Endoplazmik retikulum stresinin moleküler mekanizmas ve kas patolojisi aras ndaki iliflki

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2008; 39:109-114 Endoplazmik retikulum stresinin moleküler mekanizmas ve kas patolojisi aras ndaki iliflki Hülya Gündeflli 1, Pervin Dinçer 2 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara ÖZET Zar ve salgı proteinlerinin katlanması, taşınması ve olgunlaşması işlevlerinden sorumlu olan endoplazmik retikulum (ER), proteinlerin kalite kontrolünü sağlayan önemli bir organeldir. Bu nedenle ER de proteinlerin katlanma işlevinde görevli ve Ca 2+ ye bağımlı olarak aktivite gösteren çeşitli moleküler şaperonlar bulunmaktadır. Kalsiyum homeostazisindeki değişiklikler, salgı proteinlerinin sentezindeki artış, hatalı katlanmış proteinlerin ve mutant moleküler şaperonların ekspresyonlarında artış olması gibi hücresel stres durumlarında katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinler ER lümeninde birikim göstermektedir. ER de hatalı katlanmış veya katlanmamış proteinlerin birikmesi ve ER yapı ve fonksiyonunun bozulması durumunda ortaya çıkan hücresel cevap ER stresi olarak tanımlanmaktadır. Değişen çevreye adaptasyonu sağlamak ve normal ER işlevini yeniden kurabilmek amacıyla evrimsel süreçte korunmuş bir mekanizma olan UPR (Unfolded Protein Response) aktive olmaktadır. Ancak, değişen çevreye adaptasyon gerçekleştirilemediğinde fazla miktarda bulunan hatalı katlanmış ya da katlanmamış protein birikimleri çeşitli patolojik durumların ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Bugün, ER stresinin tetiklendiği hastalık grupları içerisinde nörodejeneratif hastalıklardan amiyotrofik lateral skleroz, Parkinson, Alzheimer ve Huntington, iskemi/reperfüzyon hasarı olan hastalıklar, metabolik hastalıklardan tip 2 diyabet ve obezite ve bir kas hastalığı olan inklüzyon cisimcik miyoziti (IBM) yer almaktadır. Ayrıca, ER stresi dışında hareketsiz kas dokusu atrofisinde kas dokusu bütünlüğünü muhafaza etmek amacıyla kas dokusunda başka bir hücresel stres cevabı olan sarkoplazmik retikulum stresinin tetiklendiği bilinmektedir. Bu durum farklı patolojik durumlarda farklı hücre stres mekanizmalarının aktive olabileceğinin bir göstergesidir. Bugün, toksik amiloid ß (Aß) birikiminin gözlendiği ve patolojik sürecinde ER stresinin de önemli rol oynadığı bilinen tek kas hastalığı IBM dir. Kas dejenerasyonunu geriye döndürebilmede ve yeni tedavi yaklaşımlarını keşfedebilmede toksik Aß birikimini tetikleyen etkenleri belirlemenin yanında hastalığın patolojisinde aktifleşen ER stres mekanizmasını aydınlatabilmek ve tedaviye giden süreci hızlandırabilmek son derece önemli olacaktır. Anahtar Kelimeler: Endoplazmik retikulum, UPR, protein katlanması, kas, inklüzyon cisimcik miyoziti (IBM). ABSTRACT Molecular mechanism of endoplasmic reticulum stress and relationship between muscle pathology Endoplasmic reticulum (ER) that is responsible for folding, transport and maturation of membrane and secreted proteins is an important protein quality control organelle. For that reason, there are several molecular chaperons responsible for protein folding are activated by Ca 2+ in ER. A number of cellular stress conditions, such as perturbation in calcium homeostasis, elevated secre- Cilt 39 Say 3 2008 109

