T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL KAYNAKLARIN (BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL DÜZENLEMELER Hazırlayan Mahmut YANGIN Danışman Öğr.Gör.Dr. Şengül Dilem DOĞAN Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERİ

2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL KAYNAKLARIN (BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL DÜZENLEMELER Hazırlayan Mahmut YANGIN Danışman Öğr.Gör.Dr. Şengül Dilem DOĞAN Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Mahmut YANGIN

ii Doğal İlaç Hammadde Kaynakları ve Doğal Kaynakların (Bitkilerin) Ülkemizde Kullanılmasına İlişkin Yasal Düzenlemeler adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisans Üstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve TEMEL BİLİMLER Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Mahmut YANGIN Danışman Öğr.Gör.Dr.Ş.DilemDOĞAN Temel Bilimler Anabilim Dalı Başkanı Doç. Dr. Nefise Nalan İMAMOĞLU ŞİRVANLI ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın...tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır...././ Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Temel Bilimler Anabilim Dalı Başkanı ve Dekanımız Prof. Dr. Müberra KOŞAR a ve bilhassa hiçbir zaman benden yardımını esirgemeyen, tezimin tüm aşamalarında bana yardımcı olan değerli hocam Dr. Şengül Dilem Doğan a; Ayrıca çalışmamda emeği geçen tüm arkadaşlarıma ve benden hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen değerli aileme teşekkür ederim. Mahmut YANGIN Kayseri, Mayıs 2014

iv DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL KAYNAKLARIN (BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL DÜZENLEMELER Mahmut YANGIN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2014 Danışman: Öğr.Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞAN ÖZET Yeni ilaç geliştirme uzun pahalı karmaşık bir süreçtir. Son 10-15 yıl içerisinde yeni ilaç geliştirmelerine harcanan bütçe yaklaşık bir milyar dolar olarak rapor edilmiştir. Yeni ilaç geliştirme ve piyasaya çıkarma multidisipliner bir çalışmayı da beraberinde getirmekte istatistik, kimya, moleküler biyoloji, ilâçbilim ve farmasötik teknoloji ile ortak bir şekilde çalışma gerektirmektedir. Yeni ilaç geliştirme süreci zor bir yolculuktur ve bu yolun sonunda bitiş çizgisine ulaşan çok az sayıda molekül bulunmaktadır. Yapılan çalışmalar 10,000 tane ilaç molekülünden yalnızca 10 tanesinin klinik aşamada test için kullanılabilir hale geldiğini gösteriyor. Bu sebepten son yıllarda doğal kaynaklardan ilaç eldesine ilgi hızla artmaktadır. Bu çalışmamızda doğal ilaç kaynaklarının neler olduğu ve doğal ilaç kaynaklarının büyük kısmını oluşturan bitkilerin kullanımına ilişkin yasal mevzuatlar incelenmiştir. Anahtar Kelimeler:yeni ilaç geliştirme, doğal kaynaklardan ilaç eldesi, bitkilerden ilaç eldesi, bitkilerin ilaç olarak kullanılmasında yasal durum.

v THE LEGAL ARRANGEMENTS RELATED TO THE USE OF NATURAL MEDICINE RAW MATERIALS AND NATURAL SOURCES (PLANTS) IN OUR COUNTRY Erciyes University, Faculty of Pharmacy Graduation Project, May 2014 Adviser: Assist. Prof.Dr.ŞengülDilem DOĞAN ABSTRACT Long expensive new drug development is a complex process. To develop new drugs in the last 0-5 years of budget spent nearly a billion dollars has been reported. New drug development and market extraction brings a multidisciplinary study on the statistics, chemistry, molecular biology, and pharmaceutical technology ilâçbil requires work in a collaborative manner. New drug development process is difficult and this leads to the end of a journey reaching the finish line are very few molecules. Studies conducted in only 0 of 0,000 drug molecules become available for testing in clinical stage shows. For this reason, in recent years interest has been growing rapidly to obtain drugs from natural sources. In this study, what are the sources of natural medicine and natural medicine resources constitute a major part of the legislation on the use of plants have been studied. Keywords: new drug development, drug obtained from natural sources, the drug obtained from plants, plant used as medicine, the legal situation.

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi ŞEKİLLER LİSTESİ... vii KISALTMALAR... vii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 2 2.1.DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI... 2 2.1.1. Bitkisel Kaynaklar... 3 2.1.1.1 İlaç Olarak Kullanılan Bitkiler... 4 2.1.1.2. Yeni İlaç Geliştirme Çalışmalarında Bitkiler... 5 2.1.1.3.Tibbi Bitkisel Ürünler Tanımı ve Tarihçesi... 7 2.1.1.4 Bitkilerin İlaç Olarak Kullanılması... 8 2.1.2. Hayvansal Kaynaklar... 16 2.1.3. Marin Bileşikler... 18 2.1.4. Biyoteknolojik Ürünler ve Biyolojikler... 20 2.1.5. Mikroorganizmalar... 22 2.2 BİTKİSEL ÜRÜNLERİN ÜRETİM SÜRECİ VE YASAL DURUM... 24 2.2.1 Bitkisel Ürün Üretimi İçin Gerekli Belgeler ve Ruhsatlandırma... 26 3. SONUÇ VE TARTIŞMA... 28 KAYNAKLAR... 32 ÖZ GEÇMİŞ... 39

vii ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil.1 Digoksin, Digitalislanata yapraklarından elde edilen bir kalp glikozitidir.... 3 Şekil 2. Taxus baccata... 5 Şekil 3. Kodein PapaversomniferumL. den (Haşhaş) elde edilen güçlü analjezik etkili bir ilaçtır.... 6 Şekil 4. Panax Ginseng... 12 Şekil 5. Epibatidin ekvator zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen morfinden 300 kez daha etkili Nn reseptörlerini bloke ederek oluşturduğu analjezik etkili bir maddedir(59).... 16 Şekil 6. Hyalüronik asit dermatolojide kullanılan hayvansal kaynaklı bir ilaçtır... 17 Şekil 7. Morina balığının karaciğerinden balık yağı eldesi yapılmaktadır(67).... 19 Şekil 8. Şekil 9. Şekil 10. Dokozahegzaenoik asit balıkyağından elde edilen bir trigliserittir, hipertrigliseridemisi olan hastalarda ve besin desteği olarak kullanılır.... 20 Karragenan solunum sistemindeki viral enfeksiyonlarında kullanılan bir bileşiktir.... 20 Alexander Fleming ise penicillum notatum küfünden penisilin antibiyotiği elde etmesiyle birlikte Mikrobiyolojide yeni bir çığır açmış bir başka bilim adamıdır.... 22 Şekil 11. Sirolimus böbrek transplantasyonunda kullanılan bir ilaçtır... 23

viii KISALTMALAR AB ABD ESCOP FDA GMP M.Ö OTD WHO :Avrupa Birliği : Amerika Birleşik Devletleri :Avrupa Bilimsel Fitoterapi Kooperatifi :Food and Drug Administration :İyi imalat uygulamaları :Milattan önce : Ortak teknik döküman : Dünya Sağlık örgütü

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Yeni ilaç geliştirme uzun pahalı karmaşık bir süreçtir. Son 10-15 yıl içerisinde yeni ilaç geliştirmelerine harcanan bütçe yaklaşık bir milyar dolar olarak rapor edilmiştir. Yeni ilaç geliştirme ve piyasaya çıkarma multidisipliner bir çalışmayı da beraberinde getirmekte istatistik, kimya, moleküler biyoloji, ilâçbilim ve farmasötik teknoloji ile ortak bir şekilde çalışma gerektirmektedir. Yeni ilaç geliştirme süreci zor bir yolculuktur ve bu yolun sonunda bitiş çizgisine ulaşan çok az sayıda molekül bulunmaktadır. Yapılan çalışmalar 10,000 tane ilaç molekülünden yalnızca 10 tanesinin klinik aşamada test için kullanılabilir hale geldiğini gösteriyor. Meibohm un 2006 yılında yapmış olduğu çalışma da 1996 ve 1998 yılları arasında geliştirilen küçük moleküllü ilaçların diğer ilaçlara oranla piyasaya çıkma olasılıklarının 4 kat daha fazla olduğunu kaydetmiştir. Yeni ilaç moleküllerinin sentezinin uzun ve pahalı olmasından ve bulunan moleküllerin büyük bir kısmının klinik test aşamalarından geçememesi sonucu son yıllarda doğal kaynaklardan ilaç eldesine de ilgi hızla artmaktadı(1). Günümüz tıbbında geleneksel sistemlere, özellikle bitkisel ilaçlarla tedaviye ilgi giderek artmaktadır. Bu artış gelişmiş ülkelerde son 20 yılda olmuştur(2). Şu anda bitkisel ilaçların bütün dünyadaki toplam pazar payının 2000 yılı için yaklaşık 60 milyar dolar olduğu tahmin edilmektedir ve bunun dünyadaki yıllık ilaç pazarının yaklaşık %20 sini oluşturmaktadır(3). Bu çalışmamızda doğal ilaç kaynaklarının neler olduğu ve doğal ilaç kaynaklarının büyük kısmını oluşturan bitkilerin kullanımına ilişkin yasal mevzuatlar incelenmiştir.

