kalan mikrodamarların normalizasyonu Neovaskülarizasyonun baskılanması Varolan mikrodamar yapısının regresyonu Geriye kalan mikrodamarların normalizasyonu Neovaskülarizasyonun baskılanması

47 Bevasizumab KT kombinasyonu 878 metastatik veya reküren KHDAK Önceden tedavi almamış Epidermoid kanserler ve beyin metastazı olanlar çalışmaya alınmamış 444 ü karboplatin-paklitaksel, 434 ü aynı KT ye ek olarak bevasizumab almak üzere randomize ediliyor.

48 Kemoterapi ± bevasizumab Toksik Tedavi kolu n RR PFS OS Ölüm (n) KT ,5 10,3 2 KT + bev ,2 12,3 15

49 Kemoterapi ± bevasizumab: Sağkalım Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:

50 Bevasizumab -toksisite

51 Diğer anti-anjiojenik ajanlar Faz II q Sorafenib q Sunitinib q ZD6474 Faz I q AZD2171 q Vatalanib q GW q AG013736

52 Diğer hedefler ve tedaviler Bortezomib q İkinci basamakta monoterapi olarak %10, dosetaksel ile kombine olarak %18 yanıt oranı elde edilmiş. Beksaroten q q Faz II: Sisplatin-vinorelbin ile kombinasyonuyla % 25 PR, %50 SD elde edilmiş Faz III: SPIRIT 1 ve 2; karboplatin-paklitaksel ve sisplatingemsitabin tedavilerine eklenmesinin katkısı yok Trastuzumab q Şiddetli ekspresyon nadir (%10) q BAC de ekspresyon sık

53 Diğer potansiyel yöntemler Ras-MAP kinaz yolağı Farnezil transferaz inhibisyonu Protein kinaz C inhibitörleri PLC-PLK yolağı COX-2 inhibitörleri Histone deasetilaz inhibitörleri Matriks metalloproteaz inhibitörleri Gen tedavileri

54 KHAK Anti-anjiojenik tedaviler q q q q q Bevasizumab Faz II: Sisplatin-etoposid ve sisplatin-irinotekanla kombine olarak; sürüyor ZD6474 Faz II: Tek ajan idame tedavisi; sürüyor ZD2171 Faz II: Monoterapi; sürüyor. Sorafenib Faz II: Monoterapi; sürüyor. Talidomid Faz II: Tek ajan idame tedavisi; sürüyor Faz III: Sisplatin-etoposid ± talidomid; sürüyor

55 KHAK: Diğer hedefler Rekombinan moleküller q Anti-CD56 tedaviler Bcl-2 inhibitörleri q Oblimersen sodyum Hedgehog sinyal yolağı inhibitörleri q Siklopamin ve analogları

56 Kazanımlar Bevasizumab, karboplatin-paklitakselin etkinliğini arttırıyor İkinci veya 3. basamakta erlotinib gerek sağkalım, gerek semptom kontrolü açısından etkili İkinci veya 3. basamakta gefitinib semptom kontrolü açısından etkili Gefitinib ve erlotinib BAC de etkili Setuksimab, vinorelbin-sisplatin tedavisinin etkinliğini arttırıyor

57 Nerede hata yapıyoruz? Nereyi hedeflediğimizi biliyor muyuz? Herkese aynı dozu vermek doğru mu? Kemoterapiyle etkileşim var mı? Tek hedefi vurmak yeterli mi? Yanıt kriterimiz ne olmalı? RECIST vs QoL vs OS

58 Hedeften şaşmayın!