Gündeflli ve Dinçer tory protein synthesis, expression of misfolded proteins and mutated molecular chaperons lead to accumulation of unfolded or misfolded proteins in the ER lumen. Accumulation of misfolded or unfolded proteins and disturbances of the structure and funcion of ER can cause a cellular response that is called ER stress. To adapt the changing environment and reestablish normal function of ER an evolutionery conserved mechanism, termed the Unfolded Protein Response (UPR) is activated. However, when adaptation fails, excessive misfolded or unfolded protein accumulation cause some pathological conditions. Today, it is known that ER stress is activated in several group of disorders including amyothrophic lateral sclerosis, Parkinson, Alzheimer, and Huntington in terms of neurodegenerative disorders, ischemia/reperfusion injuries, type 2 diabet and obesity in terms of metabolic disorders and Inclusion Body Myositis (IBM) which is a muscle disorder. In addition to these, there is another cellular stress response which is termed as sarcoplasmic reticulum which is activated to maintain integrity of muscle tissue in disused muscle except ER stress. For that reason it can be concluded that different cell stress mechanisms can be activated in distinct pathological conditions. Today, IBM is known as the first muscle disorder that is characterized with amyloid ß (Aß) accumulation and activated ER stress in the process of the disease. To reverse muscle degeneration and to discover new therapeutic approaches, it will be very important to understand the mechanism of ER stress in addition to identify the factors that trigger Aß accumulation in IBM. Key Words: Endoplasmic reticulum, UPR, protein folding, muscle, inclusion body myositis (IBM). Endoplazmik retikulum (ER), transmembran, salgılanan ve ER de yerleşik proteinlerin katlanması, olgunlaşması, hücre içinde işlev gösterecekleri bölgelere taşınması ve bu süreçte proteinlerin kalite kontrolünden sorumlu önemli bir organeldir. Bir Ca 2+ deposu olan ER protein katlanması ve transportundaki rolü nedeniyle aynı zamanda Ca 2+ bağımlı moleküler şaperonlar (GRP78, GRP94, kalretikülin) açısından da zengindir [1-3]. Salgı yolaklarına gidecek olan proteinler sitoplazmadan ER e transfer edilir. Bu proteinler ER de katlanır ve translasyon sonrası değişikliklere uğrar. Memeli proteomunun yaklaşık %30 unun salgı yolakları ile bağlantılı olduğu ve bu proteinlerin ER de işlendiği düşünüldüğünde ER in protein trafiği ve işlenmesi sürecindeki rolünün son derece önemli olduğu görülmektedir. Proteinlerin katlanamaması ya da hatalı katlanması durumunda ER içinde bulunan ERAD (ER-associated degredation) kontrol sistemi hasarlı ve hatalı katlanmış proteinlerin yıkımını sağlayarak proteinlerin ER içinde birikimini önlemektedir [4]. ER de protein birikimini tetikleyen etkenler; salgı proteinlerinin yüksek miktarda sentezlenmesi, hatalı katlanmış proteinlerin fazla miktarda eksprese olması, katlanma işlevinin gerçekleştirilmesinde görevli proteinlerdeki mutasyonlar, besin kıtlığı, ER deki Ca 2+ seviyesindeki anormal değişimler ve viral infeksiyonlar olarak sayılabilir [4,5]. ER de katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinlerin birikmesi ve ER homeostazisinin bozulması durumunda ortaya çıkan hücresel cevap ER stresi olarak tanımlanmaktadır. Böyle bir durumda ER stresini engelleyebilmek ve ER homeostazisini tekrar eski haline döndürebilmek amacıyla UPR (katlanmamış protein cevabı) yolağı aktif hale geçmektedir [4-6]. 