2 2. GENEL BİLGİLER 2.1.DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI Tabiat hala ilaç ya da ilaç adayı bileşikler için en önemli kaynaktır. Örn: FDA (FoodandDrug Administration) 2009-2010 arasında onaylanan ilaçların %26 sı tabiat kaynaklı olduğunu bildirmektedir. PNAS 2011 118 12943. Zaman alıcı ve pahalı bir süreç. Bir bileşiğin ilaç olarak piyasaya çıkması 12-15 yıl sürer. Yaklaşık 800 milyon dolara mal olur. Hayvan denemelerine alınan yaklaşık 10000 bileşikten 10 tanesi klinik denemelere ulaşır. Sadece 1 tanesi piyasaya ilaç olarak çıkma şansına sahiptir(16). Doğal kaynaklı ilaç hammaddeleri denilince genellikle önce bitkisel ilaç hammaddeleri akla gelir. Oysa ilaçların hammadde kaynakları sadece bitkiler ile sınırlı değildir. Bitkilerin dışında hayvansal kaynaklar, marin organizmalar, mikroorganizmalar ve biyoteknolojik ürünler de çok önemli hammadde kaynağıdırlar(17). Bitkiler doğal ilaç hammadde kaynağı olarak en önemli kısmı oluşturmaktadırlar. Günümüzde bitkilerden de oldukça fazla sayıda ve kanser tedavisinde kullanılan bazı antineoplastik ilaçlar da dahil, çok önemli ilaçlar elde edilmektedir(18).

3 2.1.1. Bitkisel Kaynaklar Doğal ilaç hammadde kaynaklarının çok önemli kısmı bitkilerdir. Bitkilerden elde edilen, iyi bilinen ve klinik olarak yaygın kullanılan doğal bileşikler oldukça fazladır. Bitkilerin ilaç olarak kullanılması genellikle geleneksel kullanıma bağlı olarak ortaya çıkmıştır(19). Tarihte kullanılan ilk ilaçlar halk ilaçlarıydı. Bunların bir kısmı saflaştırılarak modern ilaç haline getirildi. Örneğin; haşhaş (papaversomniferum) binlerce yıldan beri kulanılıyordu, D-tubokurarin ok zehiri olarak kullanılıyordu(20). Ülkemizde de bu konuya önemli bir örnekte; Toprak Mahsülleri Ofisine bağlı olarak Bolvadin/Afyonkarahisar'da faaliyet gösteren alkaloid fabrikasında kurutulmuş ve ezilmiş haşhaş kapsülünden opiyatların (morfin, kodein ve yarı sentetik türevleri) elde edilmesidir. Bitkilerden elde edilmiş ilaçlara örnek olarak; digoksin, papaverin, kafein, atropin, kinidin, ergotamin örnek verilebilir(21).tebokan isimli müstahzar Ginkgobiloba yapraklarından elde edilen bir bitkisel ilaçtır, Alzheimer, demans, seksüel disfonksiyon, vertigo tedavisinde kullanılır(108). Şekil.1 Digoksin, Digitalislanata yapraklarından elde edilen bir kalp glikozitidir. Sadece ilaç analizlerinde yeni ilaç hammaddesi aranması ve geliştirilmesi amacıyla incelenmeye başlayan bitkiler son yıllarda görülmeye başlayan ve daha çok sonradan

4 ortaya çıkan ilaçların yan etkileri nedeniyle tekrar güncel hale gelmiştir. İlaç sanayi gelişmiş ülkelerde bile yaygınlaşan doğal kaynaklardan sağlığı koruma fikri eyleme dönüşmüştür. Daha sağlıklı, uzun ve kaliteli yaşamak amacıyla tekrar kullanılmaya başlanan tıbbi bitkiler gelişmiş teknolojilerden de yararlanılarak farmasötik dozaj şekillerinde topluma sunulmuştur. 2.1.1.1 İlaç Olarak Kullanılan Bitkiler Ülkemizde son zamanlarda gerek yazılı ve gerekse görsel basında bitkilerden elde edilen çeşitli ürünlerin çok çeşitli hastalıklar için önerildiği ve aktarların, neredeyse, doktor ve eczacıların yerini aldıkları görülmektedir. 1980'li yıllarda zakkum ile başlayan bu olay, gittikçe tehlikeli bir boyuta sürüklenmektedir(3). Bitkiler ilaç elde edilmesinde oldukça önemli bir kaynaktır. Yine zaman zaman etkililiği, güvenliliği, kalitesi gösterildikten ve standartizasyonu sağlandıktan sonra bitkisel ilaçlar tedavide kullanılabilmektedir. Bugün herkesin hayatında en az bir kere kullandığı aspirinin keşfiyle ilgili ilk gözlemler, söğüt ağacı kabuklarının ateşi düşürmesiyle yapılmıştır. Bilimdeki gelişmelerin ışığında söğütten asetil salisilik asit (aspirinin etken maddesi) izole edilmiş, yapısı aydınlatılarak ve tamamen sentetik olarak elde edilerek 1890 yılında insanlığın hizmetine sokulmuştur(4). Bu örnek dahi, bitkilerin ilaç elde edilmesinde ne kadar önemli olduğunu göstermektedir. Bitkilerden ilaç hammaddesi elde etmeden, bitkisel ilaç haline getirilmeden, etkililiği, güvenliliği, kalitesi ve standartizasyonuyla ilgili hiçbir çalışma yapmadan ilaç yerine kullanılması toplumumuzda çok önemli sorunlar yaratmaktadır. Bu bağlamda "bitkilerden ilaç elde edilmesi", "bitkisel ilaç yapılması" kavramları ile "bitkilerin ilaç olarak kullanılması" kavramlarını çok net olarak birbirinden ayırmak gerekir. Burada akla, bitkilerin ilaç olarak kullanılmasının hangi gerekçelerle yapıldığı gelebilir. Toplumların özelliklerinden gelen, çeşitli gözlemlere dayanan ve hatta bilimsel bir veriden çıkılarak ortaya çıkan bir hipotezle, bitkiler ilaç olarak kullanılmaktadır(5). Bitkilerden etken maddelerin izole edilmesi, günümüze kadar aralıksız süre gelmiştir. 1803-1804 de Derosne ve Seguin ve 1805 de de Sertürner tarafından izole edilen "morfin", 1868 de Nativelle tarafından elde edilen "digitalin" ilaç etken maddesi olarak kullanılan bileşiklerdir. Günümüze kadar süren ve şüphesiz hep devam edecek olan bu işleme en yeni örneklerden biri Taxusbaccata bitkisinden elde edilen taksol ve ondan hazırlanan kanser ilacıdır(6).

5 Şekil 2. Taxus baccata Kimya bilimindeki ilerlemeler sayesinde bu ve benzeri bitkisel ilaç hammaddelerinin yanı sıra çoğu bitkisel maddeleri model almış pek çok yeni sentetik yada yarı sentetik ilaç etken maddelerinin eldesinide sağlamıştır. Bitkiden izole edilen saf bir maddeden değişik yöntemlerle hazırlanan yan sentetik ilaç etken maddeleri ve tamamen sentetik olarak elde edilen ilaç etken maddeleri ile üretilen ilaçlar zamanla artış göstermektedir(7). 2.1.1.2. Yeni İlaç Geliştirme Çalışmalarında Bitkiler Doğal kaynakların hastalıkların tedavisinde kullanılmasıyla ilgili en eski kayıtlar Çin, Hint ve Kuzey Afrika medeniyetlerinden kalan yazılı kaynaklara dayanır(8). 19. yüzyılda tıbbi bitkilerin aktif maddelerinin izolasyonunun başlaması ve Fransız bilim adamları Caventou ve Pelletier in kınakına ağacı kabuklarından kinin elde etmesi ilaç araştırmalarında dönüm noktası olmuştur. Bu buluşlar tabiatın yeni ilaç kaynağı olarak görülmesine yol açmıştır(9). 2. Dünya Savaşına kadar yüksek bitkilerden çok sayıda madde izole edilmiş ve büyük çoğunluğu klinik kullanıma sunulmuştur. Bunların arasında Cinchonaofficinalis L. (Kınakına ağacı) kabuklarından elde edilen kinin, PapaversomniferumL. den (Haşhaş) elde edilen morfin ve kodein, Digitalis sp. (Yüksükotu) yapraklarından digoksin, Solanaceae familyası bitkilerinden Atropa belladonna L. (Güzel avratotu) yaprak ve kabuklarından elde edilen atropin ve hiyosin yer almaktadır; bu maddeler günümüzde de klinik olarak yaygın kullanılan maddelerdir(10).

6 Şekil 3. Kodein PapaversomniferumL. den (Haşhaş) elde edilen güçlü analjezik etkili bir ilaçtır. Dünya Savaşından sonra dünyada antibiyotik dönemi başlamış ve Penicillium sp. Cephalosporium sp. Ve Streptomyces sp. türlerinden bir seri antibakteriyel etkili bileşik izole edilmiştir; bu bileşikler günümüzdeki antibiyotiklerin temelleridir. Savaş sonrasında az sayıda doğal bileşik ortaya çıkarılmış, bilim adamları daha çok sentetik ilaç hammaddelerine yönelmişlerdir(11). Multidisipliner çalışmalar neticesinde oldukça etkili birçok sentetik ilaç klinik kullanıma sunulmuştur. Günümüzde de kimyasal sentez yoluyla ilaç geliştirme çalışmaları hızla devam etmektedir. Sentetik ilaçların ilaç endüstrisinde önemli payı olsa bile, doğal ilaç etken maddeleri ve bileşiklerden üretilen ilaçlar günümüzde kullanılan ilaçların neredeyse %50 sini oluşturur(12). 1981-2006 arasında geliştirilen ilaçların %32 si doğal ya da yarı sentetiktir, ayrıca yeni geliştirilen ilaçların %17 si de doğal ürünlerin kromoforları esas alınarak geliştirilen ilaçlardır. Yeni ilaçların neredeyse yarısının doğal kaynakları esas alması ilaç geliştirme çalışmalarını hızla doğaya yönlendirmektedir. Doğal kaynaklardan elde edilen ilaç hammaddeleri ve ilgili bileşikler arasında antibakteriyel, antikanser, antikoagülan, antiparazitik ve immunosupresan ajanlar tedavide kullanımda ilk sırada yer alır. Bu ilaçlar ağırlıkla antialerjik ve solunum yolları ilaçları, analjezikler, kardiyovasküler ilaçlar ve antiinfektif ajanlardır(13). Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar arasında da doğal kaynaklı ilaçların payı oldukça büyüktür. Başta taxan grubu paclitaxel, docetaxel ve kamptotesin türevi irinotekan ve topotekan olmak üzere dünyada satılan antikanser ilaçların yaklaşık üçte biri doğal kaynaklı bileşiklerden oluşur; bu ilaçların 2002 yılında pazar payı 3 milyar dolar olmuştur(14).

7 Bitkilerden ilaç etken maddesinin elde edilmesinin ötesinde, zaman zaman etken maddeyi saf olarak değil, olası etken maddeyi de içeren bir karışım halinde (ekstre) veya bitkilerin alkol veya eterde eriyebilen kısımlarını içeren sıvı ilaç şeklinde (tentür) kullanılabilmeleri gündeme gelmektedir. Ayrıca ilerleyen kimyasal teknoloji ile bitki etken maddelerine benzer yapılar sentetik olarak üretilmektedir. Bitkiler bu sayede yalnızca kendi başlarına ilaç geliştirme çalışmaları dışında yeni moleküllerin oluşturulmasında prototip olarak kullanılmaktadır(15). 2.1.1.3.Tibbi Bitkisel Ürünler Tanımı ve Tarihçesi Tıbbi bitkisel ürün; etkin madde olarak yalnızca bir veya birden fazla bitkisel drogu, bitkisel preparatı ya da bu bitkisel preparatlardan bir veya bir kaçının yer aldığı karışımları ihtiva eden tıbbi müstahzarlardır(23). DSÖ nün tanımına göre bitkisel ürün bir veya daha fazla bitkisel preparatı ihtiva eden, içerisinde aktif bileşenlere ek olarak katkı maddeleri içeren müstahzarlardır. Bununla birlikte nihai ürün veya karışım kimyasal olarak tanımlanan bileşikleri ve/veya bitkilerden yarı sentetik yollarla elde edilmiş bir maddeyi içeriyorsa bitkisel ürün olarak kabul edilmez(22). Bitkilerin kullanımı insanlık tarihi kadar eskidir. Ancak, çok eski dönemlere ait kayıtlar ve belgeler olmadığı için etnobotanik (daha spesifik olarak arkeo-botanik veya paleobotanik) çalışmalar ve arkeolojik bulgularla, ayrıca çağımızdaki ilkel toplum ve toplulukların davranış ve uygulamaları doğrultusunda bitkilerin kullanımı ile ilgili sadece tahminler yapılmaktadır(24). Önceleri sadece gıda olarak kullanılan bitkiler, daha sonra içgüdüsel, deneme yanılma yoluyla veya etraftaki hayvanların davranışları gözlemlenerek, zaman içinde insanlar tarafından daha farklı şekillerde değerlendirilmeye başlanmıştır(25). İnsanlar, doğadan kazanılan bilgi ve tecrübelerle, nesilden nesile aktarılan bilgilerle faydalı bitkilerden çeşitli şekillerde yararlanmıştır: Gıda, içecek, tatlandırıcı, korucuyu, yem, boya, kozmetik, tütsü, adak, yakacak, barınma ve izolasyon malzemesi gibi. İnsanlar ayrıca çok çeşitli kullanımlar yanında tıbbi amaçlarla, yani ilaç olarak günümüze dek bitkilerden faydalanmıştır ve faydalanmaya halen devam etmektedir(26). Günümüze dek, keşfedilmiş en eski bulgular arasında M.Ö. 50.000 yıllarına ait, Anadolu ve Mezopotamya topraklarındaki fianidar Mağrasında bulunan Neanderthal iskeletleri ve çeşitli bitkilere ait polenler vardır.