110 Bugün ER stresinin tetiklendiği birçok hastalık grubu bilinmektedir. Bunlar arasında nörodejeneratif hastalıkları (amiyotrofik lateral skleroz, Parkinson, Alzheimer, Huntington), iskemi/reperfüzyon hasarı olan hastalıklar, metabolik hastalıklar içerisinde ise tip 2 diyabet ve obeziteyi saymak mümkündür [6]. Ayrıca Alzheimer hastalığında beyinde görülen patolojinin kastaki homoloğu olarak bilinen ve bir dejeneratif kas hastalığı olan inklüzyon cisimcik miyoziti (IBM) de ER stresinin tetiklendiği hastalık grupları arasında bulunmaktadır. IBM hastalığının kalıtsal (hibm) ve sporadik (sibm) formları bulunmaktadır. hibm, siyalik asit biyosentezine katılan iki fonksiyonlu bir enzimi kodlayan GNE gen mutasyonları ile bağlantılı olup, patolojik özellikleri açısından sibm ile benzerlikler göstermektedir. hibm de de sibm de olduğu gibi karakteristik vakuoler yapılar bulunmakta ve bu vakuoller genellikle β-amiloid, fosforlanmış tau, ubikutin ve α-sinüklein gibi kongofilik materyaller içermektedir. Ayrıca, kas fibrillerindeki protein birikimlerine bağlı olarak hastalığın hem kalıtsal hem de sporadik formunda ER stresi ve UPR mekanizması tetiklenmektedir [7]. ER STRES N N MOLEKÜLER MEKAN ZMASI UPR: katlanmamış protein cevabı UPR, ER de katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinlerin birikmesi sonucunda tetiklenen evrimsel süreçte korunmuş bir cevaptır. UPR aktivasyonunu tetikleyen etmenler şunlardır: Normal ER işlevini yeniden kurmak ve değişen çevreye adaptasyonu sağlamak, ER lümenine gelecek yeni proteinlerin miktarını azaltmak, H ACETTEPE T IP D ERG S

Endoplazmik retikulum stresinin moleküler mekanizmas ve kas patolojisi aras ndaki iliflki ER de proteinlerin katlanma kapasitesini arttırmak, ER de bulunan katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinlerin degredasyonunu (ERAD) ve tekrar sitoplazmaya dönüşünü sağlamak [5,6]. Yüksek ökaryotlarda UPR üç farklı yolaktan oluşmaktadır. ER stresine karşı cevabı başlatmaktan sorumlu üç farklı ER transmembran proteini (IRE1, PERK ve ATF6) bu yolaklarda görev almaktadır [4-6]. Bu durumda UPR yolağında farklı proteinlerin aktifleşmesi nasıl tetiklenmekte sorusu akla gelmektedir. ER de bulunan şaperon proteini BiP (GRP78) bir UPR düzenleyicisidir ve IRE1, PERK ve ATF6 nın aktivasyonunda ve ER stresine cevabın oluşturulmasında önemli bir role sahiptir [8]. BiP, heat shock 70 protein ailesinin üyesi bir ATPaz dır ve ER e transfer edilecek yeni sentezlenen proteine geçici olarak, glukozillenme sürecinde olan ve hatalı katlanmış ya da katlanmamış proteinlere ise kalıcı olarak bağlanmaktadır. Stres olmadığı koşullarda BiP, IRE1, PERK ve ATF6 nın luminal domainlerine bağlanarak ER de muhafaza edilmelerini sağlamaktadır. Ancak katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinlerin birikimi durumunda BiP, IRE1, PERK ve ATF6 dan ayrılarak bu proteinlerin spontan olarak oligomerize/dimerize olmasına ve kendi kendilerini fosforlayarak sonrasında aktivasyonlarına yol açmaktadır [8,9]. ER de hatalı katlanmış veya katlanmamış protein birikimine ERAD ve UPR yolakları ile cevap verilmeye çalışılsa da hatalı katlanmış protein miktarının çok fazla miktarda olması strese karşı verilen cevapları yetersiz kılabilmektedir. Böyle bir durumda ER stresi apopitozu (programlı hücre ölümünü) tetiklemektedir. ER stresi ile apopitozun tetiklenmesinde proteazların, kinazların, transkripsiyon faktörlerinin, kaspaz ailesi ve ayrıca Bcl-2 ailesi üyelerinin ve modülatörlerinin aracı olduğu çeşitli hücre ölüm yolakları öne sürülmektedir [6]. Cilt 39 Say 3 2008 ER STRES ve KAS DOKUSU ATROF S Kas dokusu hem postmitotik hem de çok çekirdekli bir doku olup, mitotik sinyallerin gelmemesi durumunda hücrelerin yaşamını sağlayabilmek amacıyla çeşitli adaptasyon mekanizmalarını tetikleyebilmektedir. Aksi takdirde mitotik hücrelerde bölünme sinyallerinin kesilmesi apopitozun ortaya çıkmasına yol açacaktır [10]. Bu şekilde kas hücreleri kaybedildiğinde çok sayıdaki kas fibrilinin yeniden kazanılması ve kas kütlesinin korunabilmesi mümkün olmayacaktır. Bu nedenle hücreleri apopitozdan koruyabilecek ve homeostazisi yeniden kurabilecek hücresel strese karşı oluşturulan cevap mekanizmaları son derece önemlidir. İskelet kası sahip olduğu kasılma ve gevşeme işlevini temelde hücre içi kalsiyum giriş çıkışı ile sağlayabilmektedir. Bu işlevin yerine getirilebilmesinde önemli bir kalsiyum deposu olan ER kasta oldukça gelişmiş bir organeldir. Yapılan bir çalışmada, özellikle kasın uzun süreli hareketsiz kalması durumunda ER deki kalsiyum oranının azalması ve sitoplazmadaki kalsiyum oranının iki katına çıkması nedeniyle, hücre içi kalsiyum homeostazisini koruyabilmek için ER de yerleşik proteinlerin (SERCA1, kalsekuestrin, SERCA2b, riyanodin reseptör tip 1) ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir. Belirtilen proteinlerdeki miktar artışının ER stresine bir cevap olarak ortaya çıktığı ve strese adaptasyon için gerekli olduğu düşünülmektedir [11,12]. Fakat yapılan diğer çalışmalarda kasların uzun süreli hareket ettirilmemesi durumunda farklı stres proteinlerinin aktif hale geldikleri gösterilmiştir. Buna göre, sıçanların 7 gün boyunca hindlimb kaslarının hareket ettirilmemesine bağlı olarak iskelet kasına özgül kalsekuestrin (kalsiyum bağlayan protein) yüksek düzeyde eksprese olurken ER stresi durumunda tetiklenen proteinler (kalretikulin, GRP78, CHOP) normal düzeyde eksprese olmaktadır [13]. Tüm bunlara ilave olarak kas dokusunun uzun süre hareketsiz kalması durumunda bir antioksidan ER stres proteini olan HO-1 (Heme-oxygenase-1) in ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. HO-1, kas hücrelerinde oksidatif stresle de birlikte aktif olmaktadır ve çeşitli hücre tiplerinde HO-1 ekspresyonundaki artışın oksidatif hasarı azalttığı ve apopitozu inhibe ettiği görülmüştür [14,15]. Özellikle daha önce yapılan çalışmalarla hareketsiz kas dokusunda ER lümeninde Ca 2+ oranında azalma olduğunun tespit edilmiş olması HO-1 ekspresyonundaki artışın sadece oksidatif strese bir cevap olarak değil aynı zamanda kalsiyum homeostazisindeki değişikliklere bağlı olarak da meydana gelebileceğini göstermektedir. Buna göre, özellikle hareketsiz kas dokusu atrofisinde kasa özgül kalsiyum bağlayan proteinlerin ve antioksidan ER stres proteinlerinin ekspresyonlarındaki artış bu tip bir patolojinin prototipik ER stresi yerine sarkoplazmik retikulum (SR) stresi ile karakterize edildiğini göstermektedir. Bu durumda farklı patolojik durumlara bağlı olarak kas dokusu bütünlüğünün muhaza edilebilmesinde farklı yolaklar üzerinden işlev görecek hücresel strese (SR veya ER stresi) cevap mekanizmalarının tetiklenmesi beklenen bir sonuçtur. Benzer bir durumu IBM kas hastalığında ER lümeninde toksik amiloid β (Aβ) ve diğer bazı proteinlerin birikimi sonucunda ortaya çıkan ER stresinin aktif olmasıyla görmekteyiz. sibm KAS HASTALI INDA ER STRES N N ROLÜ Hem hibm hem de bugün etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen ve hastalığın ortaya çıkmasında birçok gen ve çevresel faktörün (oksidatif stres, yaşlanmış hücresel ortam, virüsler vb.) etkisinin olduğu düşü- 111