8 Fransa da ChauvetMağrasında ve başka mağaralarda, yaklaşık M.Ö. 30.000 yıllarına dayanan, Paleolitik Çağ dönemi ar-keolojik bulguları ve kalıntıları arasında günümüzde de kullanılan bazı tıbbi bitkilere ait fosil kalıntılar bulunmuştur. Yine arkeolojik çalışmalar sonucunda M.Ö. 10.000 de, ilk tarımsal faaliyetlere dair arkeobotanik kanıtlar tespit edilmiştir(27). Bitkilerin kullanımları ile ilgili ilk yazılı metinler arasında M.Ö. 3.500-3.000 yılları civarında Sümerler in çivi yazısıyla kil tabletlere işledikleri tarımsal ve tıbbi reçete bilgileri sayılabilir. Geleneksel Çin tebabetinin kökenlerinin dayandığı iddia edilen, M.Ö. 3.000-2.700 yıllarında yaşamış efsanevi Çin imparatoru Shennong a ait tıbbi bitki ve tarımı ile ilgili bilgiler daha sonraki yüz yıllarda kaleme alınıp günümüze ulaştırılmıştır. M.Ö. 1.700 lü yıllarda Babil kralı Hammurabi, içinde tıbbi ve aromatik bitkiler ve sağlıkla ilgili kanunların da (kodeks) bulunduğu bir yazıtı büyük bir anıt taşa işleterek sonsuzlaştırmıştır. Yaklaşık M.Ö. 1.500 yıllarında yazıldığı düşünülen ve en az 1.000-1.500 yıl öncesinin bilgilerini içerdiği tahmin edilen Ebers papirüsleri ise, günümüze ulaşan tıbbi ve aromatik bitkiler ile ilgili en eski ve önemli yazılı kaynaklardandır. Aynı şekilde Hindistanda, binlerce yıllık tıbbi ve aromatik bitki kullanımlarıyla ilgili geleneklere dayalı ve Ayurveda öğretisini içeren CharakaSamhita ve SushrutaSamhita adlı eserlerin yaklaşık M.Ö. 100 yıllarında kaleme alınmasına karşılık kökeninin M.Ö. 2.000 yılına dayandığı sanılmaktadır. Helenistik dönemde, hekimliğin de piri olarak kabul edilen Hipokrat (M.Ö. 460-377) tıbbi bitkiler ile ilgili bilgiler ve yazılı eserler bırakmıştır. Aristoteles (M.Ö. 384-322) ve öğrencisi Theophrastus (M.Ö. 370-287) un günümüzdeki bitki sistematiğine önemli katkıları olmuş, bitkilerin sınıflandırılması ile ilgili çok sayıda eser kaleme almışlardır(28). 2.1.1.4 Bitkilerin İlaç Olarak Kullanılması Günümüz tıbbında geleneksel sistemlere, özellikle bitkisel ilaçlarla tedaviye ilgi giderek artmaktadır, bu artış gelişmiş ülkelerde son 20 yılda olmuştur. Şu anda bitkisel ilaçların bütün dünyadaki toplam pazar payının 2000 yılı için yaklaşık 60 milyar dolar olduğu tahmin edilmektedir ve bunun dünyadaki yıllık ilaç pazarının yaklaşık %20 sini oluşturmaktadır(29). Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) 2000 yılındaki raporunda, Avrupa, Avustralya ve Kuzey Amerika'da yaşayan insanların yaklaşık %50 sinin alternatif destekleyici tedavi metodlarından birini kullandıklarını ve bu metodlar içinde en çok kullanılanın da bitkisel ilaçlar olduğunu açıklanmıştır. Aynı raporda Çin'de

9 kullanılan bitkisel ilaçların, aynı ülkede total olarak kullanılan ilaçların yaklaşık %30-50'ni bitkisel ilaçların oluşturduğu bildirilmiştir(30). Dünyanın pek çok ülkesinde geleneksel olarak halk ilacı, gıda desteği veya bitkisel ilaç olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Halk ilacı olarak kullanım, hekim ve ilaca ulaşmanın zor olduğu Afrika, bazı Asya ve Güney Amerika ülkelerinde görülmekte ve adeta modern tıp ile yarışmaktadır. ABD'de bitkisel ilaçlar daha çok gıda desteği (nutrasötik) kapsamında değerlendirildiği için FDA onay ve kontrolünün dışında tutulmuşlardır(31). Son yıllarda bu ürünlerin kontrolsüz satışından doğan ve halkın sağlığını tehdit eder bir durumun ortaya çıkması sonucunda farmakognistler, toksikologlar ve diğer konu ile ilgili araştırıcılar, bitkisel ilaçların yapısı, etkisi, stabilitesi, yan etkileri konusunda çok sayıda araştırma yayınlamaya başlamışlardır(32). Bu çabaların sonucunda bitkisel ilaçlar ve droglarla ilgili ayrıntılı monograflar (bitkisel ürünün tanıtımı yanında kimyasal içeriği, farmakolojik etkileri, kabul edilen endikasyonları, kontendikasyonları, yan etkileri, diğer ilaçlarla etkileşimleri, dozaj, kalite, gereksinimleri, tavsiye edilen saklama koşulları gibi bilgileri geniş olarak ve literatürler ışığında veren kılavuzlar) hazırlanmış ve yayımlanmıştır(33). Bitkilerin ilaç olarak kullanıldıkları önemli bir sistem de "Avrupa Tipi Bitkisel Tedavi dir. Bu sistemde teşhis, modern tıp sisteminin kaideleri ile yapılır. Hastanın ayrıntılı anamnezi ve muayenesi, gerekli laboratuvar tetkikleri yapılarak konulan teşhise göre bitkisel ilaç kullanılır. Bu sistemde bitkisel ilaçların, bitkisel ilaç tarifine tam bir uygunluk göstermesi gerekmektedir. Konu ile ilgili olarak Avrupa Farmakopesi, Avrupa Bilimsel Fitoterapi Kooperatifi (ESCOP) tarafından ayrıntılı bitkisel drog monografları yayımlanmıştır. Avrupa ülkeleri üretim tekniklerini geliştirmişler ve bitkisel ilaçlarını İyi ilaç üretimi (GMP) kurallarına göre üretmeye başlamışlardır(34). Geleneksel halk tedavilerinde kansere karşı kullanılan bir çok bitkisel ürünle ilgili olarak da bilim dünyası kayıtsız kalmamış ve bu alanda da son yıllarda giderek artan sayılarda araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. Kanser tedavisinde ilaçların etkinliğinin sınırlı kalması nedeni ile tedavinin başarı şansının arttırılmasında bitkisel ürünler yanı sıra diğer tamamlayıcı tedavi yöntemlerinin kullanılması konusunda son 10 yılda giderek artan sayıda araştırmalar yapılmakta ve bu konuya büyük fonlar ayrılmaktadır.(35). Kanser hücreleri, hayvan çalışmaları ve insanlarda yapılan kinik çalışmalarda çeşitli bitkisel ürünlerin kansere karşı etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Bu

10 bitkilerle ilgili araştırmalar halen devam etmektedir. Bu bitkilerden bazıları ; Andrographis otu (Andrographispaniculata L.),Astragalus (Astragalusmembranaceus L.), Biberiye (Rosmarinusofficinalis L.), Buğday çimi (Wheatgrass), Cezayir menekşesi (Catharanthusroseus L.), Çemen otu (Trigonellfoenum-graecum L.) Çin kuşkonmazı (Asparaguscochinchinensis L.) Çin melekotu (Angelicasinensis L.) Çivitotu (IsatistinctoriaL.) Çörek otu (Nigellasativa L.), Meyankökü (Glycyrrhizaglabra L.), Ökse otu (Viscumalbum L.), Sarı kantaron (Hypericumperforatum L.) Sarımsak (Alliumsativum L.), Şakayık (Paeonia), Yaban mersini (Vacciniummyrtillus L.) Yeşil çay (Camelliasinensis L.) Zencefil (Zingiberofficinale L.) Zerdeçal (Curcuma longa L.)(36). Tedavide sık kullanılan bazı bitkiler şunlardır; Sarıkantaron; Hypericumperforatum L. (Sarıkantaron, binbirdelik otu) bitkisinin yaprakları ve çiçekli dal uçları hafif ve orta şiddette depresyon rahatsızlıklarına karşı etkilidir. Bitkinin toprak üstü kısımlarının zeytinyağı veya ayçiçek yağı içindeki maseratının yara iyileştirici etkileri de bulunmaktadır. Sarı kantaron preparatları Almanya da ruhsatlı ilaç ve tıbbi çay olarak yer alır. ABD de kuru ekstresi kapsül ve tablet formlarında, tentür ve sulu ekstreleri besin desteği olarak kullanılmaktadır. Bitkinin toprak üstü kısımlarının sulu-alkollü ekstresi 450-1050 mg/gün; tentürü 3-4.5 ml/gün (1:5, %60 etanol) dozlarda kullanılır. 6-12 yaş arasındaki çocuklar için yetişkin dozlarının yarısı kullanılmalıdır. Etki en az 2 hafta kullanıldıktan sonra ortaya çıkar ve 4 haftaya kadar kuvvetlenir. Hypericum cinsinin Türkiye bitki örtüsünde doğal olarak yetişen 82 türü kayıtlıdır. Bu cinse ait türlerin anatomik açıdan birbirine çok benzemesi tıbbi amaçla kullanılacak doğru türün toplanabilmesi için uzman desteğini gerekli kılmaktadır. Diğer taraftan H. perforatum bitkisinden hazırlanan ürünlerin antidepresan ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda terapötik doz aşılabilir. Aşırı kullanımda derinin ışığa karşı hassas hale gelmesi veya manik depresif bozukluklar söz konusu olabilir. Uzun süre Hypericum ekstresi kullanan kişilerin anestezi aldıklarında hipotansif atak geçirme riski vardır. Hypericum ekstresi taşıyan ürünlerin digoksin, kumarin tipi antikoagülanlar, bazı immünosüprasif ilaçlar (siklosporinler), oral kontraseptifler ve bazı sitostatik ilaçlar ile etkileşerek, bu ilaçların plazma düzeylerini düşürdüğü ya da bağırsakta P-glikoprotein (Pgp) sentezini arttırarak çeşitli ilaçların bağırsaktan emilimini azalttığı da unutulmamalıdır(37).