Gündeflli ve Dinçer nülen sibm kas hastalığında ER stresinin önemli bir role sahip olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir [16]. sibm, klinik belirtileri yaşla beraber ilerleyen, erkeklerde kadınlara oranla daha sık rastlanan, yüksek derecede kas güçsüzlüğünün ortaya çıkmasıyla karakterize, ileri dönemde kas atrofisi ve nekrozun saptandığı, 50 yaş ve üzeri bireylerde en sık karşılaşılan dejeneratif kas hastalığıdır [16,17]. Bugüne kadar hastalığın başlangıç etkeni ve bu süreci patolojiye dönüştüren sebepler tam olarak bilinmiyor olsa da hastalığın ortaya çıkmasında etkin olabileceği düşünülen iki teori öne sürülmektedir. Bunlardan ilkine göre, bilinmeyen bir nedenle meydana gelmiş olan inflamasyon kas lifi dejenerasyonu ve protein birikimlerinin meydana gelmesini tetikleyerek hastalığın ortaya çıkmasını sağlamaktadır [18]. En fazla kabul edilen diğer teoriye göre ise sibm nin hücresel yaşlanmanın görüldüğü kas liflerinde meydana gelen dejeneratif bir hastalık olduğu ve hücrelerde gözlenen anormal ve patojenik olan protein birikimlerinin, proteozom inhibisyonu ve ER stresinin hastalığın ve inflamasyon tablosunun ortaya çıkış nedeni olduğu yönündedir. Vakuoler kas lifi dejenerasyonu ile sonuçlanan bu yolakta temel patolojik rolü APP (Amyloid Precursor Protein) nin normal süreçte α ve γ sekretazlar ile kesime uğramak yerine β ve γ sekretazlarla kesimi sonucunda oluşan toksik Aβ birikiminin oluşturduğu bilinmektedir [19]. APP den Aβ peptidinin oluşumuna yol açan etkenler ve bunların birbirleri ile olan etkileşimleri bugün tam olarak açıklanamamıştır, ancak Aβ oluşumunu tetikleyen etmenler arasında, APP nin ER de translasyon sonrası değişikliklere uğramasının ve değişen hücre içi trafiğinin önemli olduğu düşünülmektedir. Yapılan araştırmalar, toksik Aβ birikiminin görüldüğü temel hastalık grubu olan özellikle sporadik Alzheimer hastalığında yaşlanmanın, yüksek kolesterolün, diyabetin, felç ve beyin travmalarının hastalığın temel risk faktörleri olduğunu göstermiştir [20]. Çeşitli araştırmalarda ise Alzheimer hastalığının serebral iskemi veya felç sonucunda ortaya çıkan hipoksik hasar ile artış gösterdiği belirtilmektedir [21]. Bu durum özellikle yaşlanma ile beraber meydana gelme olasılığı çok daha yüksek olan oksidatif stresin ER homeostazisini bozarak proteinlerin olgunlaşmamasına yol açmak suretiyle hastalığın patogenezinde önemli bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, normal yaşlanma sürecinde de hem bağışıklık sisteminde hem de iskelet kasında birtakım işlevsel ve biyolojik değişiklikler görmek mümkündür. Yaşlanan iskelet kası mtdna mutasyonları, ROS üretimi ve oksidatif stres artışı, elektron transport zincirinin aktivitesindeki ve enerji metabolizmasındaki azalış ile ka- 112 rakterizedir [22]. Ayrıca, yaşlanmayla beraber önemli ölçüde proteozomal aktivitenin düştüğü ve bununla beraber ER stresi cevap proteinlerinin yüksek düzeyde eksprese olduğu bilinmektedir [23]. Yapılan araştırmalarda, 50 yaş ve üzerinde görülen sibm kasında oksidatif stres belirteçlerinin artış gösterdiği tespit edilmiştir [24,25]. Oksidatif stres APP nin yüksek düzeyde ekspresyonunu arttıran öncül bir faktör olabileceği gibi APP nin kendisinin de oksidatif stresi tetiklediği belirlenmiştir [26]. Bu durum yaşlanmanın da içinde bulunduğu birden fazla faktörün ROS ve oksidatif stresin