11 Ginkgobiloba; Ginkgobiloba L. bitkisinin kuru yapraklarından hazırlanan standardize ekstre (GBE) %5-7 terpeniklaktonlar (bilobalit ve gingkolit A, B, C, ve J) ile %22-25 oranında flavonoitler (kersetin ve flavon glikozitleri) yanında proantosiyanidinler, gingkolik asit, D-glukarik asit ve çeşitli organik asitler içerir. GBE nin reçeteli ve reçetesiz ürünler şeklinde sunulan katı ve sıvı dozaj formları, dolaşım sistemi üzerindeki yararlı etkilerinden dolayı başlıca beyin fonksiyonlarının bozukluğu, bunama (demans), baş dönmesi (vertigo), ve tinnitus (kulak çınlaması) ile periferalarteriyeloklüsif hastalığının tedavisinde güvenilir ve etkili bir bitkisel ilaç olarak kullanılmaktadır. Ginkgobiloba kuru ekstresinin önerilen kullanım dozu (katı ve sıvı formlarda) 120-240 mg/gün olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi belirtilerin şiddetine bağlıdır ve kronik hastalıklarda en az 6-8 hafta kullanılma gereği vardır. Bitkinin kök ekstresinin genç ve sağlıklı kişilerde hafıza gelişimine çok önemli bir katkı sağlamadığı bilimsel çalışmalarla gösterilmiştir. Buna karşılık ülkemizde özellikle çay formunda hazırlanan Ginkgo ürünleri hafıza gelişimine yardımcı olacağı yönündeki ifadeler ile özellikle üniversite sınavları dönemlerinde gençleri hedef alarak pazarlanmaktadır. Oysa etkili grubu oluşturan terpeniklaktonlar kimyasal yapıları gereği suda çözünmezler. Ginkobiloba yaprak ekstresinden hazırlanan bitkisel ilaçları kullanan hastalar, Sağlık Bakanlığı denetimlerine tabi olmadan hazırlanan bazı Ginkgo preparatlarını kendi kullandıkları ilaçlarla eşdeğer kabul edip kullanma yoluna gidebilmektedirler. Fakat Türkiye de satılan bazı Ginkgo preparatları üzerinde yapılan karşılaştırmalı fitoeşdeğerlik çalışmalarında Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığ (eski adı Tarım ve Köyişleri Bakanlığı) tarafından izin verilen ürünlerin bileşimlerinde beyan edilen miktarlarda etken madde bulunmadığı; ürünlerin içerisine aslında bitkinin doğal yapısında bulunmayan bir flavonoit bileşiğinin (rutin) katılarak standardize edilmiş gibi gösterildiği belirtilmiştir. Bu ürünlerin bazılarının ABD kaynaklı olması da yabancı kaynaklı ürünler daha güvenilirdir gibi bir iddianın her zaman geçerli olmadığını göstermesi açısından ilginçtir. Bu çalışmada Sağlık Bakanlığı tarafından izin verilen ürünlerin tamamı istenen kalite standartlarına uygun bulunmuştur. Diğer taraftan Gingkobiloba ürünleri ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri, b-blokörler ve antikoagülan ilaçlar ile etkileştiklerinden; Ginkgo preparatları bu tip ilaçlarla birlikte kullanılırken çok dikkatli olunmalıdır(38).

12 Kore Ginsengi; Panax ginseng C. A. Meyer (Kore Ginsengi) bitkisinin kökleri ginseng adlı droğu verir. Drog, Çin tıbbında enerji sağlayıcı ve tonik olarak kullanılır. Droğun etkilerinden sorumlu olan bileşikler ginsenozitler (panaksozitler) olarak adlandırılan triterpeniksaponin bileşikleridir. Bu bileşiklerin bir bölümü (20(S)- protopanaxadiol türevleri) MSS üzerinde baskılayıcı özellik gösterirken; bir bölümü de (20(S)- protopanaxatriol türevleri) MSS üzerinde uyarıcı etki yaparlar. Örneğin MSS baskılayıcı özellikteki Rb1 adlı bileşik kalb fonksiyonlarını yatıştırıcı etki yaparak, yükselmiş tansiyonu düşürürken, MSS uyarıcı etkisi olan Rg1 düşük tansiyonu normal değerlere getirir. Bu özelliğinden ötürü Ginseng vücudun neye ihtiyacı varsa onu yapar diye bilinen bir drogtur. Esasen zihinsel ve fiziksel kapasitenin arttırılması ve adaptojenik etkilerinden yararlanmak üzere kullanılan bu drog, diyabetik hastalarda kan şekerinin düzenlenmesi, erektil disfonksiyonlu olgularda fonksiyonu arttırmak ve libidonun arttırılması amaçlarıyla da kullanılmaktadır(39). Şekil 4. Panax Ginseng Yüzyıllardan beri bitkiler çeşitli hastalıkların, enteritlerin tedavisinde tıbbi amaçlı olarak kullanılmıştır. Uçucu yağlar, bileşenleri farklı olan kompleks karışımlar olduklarından, biyolojik etkileri yönünden de farklılık gösterirler. Etken maddelere göre etkileri değişmekle birlikte pek çok uçucu yağ; antimikrobiyal, karminatif, koloretik, sedatif, diüretik, antispazmodik gibi etkilere sahiptir. Yeşil çay ekstraktının %60 dan fazla, biber, havuç ve ıspanak ekstraktlarının ise %40-60 oranında antimutajenik etkiye sahip oldukları belirtilmiştir (40). Bununla beraber uçucu yağların bazı yan etkileri de bulunmaktadır. Sarmısak, tarçın, köri, hardal, fesleğen, zencefil ve diğer bazı bitkiler

13 antimikrobiyal özellikler gösterdikleri belirtilmektedir. Ayrıca, aromatik bitkilerin uçucu yağı, ki bunların çoğu Labiatae familyasına ait olup, antimikrobiyal aktiviteye sahip oldukları gösterilmiştir. Örneğin, fesleğen, defne, karanfil, kekik ve biberiyenin uçucu yağının L. monocytogenes ve diğer patojenlere karşı bakterisidal aktivite gösterdiği bulunmuştur. İnsanlar bu tür bitkileri doğadan toplayarak veya satın alarak, değişik amaç ve şekillerde kullanmaktadırlar (41). Çin sarımsağı ve Çin tarçını nın et, süt ve meyve sularının depolanması sırasında Escherichiacoli ve diğer bakterilerin sayısını indirdiği bulunmuştur, nane, kimyon, rezene ve defne uçucu yağlarının Escherichiacoli, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa, Proteusvulgaris, Bacillussubtilis i engellediğini belirtmişlerdir. Yarnell ve Abascal sıtma hastalığında kullanılan ilaçlara karşı gelişen dirençliliği yok etmede ve ayrıca, sıtma hastalığının tedavisinde Cinchonaspp, Artemisiaannua, Artemisiaabsinthium, Artemisiavulgaris, Cochlospermumplanchonii, Cochlospermumtinctorium, Jatrophacurcas, Gossypiumhirsutum Euphorbialateri flora Khayagrandifolia gibi bitkilerin kullanılmasını önermişlerdir(42). Acevedo ve ark, Lepechiniacaulescens in anti Vibriocholerae aktivitesi gösterdiğini belirtmişlerdir(43). Helicobacterpylori, gastrik mukozada kolonize olan Gram negatif, sarmal şekilli, mikroaerofilik bir bakteridir (44). İnsanlarda gastroduodenal hastalıklarından sorumlu en önemli patojenlerinden birisidir. Gastroduodenalhastalıkları geliştiren H. pylori nin yok edilmesinde antibiyotiklerin kullanılması, bu antibiyotiklere karşı hızlı bir şekilde dirençlilik kazanmalarına yol açmıştır. Bundan dolayı in vitro ve in vivo denenen bazı uçucu yağların etkisi araştırıldığında; in vitro olarak yağların %1 lik konsantrasyonda kullanıldığında H. pylori nin çoğalmasını tamamen inhibe ettiği bulunmuştur. Örneğin Cymbopogoncitratus (lemongrass) ve Lippiacitriodora (lemonverbena) uçucu yağlarının % 0.01 lik konsantrasyonda ph4.0 ve 5.0 da H. pylori ye karşı bakterisidal etki gösterdiği bulunmuştur. Farelerde yapılan in vivo çalışmalarda ise, Limon otu ile muamele edilen farelerin midesindeki H. pylori nin yoğunluğu, muamele edilmeyenlere oranla önemli derecede düşüş olmuştur. Bu çalışma ile H. pylori ye karşı dirençlilik gelişimini önlemede uçucu yağların kullanılabileceğini, yeni ve güvenli bir anti-h. pylori ajan olabileceği ileri sürülmüştür (45). Leal-Cardoso ve Fonteles bitkilerin uçucu yağlarının antimikrobiyal etkileri üzerinde geniş bir araştırma yapmışlardır(46). Çalışmada uçucu yağların farmakolojik ve terapötik etkilerini incelemiş, özellikle kas kontraksiyonunda uçucu yağların etkilerinin olduğunu belirtmişlerdir. Bir çalışmada İç

14 Anadolu Bölgesi nde 41 drogdan oluşan 35 halk ilacının hemoroid tedavisinde kullanıldığını, bunlardan 36 adedinin bitkisel, 5 adedinin ise hayvansal kaynaklı olduğunu belirlemiştir(47). İlisulu, İlaç ve Baharat Bitkileri adlı yayınında ulusal ekonomiye, halkın sağlık ve beslenmesinde, aynı zamanda endüstride önemli yer tutan ilaç, baharat ve keyif bitkilerinin alfabetik bir düzende tanıtımı, özellikleri, yararlanılması, etken maddeleri, drogları, ekonomik değeri, yayılış alanları ve tarıma alınma olanakları konularında temel bilgiler vermiştir(48). Çukurova Bölgesinde doğal olarak bulunan tıbbi ve çeşitli amaçlarla kullanılan 224 cins ve 1012 tür bitkinin bulunduğunu tespit etmiştir(49). 244 bitkiden ilaç olarak, bunun yanı sıra 26 sının boya, 16 sının insektisit, 43 ünün sebze olarak, 8 inin hayvan hastalıklarında, 32 sinin uçucu yağ ve sabit yağından, 14 ünün reçine ve zamkından yararlanıldığını belirtmiştir. Bir çalışmada 66 tür bitkiden yörede halk ilacı olarak yaralanıldığı, bu bitkilerden en çok ağrı kesici, diüretik, taş düşürücü, mide ve bağırsak gazlarını giderici, ülser, hemoroid, romatizma, ve soğuk algınlığı tedavilerinde yararlanıldığını saptamışlardır(50). Gediz (Kütahya) çevresinde halk ilacı olarak kullanılan bitkileri araştırmışlar, 6 familyaya ait 9 türden 11 yöresel kullanım belirlemişler; bunlardan 4 ü solunum sistemi hastalıkları (sinüzit, öksürük, soğuk algınlığı), 3 ü sindirim sistemi hastalıkları (midede şişkinlik, karın ağrısı, iltihaplanmalar), 2 si dolaşım sistemi hastalıkları (damar tıkanıklığı), 1 i diyabet, 1 i sıtma ve 1 inin teskin edici olarak kullanıldığını bulmuşlardır(51). Anadolu da halk arasında sıklıkla tüketilen, yenilebilen yabani bitkilerin kullanış amaçlarını araştırmışlardır. Araştırmayı Anadolu nun 14 il, ilçe ve köylerinde bulunan 2246 kişi üzerinde gerçekleştirmişlerdir. Çalışmada kaynak kişilerle görüşerek yüz yüze anket yöntemi ile bilgi almışlardır. Bitkinin hangi kısmının, hangi amaçlarla (gıda, ilaç, vd.) kullanıldığı ve tedavi amacıyla kullanılması durumunda ise ne şekilde hazırlanarak (dekoksiyon, infüzyon, lapa veya merhemi, kuru veya taze formu şeklinde) hangi etkiyi elde etmek amacıyla kullanıldığını sorgulayarak kaydetmişlerdir. Tüketildiği belirlenen yabani bitkileri usulüne uygun şekilde toplayarak, herbaryummetaryalleri hazırlanıp bilimsel adlandırmasını yapmışlardır(52). Bodrum yöresinde halk tıbbında yararlanılan bitkileri araştırmış, 350 yi aşkın yararlı bitki arasında 92 si doğal, 24 ü yetiştirilen toplam 116 bitkinin tedavide kullanımını saptamıştır(53). Anadolu da diş ve diş eti ile ilgili hastalıkların tedavisinde halk arasında yaygın olarak kullanılan bitkiler, kullanım şekilleri ve bitkisel özelliklerini araştırmışlardır. Bazı bitkiler tedavi etkinliklerini kanıtlamış olsa bile, halk arasında yaygın kullanımlarına rağmen; klinik araştırmalarda

15 etkisiz bulunan birçok bitkisel ilacın da var olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada halk arasındaki tabirleri ile diş ağrısı, diş absesi, diş çürümesi, dişeti kanaması, dişeti iltihabı ve dişlerin beyazlatılması amaçlarıyla yaklaşık 20 ayrı bitkinin beraber ya da ayrı ayrı kullanıldığını tespit etmişlerdir. Diş hekimliği alanında bitkisel ekstreler kullanılarak yapılmış olan çalışmalarda ise genellikle gargara formlarının kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiş olduğunu belirtmişlerdir. Türkiye de nesillerdir kullanılmakta olan bitkilerden elde edilebilecek faydaları reddetmek yerine, rastgele kontrollü çalışmalarla bu yöresel reçetelerin doğruluk paylarının araştırılmasını ve başarılı sonuçların yeni preparatların üretilmesinde kullanılmasının daha doğru olacağını öngörmüşlerdir(58). Tekirdağ ve çevresindeki aktarlarda satılan bazı bitkiler ve kullanım özelliklerini araştırmışlardır. En çok kullanıma sahip olan 32 familyaya ait 40 türün kullanım alanlarını belirlemişlerdir(54). Halk Arasında Hemoroit Tedavisinde Kullanılan Bitkiler adlı çalışmada hemoroit şikayetlerinde halk ilacı olarak kullanılan bitkilerin Latince ve yöresel adları, familyaları, kullanılan kısımları, kullanılış şekilleri, kullanıldıkları yöreler verilmiştir. Ülkemizde hemoroit tedavisinde kullanılan 46 familyaya ait 84 cinsin bulunduğunu tespit etmişlerdir. Bu bitkilerin bazılarının hemoroit tedavisinde kullanılan ilaçlarla benzer aktivitelere sahip olması dikkat çekicidir(55). Bitkiler üzerindeki bir başka çalışma da quorumsensing (çevreyi algılama sistemi) inhibitörleri üzerine olan çalışmadır. İlaç sanayinde öncül hammadde oluşturan pek çok bileşik bitkilerden elde edilmektedir. Bitkiler ve bitkisel ilaç hammaddeleri reçeteli ilaçların %25 ine yakınını oluşturmaktadır. Buna bağlı olarak QS inhibisyonu gösteren bileşiklerin bitkilerde araştırılması önemli bir yaklaşımdır. Yapılan genel taramalarda nadir bulunan bitki türlerinde, tıbbi bitkilerde ve kestane balında anti-qs aktivite olduğu gösterilmiştir. Güney Florida orijinli tıbbi bitkilerde anti-qs açısından bir tarama yapılmış ve 50 bitki türünden altısında anti-qs aktivitesi saptanmıştır. Ayrıca, Medicagosativa, vanilya, sarmısak, ülkemiz kökenli Scorzonerasandrasica, Ananas comosus, Musa paradiciaca, Manilkarazapota ve Ocimumsanctum, Sonchusoleraceus ve Laurusnobilis deqs i baskılayan bileşiklerin olduğu belirlenmiştir (61). Yine dokuz tıbbi bitkinin esansiyel yağları ile yapılan bir çalışmada gül (Rosadamascena L.), lavanta (Lavandulaangustifolia L.), turnagagası (Geraniumrobertianum L.) ve biberiye