artmasında etkin olabileceğini göstermektedir. ER homeostazisi ve APP işlenme yolağı sadece hipoksiya veya oksidatif stres ile değişmeyecek, APP ekspresyonunun yüksek düzeyde artışıyla beraber ER homeostazisinde meydana gelebilecek istenmeyen değişimler sürekli sentezlenen proteinin hatalı glukozilasyon sürecine girmesine ve beraberinde hatalı katlanmaya maruz kalmasına yol açabilecektir. Böyle bir durumda özellikle protein yıkımından sorumlu proteazom sisteminin yetersiz veya işlevsiz kalması protein birikiminin meydana gelmesinde oldukça önemli bir durumdur. Yaşlanmayla beraber özellikle UPS (ubiquitin-proteasomal system) sisteminde görevli parkin proteininin mutant olması ve moleküler misreading mekanizmasının bir ürünü olarak ortaya çıkan mutant ubikutin (UBB +1 ) proteinlerinin varlığı durumunda hatalı proteinlerin proteazom yoluyla yıkımını engellemekte, böylece katlanmamış veya hatalı katlanmış protein birikiminin ortaya çıkması kaçınılmaz bir sonuç olarak görülmektedir [27,28]. sibm de de protein inklüzyonlarına bakıldığında ubikutin ve parkin proteinlerini görmek mümkündür [28-30]. Bu sonuç Aβ gibi tek bir hatalı proteinin yıkılamayarak hücrede birikiminin diğer hatalı proteinlerin ikincil birikimlerinin tetiklenmesinden sorumlu olabileceği düşüncesini ortaya çıkarmaktadır [31]. Elde edilen bulgular APP nin fazla miktarda eksprese olması, hatalı glukozilasyonu, proteazom sistemindeki bozukluklar hücre içi trafiğindeki değişimler gibi birden fazla hatalı mekanizmanın patolojik süreçte rol oynadığının ve istenmeyen protein birikimleri ile beraber ER stresinin kaçınılmaz olarak tetiklendiğinin bir göstergesidir. Tüm bunlara ilave olarak IBM nin kalıtsal formunun (hibm) fare modeli olan Gne( - / - ) hgned176v-tg farelerinde ER stresinin tetiklendiği kas fibrillerinde çeşitli proteinlerin birikimine bağlı olarak UPR nin aktif hale geldiği gösterilmiştir (7). SONUÇ Protein katlanmaları ve translasyon sonrası değişimlerin gerçekleştiği ER kendi homeostazisindeki değişimleri algılayan ve bu değişimlere cevap verebilme de ge- H ACETTEPE T IP D ERG S

Endoplazmik retikulum stresinin moleküler mekanizmas ve kas patolojisi aras ndaki iliflki rekli olan sinyallerin aktarımını UPR ve ERAD yolakları üzerinden gerçekleştiren bir organeldir. ER in normal işlevindeki değişimler sonucunda proteinlerin olgunlaşması sürecinde ortaya çıkan birtakım hatalar organel içerisinde protein birikimlerinin meydana gelmesine yol açmakta ve bu durum ER stresini tetiklemektedir. Bugün birçok hastalık grubunda ER stresi ve strese cevap yolaklarının aktif olduğu tespit edilmiştir. Ancak araştırmalardan elde edilen bulgular dahilinde ER stresi varlığında tetiklenen tüm hücresel yolaklar ve bunların birbirleriyle olan etkileşimleri henüz tam olarak bilinmemektedir. Bir hücre hangi düzeyde var olan ER stresine karşı cevap verememekte ya da insan hastalıklarında ER stresine karşı verilen cevabın işlevsel mekanizmasındaki değişimler ve özellikle hangi cevap yolaklarının hastalığın ilerlemesini durdurduğu veya ilerlettiği araştırılması gereken sorular arasında yer almaktadır. ER stresi ile beraber strese cevap proteinleri de yolağın tanımlanabilmesinde son derece önemlidir. Genel olarak hücreler homeostazisin bozulması durumunda hücreyi normal yaşam koşullarına tekrar döndürebilmek için stres proteinlerinin ekspresyonlarını arttırır. Ancak her hücresel stres durumunda aynı stres proteinleri aynı düzeyde aktif