16 (Rosmarinusofficinalis L.) esansiyel yağlarında QS inhibisyon potansiyeli gösterilmiştir (56). Doğal kaynaklı ilaçların yapılarını değiştirmek veya taklit etmek suretiyle ilaç geliştirilmesi de yapılmaktadır. Yapı değiştirmede, örneğin skopolamin tersiyer amin yapılı bitkisel kaynaklı bir ilaçtır, bu bileşikte azot atomuna bir butil radikali sokulmak suretiyle elde edilen yeni bileşik N-butilskopolaminin yapılan çalışmalarda yan etki göstermediği bulunmuştur. Parasempatolitik olarak daha yüksek dozda kullanılabilir ve daha etkin bir ilaçtır. Taklit etmede ise örneğin ilk lokalanestezik doğal kaynaklı kokainin (erythroxyloncoca yaprakları) yapısının taklit edilmesiyle prokain ve benzeri lokalanestezikler elde edilmiştir(57). 2.1.2. Hayvansal Kaynaklar Türkiye nin Doğal ilaç kaynalarından biriside hayvansal kaynaklardır. İnsan fizyolojisinin ve patolojisinin izlendiği çalışmalarda pek çok biyolojik molekül ve fonksiyonları keşfedilmiştir. Bu tip ürünlerin vücutta çok kuvvetli biyolojik etkileri olması nedeniyle, eksiklikleri veya fazlalıkları ciddi patolojik problemlere sebep olmaktadır. Adrenalin, insülin, östrojen, hidrokortizon gibi hormonlar ve prostaglandinler fizyolojik etkileri ile ilgili pek çok hastalığın tedavisinde kullanılır(64). Bu tip insan kaynaklı biyokimyasallar ve bunların analoglarının yanında, çeşitli hayvanlardan elde edilen etkili bileşikler atlanmamalıdır. Bunların başında Ekvator zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen epibatidin gelir. Bu madde morfinden 300 kez daha etkili olup, yapı-aktivitesine ilişkin çalışmalar hızla devam etmektedir. Brezilya engereğinin (Bothropsjararaca ) venomundan elde edilen Teprotit isimli kuvvetli ACE inhibitörü başka bir örnekdir. Bu bileşik yılanın zehrinin ısırıktan kısa süre sonra ani ve güçlü tansiyon düşüklüğüne sebep olması sonucunda tespit edilmiştir(58). Şekil 5. Epibatidin ekvator zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen morfinden 300 kez daha etkili Nn reseptörlerini bloke ederek oluşturduğu analjezik etkili bir maddedir(59).

17 Hayvansal kaynaklardan önemli bir bileşik ise hyalüronik asittir. Hyalüronik asit özellikle bağ dokusunun ekstrasellülermatriksinde bulunan, yüksek molekül ağırlıklı, negatif yüklü lineer bir polisakkarittir. Kimyasal olarak, glikozaminoglikan adı verilen, bağ dokusu proteinleri grubunun en basit ve sülfat içermeyen tek üyesidir(60). Gözün vitröz sıvısında, hyalin kıkırdakta, eklem sıvısında, dermis ve epidermisde yer almaktadır. Diğer doğal ve sentetik polimerlere göre çok daha fazla su tutma kapasitesine sahiptir. Hyalüronik asit, dokuların hidrasyonu ve nemlenmesinde, dokulardan madde geçişinde, hücrelerin hareketinde ve farklılaşmasında önemli rol oynamaktadır(67). Bu nedenle ortopedi, romatoloji, oftalmoloji, dermatoloji ve kozmetolojide kullanılmaktadır. Hyalüronik asit ya hayvansal kaynaklardan ya da bakteriden fermentasyon ve doğrudan izolasyon yöntemleriyle elde edilmektedir. Hyalüronik asit derinin hem dermis hem de epidermis tabakasında bulunmaktadır(61). Şekil 6. Hyalüronik asit dermatolojide kullanılan hayvansal kaynaklı bir ilaçtır Hyaluronikasitin yara iyileşmesinde olumlu etkilerinin olduğu bilinmektedir. Hyaluronik asit kozmetik amaçla yaşlanmaya bağlı kırışıklıkları azaltmak için dolgu maddesi olarak ve nemlendirici etkisi nedeniyle cilt bakım ürünlerinde kullanılmaktadır(62).hiyalüronik asit, tekrarlayan sodyum glukuronat-nasetilglukozamindisakkarit birimlerinden oluşan glikozaminoglikan grubundan doğal bir polisakkarittir. Vücuttaki dokularda ve intraselüler sıvılarda yaygın olarak bulunur ve sinoviyalmembrandaki spesifik hücreler tarafından salgılanır. Hiyaluronik asit derinin esnekliğini ve yırtılmaya karşı direncini artırır. Fibroblastların gelişmesi ve dolayısıyla kollajen ve elastik liflerin arttırılmasının yanında derinin hidrasyonunun

18 desteklenmesi derinin korunması sağlar. Bu nedenle hiyalüronik asit içeren kremler özellikle hamilelik sırasında ciltte stria gelişimine karşı koruyucu olarak kullanılır. Kolona etkin madde taşıyıcı sistemlerin hazırlanmasında hayvansal kaynaklı bileşikler kullanılmaktadır. Ayrıca hayvansal kaynakların hormon hazırlanması, serumların hazırlanması, aşıların üretiminde kullanılmaktadır(63).inaktiveinfluenza(grip) aşısı (tam virüs) civciv yumurta embriyolarının allantoik boşluğunda kültürü yapılır. 2.1.3. Marin Bileşikler Deniz ürünleri insanlık tarihi kadar eski bir parçasıdır insan diyetinin. Hatta bazı ülkelerde insanların hayatta kalmasını sağlayan ana besin kaynaklarıdır. Ülkemiz ve diğer birçok ülkede ise deniz ürünleri tüketimi hedeflenen besinsel faydaları sağlamadan çok uzaktır. Bu ürünleri tüketicilere en sağlıklı ve hijyenik, en üstün kalitede ve en ekonomik şekilde ulaştırmak ve fonksiyonel gıda özelliklerini tüketicilere tanıtmak birincil dereceli bir konudur(64). Normal insan beslenme fizyolojisinde deniz ürünleri, yüksek kalitede protein sağlama, doyurma ve tok tutma, esansiyel yağ asitlerinin temel kaynağı olma özelliklerine sahiptir. Aslında deniz ürünleri bu temel işlevlerine ilaveten, son yıllarda çok önem kazanan ve yeni bir sektör olarak ortaya çıkan fonksiyonel gıda kavramında da ana bir grubu oluşturmaktadır. Buna göre, bir gıdanın fonksiyonel olarak tanımlanması için besleyici etkisinin yanı sıra bir veya daha fazla bileşene bağlı sağlığı koruyucu, düzeltici ve/veya hastalık riskini azaltıcı etki gösterebilmesi ve bu etkinin bilimsel ve klinik olarak kanıtlanması gereklidir. Bilimsel çalışmalar ve medyanın katkısıyla artık deniz ürünlerinin besinsel, sağlığı koruyucu ve tedavi edici etkileri tüketiciler tarafından daha fazla anlaşılmasıyla, deniz ürünleri kaynaklı fonksiyonel ürünlerin ticari olarak yaygın üretimi şuanda içinde bulunulan aşamayı göstermektedir. Aynı zamanda bu konularda artan bir ilgiyle yeni bilimsel çalışmalarda yapılmaktadır. İnsan gıdası olarak tüketilen veya tüketilmeyen deniz canlıları, fonksiyonel deniz ürünleri için kullanılan kaynaklardır. Özellikle, deniz ürünleri işleme yan ürünleri, ekonomik önemde ve değerlendirilmesi hem çevre hem de verimlilik açısından son derece önemli kaynaklardır(65). Deniz ürünleri kaynaklı enzimler reaksiyon spesifisiteleri çok yüksek olan ve çok etken biyokatalizörlerdir. Canlıların yaşamsal fonksiyonları hücrelerindeki enzimlere bağlıdır. Bu önemli biyomoleküller fonksiyonel gıda üretiminde, analitik biyokimyada, tıp ve