olmamaktadır. Farklı patolojik durumlar kendine özgül farklı sinyal yolaklarının tetiklenmesini sağlamaktadır. Bu durum özellikle hücrelerin varlığını sürdürebilmesi ve doku mimarinin korunabilmesinde son derece önemlidir. Hareketsiz kas dokusu atrofisi ve APP nin hatalı işlenmesi sonucunda Aβ oluşumu ve birikiminin ER de stres yaratması gibi farklı kas dokusu dejenerasyonlarında farklı stres proteinlerinin tetiklenmesi bu duruma verilebilecek örneklerden bir tanesidir. Bir kalsiyum deposu olması açısından ER kas dokusunun işlevini yerine getirebilmesinde oldukça önemli bir organeldir. Bu nedenle kas dokusunda ER homeostazisinde meydana gelebilecek bozukluklarla beraber proteinlerin işlenememesi veya hatalı işlenmesi ile ER homeostazisinin bozulması ve tekrar normal sürece dönememesi dejeneratif kas yapısının ortaya çıkmasında etkin olabilmektedir. Bugüne kadar vakuol içi toksik Aβ birikiminin gözlendiği ve patolojik süreçte ER stresinin önemli rol oynadığı bilinen tek dejeneratif kas hastalığı IBM dir. Bu nedenle hastalığın oluşum mekanizmasını anlayabilmede ve etkin tedavi yaklaşımları geliştirebilmede toksik Aβ oluşumunu tetikleyen yolakları aydınlatabilmenin yanında ER stresiyle beraber aktif hale geçen proteinleri ve bunların birbirleri ile olan etkileşimlerini de ortaya çıkarabilmek son derece önemlidir. Böylece Aβ birikiminin gözlendiği diğer hastalık gruplarının da moleküler mekanizmasını anlayabilmek ve tedaviye giden süreci hızlandırabilmek mümkün olabilecektir. Kaynaklar 1. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol 2003; 4:552-65. 2. Ma Y, Hendershot LM. ER chaperone functions during normal and stress conditions. J Chem Neuroanat 2004; 28:51-65. 3. Schroder M, Kaufman RJ. ER stress and the unfolded protein response. Mutat Res 2005; 569:29-63. 4. Kincaid MM, Cooper AA. ERADicate ER stress or die trying. Antioxidants & Redox Signaling 2007; 9:2373-87. 5. Zhang K, Kaufman RJ. Signaling the unfolded protein response from the endoplasmic reticulum. J Biol Chem 2004; 279:25935-8. 6. Xu C, Baily-Maitre B, Reed JC. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions. J Clin Invest 2005; 115:2656-64. 7. Malicdan MCV, Noguchi S, Nonaka I, Hayashi YK, Nishino I. A Gne knockout mouse expressing human GNE D176V mutation develops features similar to distal myopathy with rimmed vacuoles or hereditary inclusion body myopathy. Hum Mol Genet 2007; 16:2669-82. 8. Bertolotti A, Zhang Y, Hendershot LM, Harding HP, Ron D. Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nat Cell Biol 2000; 2:326-32. 9. Liu CY, Xu Z, Kaufman RJ. Structure and intermolecular interactions of the luminal dimerization domain of human IRE1alpha. J Biol Chem 2003; 278:17680-7. 10. Rathmell JC, Vander Heiden MG, Harris MH, Frauwirth KA, Thompson CB. In the absence of extrinsic signals, nutrient utilization by lymphocytes is insufficient to maintain either cell size or viability. Mol Cell 2000; 6:683-92. 11. Caspersen C, Pedersen PS, Treiman M. The sarco/endoplasmic reticulum calcium-atpase 2b is an endoplasmic reticulum stress-inducible protein. J Biol Chem 2000; 275:22363-72. 12. Kaufman RJ. Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls. Genes Dev 1999; 13:1211-33. 13. Hunter RB, Mitchell-Felton H, Essig DA, Kandarian SC. Expression of endoplasmic reticulum stress proteins during skeletal muscle disuse atrophy. Am J Physiol 2001; 281:1285-90. 14. Borger DR, Essig DA. Induction of HSP 32 gene in hypoxic cardiomyocytes is attenuated by treatment with N-acetyl-Lcysteine. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1998; 274:965-73. 15. Kondo H, Miura M, Nakagaki I, Sasaki S, Itokawa Y. Trace element movement and oxidative stress in skeletal muscle atrophied by immobilization. Am J Physiol Endocrinol Metab 1992; 262:583-90. 16. Askanas V, Engel WK. Proposed pathogenetic cascade of inclusion-body myositis: importance of amyloid-beta, misfolded proteins, predisposing genes, and aging. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:737-44. 17. Askanas V, Engel WK. Inclusion-body myositis and myopathies: different etiologies, possibly similar pathogenic mechanisms. Curr Opin Neurol 2002; 15:525-31. 18. Dalakas MC. Sporadic inclusion body myositis; diagnosis, pathogenesis and therapeutic strategies. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2:437-47. Cilt 39 Say 3 2008 113

Gündeflli ve Dinçer 19. Askanas V, Engel WK. Inclusion-body myositis: a myodegenerative conformational disorder associated with Abeta, protein misfolding, and proteasome inhibition. Neurology 2006; 24:39-48. 20. Lahiri DK, Maloney B, Basha MR, Ge YW, Zawia NH. How and when environmental agents and dietary factors affect the course of Alzheimer s disease: the LEARn model (latent early-life associated regulation) may explain the triggering of AD. Curr Alzheimer Res 2007; 4:219-28. 21. Skoong I, Gustafson D. Update on hypertension and Alzheimer s disease. Neurol Res 2006; 28:605-11. 22. Fayet G, Jansson M, Sternberg D, et al. Ageing muscle: clonal expansions of mitochondrial DNA point mutations and deletions cause focal impairment of mitochondrial function. Neuromuscul Disord 2002; 12:484-93. 23. Van der Vlies D, Woudenberg J, Post JA. Protein oxidation in aging: endoplasmic reticulum as a target. Amino Acids 2003; 25:397-407. 24. Askanas V, Engel WK. Sporadic inclusion-body myositis and hereditary inclusion-body myopathies: diseases of oxidative stress and aging? Arch Neurol 1998; 55:915-20. 25. Askanas V, Sarkozi E, Alvarez RB, McFerrin J, Siddique T, Engel WK. SOD1 gene and protein in vacuolated muscle fibers of s-ibm, h-ibm, and in cultured human muscle after bapp gene transfer. Neurology 1996; 46:487. 26. Butterfield DA. ß-amyloid-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity: implications for Alzheimer s disease. Chem Res Toxicol 1997; 10:495-506. 27. Bennett EJ, Bence NF, Jayakumar R, Kopito RR. Global impairment of the ubiquitin-proteasome system by nuclear or cytoplasmic protein aggregates precedes inclusion body formation. Mol Cell 2005; 17:351-65. 28. Fratta P, Engel WK, Van Leeuwen FW, Hol EM, Vattemi G, Askanas V. Mutant ubiquitin UBB +1 is accumulated in sporadic inclusion-body myositis muscle fibers. Neurology 2004; 63:1114-7. 29. Askanas V, Serdaroglu P, Engel WK, Alvarez RB. Immunolocalization of ubiquitin in muscle biopsies of patients with inclusion body myositis and oculopharyngeal muscular dystrophy. Neurosci Lett 1991; 130:73-6. 30. Paciello O, Wojcik S, Engel WK, McFerrin J, Askanas V. Parkin and its association with alpha-synuclein and AbetaPP in inclusionbody inclusionbody myositis and AbetaPP-overexpressing cultured human muscle fibers. Acta Myol 2006; 25:13-22. 31. Askanas V, Engel WK. Inclusion-body myositis: a myodegenerative conformational disorder associated with Abeta, protein misfolding and proteasome inhibition. Neurology 2006; 66:39-48. 114 H ACETTEPE T IP D ERG S