19 ecza sanayinde, deri ve kâğıt işleme gibi çok faklı alanlarda kullanılırlar. Bugün 500 civarında ticari enzim bulunmaktadırve bu sayı özel enzimlerin üretilmesiyle artmaktadır. 1998 yılında ticari enzimlerin satış değeri 1,5 milyar $ kadardır. Deniz ürünleri atıkları ve çok farklı türleri olan deniz canlıları farklı yapısal ve katalitik özelliklerde yüzlerce enzimin kaynağıdırlar. Saflaştırılmış enzim preparatları biyokimyasal araştırma ajanları, fonksiyonel gıda katkıları ve ilaç olarak yaygın kullanım bulmuşlardır. Deniz canlılarından en fazla sisteinhidrolaz familyası hidrolaz enzimleri, amidazlar, kitinaz, galaktosidaz, mannosidaz, aldolaz, hiyalurunoglukosidaz, karnosinaz, trimetilamin oksit demetilaz, thiaminaz, laktatdehidrojenaz, pepsin, tripsin, alkalin fosfataz, argininkinazgibienzimler üretilmektedir. Genel olarak, deniz ürünleri enzimleri, deniz ürünleri işleme atıkları ve atık suları ve/veya deniz canlıları veya mikroorganizmalarından su veya solventekstraksiyonu, fraksinasyon, kromatografik saflaştırmalar, kurutma, enkapsülasyon gibi işlemlerle üretilmektedir(66). Şekil 7. Morina balığının karaciğerinden balık yağı eldesi yapılmaktadır(67). Deniz ürünleri fonksiyonel gıda maddesi ve hammaddelerinin en önemli kaynaklarıdır. Balık ve balık karaciğer yağları, omega-3 yağ asitleri, eikosapentaenoik(epa) ve dokosahekzaenoik (DHA) asitlerin ana kaynağıdır. Balık yağları ispatlanmış fonksiyonel özellikleriyle gıda ve ecza sektöründe kullanılan en yaygın fonksiyonel ürünlerdir. Çok çeşitli deniz canlılarından elde edilen ticari enzimlerin (trimetilaminoksitdemetilaz, thiaminaz, karnosinaz, tripsinv.b.) hem kaynakları hem de kullanım alanları spesifiktir. Biyoklinik kimya ve organik sentez sektörü ile gıda, kağıt, ecza gibi sektörlerde bu enzimler çok kıymetli ürünlerdir. Bunun yanında protaminler,

20 holotoksinler,okadaik asit, manolit, squalamin gibi yüzlerce biyoaktif molekülün yegane kaynakları deniz ürünleridir. Bu ürünlerden bazısıfonksiyonel gıda katkı maddesi olarak kullanılırken, çoğunluğu direkt ilaç yapımında kullanılmaktadır(67). Şekil 8. Dokozahegzaenoik asit balıkyağından elde edilen bir trigliserittir, hipertrigliseridemisi olan hastalarda ve besin desteği olarak kullanılır. Agar, karagenan, kitin, kitosan, jelatin ve benzerleri gıda ve gıda ambalaj sektöründe yaygın kullanılırlar ve ispatlanmış fonksiyonel ürün özellikleri vardır.ayrıca deniz ürünleri kaynaklı vitaminler (özellikle A ve D vitaminleri), renk maddeleri, mikroalg ve spirulina ürünleri, protein izolatları ve aroma hammaddeleri diğer kıymetli fonksiyonel ürünlerdir(68). Şekil 9. Karragenan solunum sistemindeki viral enfeksiyonlarında kullanılan bir bileşiktir. 2.1.4. Biyoteknolojik Ürünler ve Biyolojikler Son yıllarda genomik (bir organizmadaki tüm genlerin incelenmesi) ve proteomik (protein profillerinin sistematik analizi) gibi yeni gelişen bilimlerle, ilaç geliştirilmesinde büyük aşamalar gerçekleştirilmeye başlanmıştır. Yöntemsel olarak, sağlam ve hastalıklı hücre proteomları ve genomları karşılaştırılmakta ve buna dayalı olarak hedef protein veya genlerin belirlenmesi işlemi öncelikle saptanmaktadır. Daha

21 sonraki aşama ise, bu hedefe yönelik ilaç molekülünün bulunmasıdır. Son dönemde geliştirilen ilaçlar hastalığı yenmek için insan vücudundaki proteinler ve vücut tarafından üretilen diğer maddeler (örn. antikorlar) kullanılarak üretilen ilaçlardır. Bu tür ilaçlar, biyoteknolojik ilaç olarak tanımlanırlar(69). Günümüzdeki gelişim çizgisi içinde bu ilaçlar kanser, diyabet, hemofili, kalp hastalıkları, bulaşıcı hastalıklar, multiple skleroz, romatoidartrit ve sistik fibrozis tedavisinde kullanılmaktadır. Biyoteknolojik ürünlerin geliştirilmesi daha etkili ve daha az yan etkili ilaçların bulunmasına olanak sağlamaktadır. Ayrıca, örneğin diyabet tedavisinde insülin, kanserli hastalarda eritropoetin gibi bazı hastalıklarda yeterli miktarlarda bulunması mümkün olmayan insan proteinlerinin büyük miktarlarda üretimi sağlanabilmektedir(70). OMALIZUMAD, allerjik astımın tedavisinde kullanılmaya başlanan yeni bir biyoteknoloji ürünü ilaçtır. Amerika da satışa sunulmuştur(71).omalizumab (rhumab- E25) immünoglobulin E (IgE)'ye karşı üretilen ilk monoklonal antikordur. Astım tedavisinde kullanılması hedeflenen ilk biyolojik ilaçtır. IgE'ye karşı spesifik monoklonal bir antikor olan omalizumab orta-şiddetli alerjik astımın (örneğin, polen, küf, toz akarları, evcil hayvanların tüy ve döküntüleri gibi tetikleyici ajanlara alerjik yanıtlarla tetiklenen astım) tedavisinde kullanılır. Klinik araştırmalarda, hastaların tedavi rejimine omalizumab'ın dahil edilmesi plasebo ile kıyaslandığında astım alevlenmelerinin sıklığını azaltmış ve tedavi gören hastalarda inhalekortikosteroid kullanımını azaltan veya bütünüyle bırakabilen hastaların sayısı tedavi görmeyenlere kıyasla artmıştır. Omalizumab mevsimsel ve perennial alerjik rinit, alerjik dermatit ve yerfıstığı alerjisine karşı araştırılmaktadır. Omalziumab (Xolair ), Avustralya'da Temmuz 2002 ve ABD'de Temmuz 2003'te 12 yaş ve üzerindeki hastalarda inhalekortikosteriod tedavisine rağmen alerjik astımı yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır(72). Türkiye ilaç piyasasında hâli hazırda 167 adet ruhsatlı biyoteknolojik ilaç mevcuttur. Bunlar ATC kodlarına göre sınıflandırıldığında ürünlerin %27'sinin B-Kan ve Kan Yapıcı Organlar grubunda, %25'inin L-Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar grubunda yer aldığı tespit edilmiştir. Ruhsat sahibine göre sınıflandırıldığında ürünlerin %13'ü NovoNordisk ve %14'ü Roche firmalarına aittir. Üretim yerlerine göre sınıflandırıldığında ürünlerin %22'si Almanya ve %13'ü Danimarka'da üretilmektedir. Ruhsat tarihlerine göre sınıflandırıldığında en fazla biyoteknolojik ürünün 2006 ve 2009